CN103601684A - 5-芳硒基苯并咪唑类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种5-芳硒基苯并咪唑类衍生物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的CombretastatinA-4的结构类似物，即5-芳硒基苯并咪唑类衍生物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。

Description

5-芳硒基苯并咪唑类化合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种5-芳硒基苯并咪唑类衍生物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
Combretastatin A-4（CA-4）是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐（CA-4P）已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见G.R.Pettit,et al.Experientia,1989,45,209;N.H.Nam,Current MedicinalChemistry,2003,10,1697;G.C.Tron,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(11),3033.
5-芳硒基苯并咪唑类衍生物作为抗肿瘤活性研究目前尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Combretastatin A-4的结构类似物，即5-芳硒基苯并咪唑类衍生物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物：
其中
n为0、1、2；
R1为氢、羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基、C1-C6烷氧碳酰氨基、巯基、C1-C6烷基取代巯基、5～6元芳香杂环；
A为
Figure BDA0000425762610000012
或
Figure BDA0000425762610000013
R2～R9各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR10=CR11-CR12=CR13-从而构成六元环，其中，R10～R13各自独立地为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基；
其前提条件是：R1～R13不同时为氢。
本发明优选涉及定义如通式Ⅰ的衍生物：
其中
n为0、1、2；
R1为氢、羟基、卤素、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧碳酰氨基、巯基、C1-C4烷基取代巯基、5元芳香杂环；
A为
Figure BDA0000425762610000021
或
Figure BDA0000425762610000022
R2～R9各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；
其前提条件是：R1～R9不同时为氢。
本发明特别还优选涉及定义如通式Ⅰ的衍生物：
其中
n为0、1、2；
R1为氢、羟基、卤素、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3烷氧碳酰氨基、巯基、C1-C3烷基取代巯基、5元芳香杂环；
A为
Figure BDA0000425762610000023
或
Figure BDA0000425762610000024
R9为氢、甲基；R2～R8各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、C1-C3酰基氨基；
其前提条件是：R1～R9不同时为氢。
本发明特别还优选涉及定义如通式Ⅰ的衍生物：
其中
n为0、1、2；
R1为氢、羟基、卤素、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧碳酰胺基、巯基、C1-C3烷基取代巯基、5元芳香杂环；
A为
Figure BDA0000425762610000031
或
Figure BDA0000425762610000032
R9为氢、甲基；R2～R8各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
其前提条件是：R1～R9不同时为氢。
本发明特别还优选涉及定义如通式Ⅰ的衍生物：
其中
n为0、1、2；
R1为氢、甲基、乙基、羟基、氯、巯基、硫醚、三氟甲基、呋喃、甲氧甲酰氨基；
A为
Figure BDA0000425762610000033
或
Figure BDA0000425762610000034
R9为氢、甲基；R2～R8各自独立地为氢、甲基、甲氧基、丙氧基、羟基、氰基、氨基、氟、氯、溴；
其前提条件是：R1～R9不同时为氢。
本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
本发明优选的部分化合物结构如下：
化合物1
化合物2
Figure BDA0000425762610000036
化合物3
Figure BDA0000425762610000041
化合物4
Figure BDA0000425762610000042
化合物5
Figure BDA0000425762610000043
化合物6
Figure BDA0000425762610000044
化合物7
Figure BDA0000425762610000045
化合物8
Figure BDA0000425762610000046
化合物9
化合物10
化合物11
Figure BDA0000425762610000053
化合物12
Figure BDA0000425762610000054
化合物13
Figure BDA0000425762610000055
化合物14
Figure BDA0000425762610000056
化合物15
化合物16
化合物17
Figure BDA0000425762610000063
化合物18
化合物19
Figure BDA0000425762610000065
化合物20
Figure BDA0000425762610000066
化合物21
化合物22
化合物23
Figure BDA0000425762610000072
化合物24
Figure BDA0000425762610000073
化合物25
化合物26
Figure BDA0000425762610000075
化合物27
Figure BDA0000425762610000076
化合物28
Figure BDA0000425762610000081
化合物29
Figure BDA0000425762610000082
化合物30
Figure BDA0000425762610000083
本发明的5-芳硒基苯并咪唑类衍生物（I）可以按照以下反应路线合成得到：
Figure BDA0000425762610000084
将相应的4-芳硒基-1,2-邻苯二胺（Ⅱ）溶于无水乙醇中，分别加入相应底物1～2当量，油浴或高压微波(80～110℃)反应15分钟～8小时。蒸干溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏蒸除有机溶剂，经薄层层析分离得产物Ⅰ（n=0），收率为40%～70%。取上述产物溶于适量甲醇，加入3～10倍量过氧化氢，室温搅拌2小时。蒸干溶剂，薄层层析分离得产物Ⅰ（n=1或2），收率60～70%。
其中
R1为烷基取代巯基的5-芳硒基苯并咪唑类衍生物可由相应的R1为巯基的化合物烷基化反应得到，烷化剂为烷基卤代物；
R1为氯的5-芳硒基苯并咪唑类衍生物可由相应的R1为羟基的化合物氯代反应得到，所用氯代试剂为三氯氧磷；
A为
Figure BDA0000425762610000085
或
Figure BDA0000425762610000086
R2～R8中含有羟基的5-芳硒基苯并咪唑类衍生物可由相应的R2～R8中含有烯丙氧基的化合物脱烯丙基得到，去烯丙基反应试剂为四氯化钛；
R2～R8中含有丙氧基的5-芳硒基苯并咪唑类衍生物可由相应的R2～R8中含有烯丙氧基的化合物还原得到，所用还原试剂为80%水合肼、三氯化铁、活性炭。
本发明的4-芳硒基-1,2-邻苯二胺（Ⅱ）可以按照以下反应路线合成得到：
Figure BDA0000425762610000091
将2-硝基-5芳硒基苯胺溶于适量甲醇中，加入三氯化铁、活性炭各1～10当量，于70℃回流10分钟，加入80%水合肼3～4当量，继续回流1.5小时。过滤，滤液蒸干，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得产物，收率为70%～80%。
其中
A为
Figure BDA0000425762610000092
或
Figure BDA0000425762610000093
R2～R8中含有烯丙基的2-硝基-5芳硒基苯胺所用还原试剂为二水合氯化亚锡，若采用上述通用方法，则烯丙基被还原为丙氧基。
本发明的2-硝基-5-芳硒基苯胺（Ⅲ）可以按照以下反应路线合成得到：
Figure BDA0000425762610000094
将硒氰基芳烃（Ⅳ）溶于适量乙醇中，室温下（25℃）加入2.5当量的硼氢化钠，搅拌30分钟。薄层板检测无原料剩余，加入1当量的2-硝基-5-氯乙酰苯胺（Ⅴ），继续室温搅拌2～4小时。向反应液中加入催化量的钠粒，升温至70℃反应1小时。溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到产物（Ⅲ）。收率为50%～85%。
其中硒氰基芳烃（Ⅳ）的制备方法可参见以下文献：H.
Figure BDA0000425762610000095
et al.HeteroatomChemistry.2007,18(3),255;A.V.Kachanov,et al.Tetrahedron Letters.2004,45,4461.
本发明所提供的5-芳硒基苯并咪唑类衍生物制备方法简单可行，收率较好。
5-芳硒基苯并咪唑类衍生物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，可用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Bruker Esqure2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。
实施例1：5-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物1)的制备
将1,2,3-三甲氧基-5-硒氰基苯(0.100g，0.366mmol)溶于10毫升无水乙醇中，室温搅拌下加入硼氢化钠(0.035g，0.916mmol)，反应30分钟。待薄层板检测无原料剩余，加入2-硝基-5-氯乙酰苯胺(0.078g，0.366mmol)，N2保护下继续搅拌3小时。向反应液中加入催化量的钠粒，升温至70℃反应1.5小时。蒸干溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并用薄层层析分离得2-硝基-5-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)苯胺。收率85%。
将上述所得2-硝基-5-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)苯胺(0.080g，0.208mmol)溶于15毫升无水甲醇中，分别加入三氯化铁(0.070g，0.259mmol)，活性炭0.05g，加热至70℃搅拌10分钟。加入80%水合肼0.6ml，继续反应1.5小时。过滤并蒸干滤液，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并蒸干溶剂得4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺。收率75%。
将上述所得4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺(0.050g，0.141mmol)溶于无水乙醇，加入甲酸(0.019g，0.424mmol)，回流反应4小时。蒸干溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并用薄层层析分离得化合物1。收率62%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.63(3H,s),3.68(6H,s),6.74(2H,s),7.36(1H,d),7.57(1H,s),7.79(1H,d),8.24(1H,s),12.56(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=365.0,[M+Na]+=386.9。
实施例2：5-(3,4,5-三甲氧基苯亚硒酰基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物2)的制备
将化合物1(0.040g，0.110mmol)溶于无水甲醇中，滴加30%双氧水(0.030g，0.549mmol)，室温搅拌4小时。蒸除大部分溶剂，薄层层析分离得化合物2。收率77%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.63(3H,s),3.79(6H,s),7.20(2H,s),7.63(1H,d),7.71(1H,s),8.10(1H,d),8.33(1H,s),12.74(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=381.0,[M+Na]+=403.0。
实施例3：2-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物3)的制备
以实施例1相同的方法制得4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺。将4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺(0.050g，0.141mmol)溶于无水乙醇中，加入乙酸(0.025g，0.423mmol)，回流反应3.5小时。蒸干溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并用薄层层析分离得化合物3。收率60%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.61(3H,s),3.72(6H,s),3.82(3H,s),6.67(2H,s),7.38(1H,dd),7.45(1H,d),7.71(1H,d),9.48(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=379.0。
实施例4：2-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚硒酰基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物4)的制备
以化合物3为原料，以实施例2相同的方法制得化合物4。收率69%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.49(3H,s),3.62(3H,s),3.78(6H,s),7.19(2H,s),7.55(2H,m),7.95(1H,d),12.54(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=395.0,[M+Na]+=416.9。
实施例5：2-乙基-5-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物5)的制备
以实施例1相同的方法制得4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺。将4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺(0.050g，0.141mmol)溶于无水乙醇中，加入丙酸(0.031g，0.423mmol)，回流反应3.5小时。蒸干溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并用薄层层析分离得化合物5。收率71%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.40(3H,t),2.94(2H,q),3.72(6H,s),3.81(3H,s),6.67(2H,s),7.38(1H,d),7.46(1H,d),7.70(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=393.0。
实施例6：2-乙基-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚硒酰基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物6)的制备
以化合物5为原料，以实施例2相同的方法制得化合物6。收率66%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.41(3H,t),2.92(2H,q),3.77(6H,s),3.83(3H,s),6.89(2H,s),7.33(1H,d),7.64(1H,d),8.19(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=409.0。
实施例7：2-巯基-5-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物7)的制备
以实施例1相同的方法制得4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺。将4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺(0.050g，0.141mmol)溶于无水乙醇中，加入二硫化碳(0.053g，0.705mmol)，回流反应5小时。蒸干溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并用薄层层析分离得化合物7。收率59%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.63(3H,s),3.70(6H,s),6.73(2H,s),7.12(1H,d),7.22(1H,s),7.28(1H,d),12.53(1H,s),12.65(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=396.9,[M+Na]+=418.9。
实施例8：2-甲硫基-5-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物8)的制备
将化合物7(0.040g，0.101mmol)溶于10ml乙醇，加入氢氧化钾(0.006g，0.101mmol)，冷却至-5℃。加入碘甲烷(0.016，0.111mmol)，升至室温反应1小时。蒸干溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并用薄层层析分离得化合物8。收率82%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.63(3H,s),3.58(3H,s),3.62(6H,s),6.65(2H,s),7.28(1H,d),7.42(1H,d),7.60(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=410.9,[M+Na]+=432.9。
实施例9：2-三氟甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物9)的制备
以实施例1相同的方法制得4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺。将4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺(0.050g，0.141mmol)溶于无水乙醇中，加入三氟乙酸(0.032g，0.282mmol)，回流反应3小时。蒸干溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并用薄层层析分离得化合物9。收率68%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.65(3H,s),3.71(6H,s),6.82(2H,s),7.69(1H,d),7.46(1H,d),7.77(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=432.9,[M+Na]+=454.9。
实施例10：2-三氟甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚硒酰基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物10)的制备
以化合物9为原料，以实施例2相同的方法制得化合物10。收率61%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.62(3H,s),3.79(6H,s),7.24(2H,s),7.84(2H,s),8.27(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=448.9,[M+Na]+=470.9。
实施例11：2-羟基-5-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物11)的制备
以实施例1相同的方法制得4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺。将4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺(0.050g，0.141mmol)溶于无水四氢呋喃中，加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(0.091g，0.564mmol)，高压微波(110℃)反应20分钟。蒸干溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并用薄层层析分离得化合物11。收率68%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.62(3H,s),3.69(6H,s),6.68(2H,s),6.93(1H,d),7.05(1H,s),7.14(1H,dd),10.64(1H,s),10.75(1H,s);MS(ESI):[M-H]+=378.9。
实施例12：2-氯-5-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物12)的制备
将化合物11(0.060g，0.158mmol)溶于3ml三氯氧磷，加热至110℃反应2小时。反应液倒入10ml冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层干燥并薄层层析分离得化合物12。收率55%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ3.75(6H,s),3.83(3H,s),6.70(2H,s),7.41(1H,d),7.51(1H,s),7.71(1H,d),11.7(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=399.0。
实施例13：2-(呋喃-2-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物13)的制备
以实施例1相同的方法制得4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺。将4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺(0.050g，0.141mmol)与等摩尔量的2-呋喃甲醛溶于3mlDMF中，加入亚硫酸氢钠(0.005g，0.047mmol)，高压微波(100℃)反应20分钟。倒入20ml水中，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并用薄层层析分离得化合物13。收率63%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.64(3H,s),3.70(6H,s),6.73(2H,s),6.79(1H,s),7.21(1H,d),7.36(1H,m),7.55(2H,m),7.96(1H,s),13.04(1H,d);MS(ESI):[M+H]+=431.0。
实施例14：2-(呋喃-2-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚硒酰基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物14)的制备
以化合物13为原料，以实施例2相同的方法制得化合物14。收率69%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ3.72(6H,s),3.82(3H,s),6.52(1H,d),6.89(2H,s),7.27(1H,s),7.33(1H,d),7.48(1H,s),7.58(1H,m),7.72(1H,m),8.30(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=447.0。
实施例15：5-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(化合物15)的制备
以实施例1相同的方法制得4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺。将4-(3,4,5-三甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺(0.050g，0.141mmol)溶于无水乙醇，加入1,3-二羧甲基-2-甲基-2-硫代异脲(0.029g，0.141mmol)，升温至85℃反应9小时。蒸干溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并用薄层层析分离得化合物15。收率46%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ3.76(6H,s),3.82(3H,s),3.90(3H,s),6.67(2H,s),7.39(1H,d),7.53(1H,d),7.80(1H,s),10.66(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=438.0。
实施例16：5-(3,4,5-三甲氧基苯亚硒酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(化合物16)的制备
以化合物15为原料，以实施例2相同的方法制得化合物16。收率71%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ3.82(3H,s),3.87(6H,s),3.94(3H,s),6.97(2H,s),7.37(1H,s),7.50(1H,s),7.90(1H,s),10.99(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=454.0。
实施例17：5-(4-甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物17)的制备
以对甲氧基硒氰基苯为起始原料，以实施例1相同的方法制得化合物17。收率44%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.75(3H,s),6.93(2H,d),7.29(1H,d),7.45(2H,d),7.58(1H,d),7.65(1H,s),8.16(1H,s),8.30(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=304.9。
实施例18：2-甲基-5-(4-甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物18)的制备
以对甲氧基硒氰基苯为起始原料，以实施例2相同的方法制得化合物18。收率41%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ2.45(3H,s),3.74(3H,s),6.90(2H,d),7.20(1H,d),7.40(3H,d),7.50(1H,s),12.26(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=318.9,[M-H]+=316.9。
实施例19：2-甲基-5-(4-氨基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物19)的制备
以对氨基硒氰基苯为起始原料，以实施例2相同的方法制得化合物19。收率36%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.58(3H,s),6.56(1H,d),6.59(1H,d),7.24(1H,dd),7.30(1H,d),7.34(1H,d),7.40(1H,d),7.53(1H,d);MS(ESI):[M+H]+=304.0,[M-H]+=301.8。
实施例20：2-巯基-5-(4-氨基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物20)的制备
以对氨基硒氰基苯为起始原料，以实施例7相同的方法制得化合物20。收率39%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.44(2H,s),6.54(1H,s),6.57(1H,s),6.94(1H,s),7.02(1H,s),7.07(1H,d),7.23(1H,s),7.27(1H,s),12.38(1H,s),12.52(1H,s);MS(ESI):[M-H]+=319.8。
实施例21：5-(4-氨基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(化合物21)的制备
以对氨基硒氰基苯为起始原料，以实施例15相同的方法制得化合物20。收率42%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.73(3H,s),5.33(2H,s),6.52(1H,s),6.54(1H,s),7.06(1H,dd),7.20(1H,s),7.22(1H,s),7.28(1H,d),7.34(1H,s),11.66(2H,s);MS(ESI):[M+H]+=363.0。
实施例22：5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(化合物22)的制备
以1-甲氧基-2-烯丙氧基-4-硒氰基苯为起始原料，以实施例15相同的方法制得化合物22。收率32%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.91(3H,t),1.66(2H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),3.83(2H,t),6.91(1H,d),6.95(1H,d),7.01(1H,s),7.18(1H,d),7.35(1H,d),7.49(1H,s),8.64(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=436.0。
实施例23：5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯硒酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(化合物23)的制备
以化合物22为原料，以实施例2相同的方法制备化合物23。收率77%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.96(3H,t),1.74(2H,m),3.78(3H,s),3.84(3H,s),4.00(2H,t),7.24(1H,d),7.41(1H,s),7.51(1H,d),7.65(2H,s),7.99(1H,s),9.89(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=468.0。
实施例24：5-(4-甲氧基-3-羟基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(化合物24)的制备
以1-甲氧基-2-烯丙氧基-4-硒氰基苯为起始原料，以实施例1所述方法制得5-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯硒基)-2-硝基苯胺。收率67%。
将上述所得5-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯硒基)-2-硝基苯胺(0.100g，0.263mmol)，溶于无水乙醇，加入二水合氯化亚锡(0.297g，1.316mmol)，回流反应3小时。蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得4-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺。收率59%。
将上述所得4-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯硒基)-1,2-邻苯二胺(0.060g，0.171mmol)溶于无水乙醇，加入1,3-二羧甲基-2-甲基-2-硫代异脲(0.035g，0.171mmol)，升温至85℃反应9小时。蒸干溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并用薄层层析分离得5-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯。收率51%。
将上述所得5-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯硒基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(0.030g，0.072mmol)，溶于5ml二氯甲烷，于-20℃冷却下加入四氯化钛(0.068g，0.389mmol)，反应2小时。加入10ml蒸馏水，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得化合物24。收率75%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.72(3H,s),3.75(3H,s),6.81(1H,s),6.85(2H,s),7.18(1H,d),7.35(1H,d),7.48(1H,s),9.20(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=394.0。
实施例25：5-(2-甲基-5-氯-1H-吲哚-3-硒基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(化合物25)的制备
以2-甲基-5-氯-3-硒氰基-1H-吲哚为起始原料，以实施例15所述方法制得化合物25。收率41%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.52(3H,s),3.71(3H,s),6.99(1H,d),7.07(1H,d),7.20(1H,d),7.24(1H,d),7.32(1H,s),7.37(1H,d),11.8(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=435.0。
实施例26：5-(1H-吲哚-3-硒基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(化合物26)的制备
以3-硒氰基-1H-吲哚为起始原料，以实施例15所述方法制得化合物26。收率39%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.71(3H,s),7.05(2H,m),7.15(1H,t),7.23(1H,d),7.27(1H,s),7.45(2H,m),7.71(1H,s),11.6(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=387.0。
实施例27：5-(2-甲基-1H-吲哚-3-硒基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(化合物27)的制备
以2-甲基-3-硒氰基-1H-吲哚为起始原料，以实施例15所述方法制得化合物27。收率37%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.52(3H,s),3.71(3H,s),6.99(2H,m),7.07(1H,m),7.19(1H,s),7.22(1H,d),7.36(2H,m),11.5(3H,s);MS(ESI):[M+H]+=401.0。
实施例28：5-(5-溴-1H-吲哚-3-硒基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(化合物28)的制备
以5-溴-3-硒氰基-1H-吲哚为起始原料，以实施例15所述方法制得化合物28。收率43%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.71(3H,s),7.05(1H,dd),7.26(3H,m),7.44(1H,d),7.54(1H,d),7.80(1H,d),11.51(2H,s),11.82(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=464.9。
实施例29：5-(5-氰基-1H-吲哚-3-硒基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(化合物29)的制备
以5-氰基-3-硒氰基-1H-吲哚为起始原料，以实施例15所述方法制得化合物29。收率43%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.72(3H,s),7.10(1H,d),7.26(1H,d),7.32(1H,s),7.51(1H,d),7.64(1H,d),7.87(1H,d),7.96(1H,s),11.56(2H,s),12.16(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=412.0。
实施例30：5-(2-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-硒基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基甲酸甲酯(化合物30)的制备
以2-甲基-5-氟-3-硒氰基-1H-吲哚为起始原料，以实施例15所述方法制得化合物30。收率38%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.52(3H,s),3.72(3H,s),6.91(1H,m),7.04(2H,m),7.20(1H,s),7.25(1H,d),7.35(1H,m),11.7(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=419.0。
实施例31：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物阿霉素为阳性对照实验组。抗肿瘤活性体外筛选试验-1
筛选方法：四氮唑盐（micoculture tetrozolium,MTT）还原法
细胞株：人胃癌细胞株SGC-7901cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率（10μg/mL）见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-2
筛选方法：四氮唑盐（micoculture tetrozolium,MTT）还原法
细胞株：人肺腺癌细胞株A549cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率（10μg/mL）见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-3
筛选方法：四氮唑盐（micoculture tetrozolium,MTT）还原法
细胞株：人结肠癌细胞株HT-1080cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率（10μg/mL）见表-1。
实施例32：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试
选择体外活性较好的化合物21和化合物30进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物氟尿嘧啶（Fluorouracil）。
实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。
肿瘤抑制率=[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/(空白对照组平均瘤重)]×100％
实验结果见表-2。
表-1
Figure BDA0000425762610000151
表-2
Figure BDA0000425762610000162

Claims (10)

1.通式Ⅰ的5-芳硒基苯并咪唑类化合物：
Figure FDA0000425762600000011
其中
n为0、1、2；
R1为氢、羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基、C1-C6烷氧碳酰氨基、巯基、C1-C6烷基取代巯基、5～6元芳香杂环；
A为
Figure FDA0000425762600000012
或
Figure FDA0000425762600000013
R2～R9各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR10=CR11-CR12=CR13-从而构成六元环，其中，R10～R13各自独立地为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基；
其前提条件是：R1～R13不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的5-芳硒基苯并咪唑类化合物，其特征在于：
其中
n为0、1、2；
R1为氢、羟基、卤素、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧碳酰氨基、巯基、C1-C4烷基取代巯基、5元芳香杂环；
A为或
Figure FDA0000425762600000015
R2～R9各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；
其前提条件是：R1～R9不同时为氢。
3.根据权利要求2所述的5-芳硒基苯并咪唑类化合物，其特征在于：其中
n为0、1、2；
R1为氢、羟基、卤素、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3烷氧碳酰氨基、巯基、C1-C3烷基取代巯基、5元芳香杂环；
A为
Figure FDA0000425762600000021
或
Figure FDA0000425762600000022
R9为氢、甲基；R2～R8各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、C1-C3酰基氨基；
其前提条件是：R1～R9不同时为氢。
4.根据权利要求1-3任何一项所述的5-芳硒基苯并咪唑类化合物，其特征在于：
n为0、1、2；
R1为氢、甲基、乙基、羟基、氯、巯基、硫醚、三氟甲基、呋喃、甲氧甲酰氨基；
A为
Figure FDA0000425762600000023
或
R9为氢、甲基；R2～R8各自独立地为氢、甲基、甲氧基、丙氧基、羟基、氰基、氨基、氟、氯、溴；
其前提条件是：R1～R9不同时为氢。
5.5-芳硒基苯并咪唑类化合物，选自：
化合物1
Figure FDA0000425762600000025
化合物2
Figure FDA0000425762600000026
化合物3
Figure FDA0000425762600000027
化合物4
Figure FDA0000425762600000031
化合物5
Figure FDA0000425762600000032
化合物6
Figure FDA0000425762600000033
化合物7
化合物8
Figure FDA0000425762600000035
化合物9
Figure FDA0000425762600000036
化合物10
Figure FDA0000425762600000041
化合物11
Figure FDA0000425762600000042
化合物12
化合物13
Figure FDA0000425762600000044
化合物14
化合物15
Figure FDA0000425762600000046
化合物16
Figure FDA0000425762600000051
化合物17
Figure FDA0000425762600000052
化合物18
Figure FDA0000425762600000053
化合物19
Figure FDA0000425762600000054
化合物20
Figure FDA0000425762600000055
化合物21
Figure FDA0000425762600000056
化合物22
Figure FDA0000425762600000057
化合物23
Figure FDA0000425762600000061
化合物24
Figure FDA0000425762600000062
化合物25
Figure FDA0000425762600000063
化合物26
Figure FDA0000425762600000064
化合物27
化合物28
Figure FDA0000425762600000066
化合物29
Figure FDA0000425762600000071
化合物30
Figure FDA0000425762600000072
6.权利要求1～5中任何一项所述的5-芳硒基苯并咪唑类化合物形成的在药学上可接受的盐及其水合物，所形成的在药学上可接受的盐为该化合物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
7.根据权利要求6所述的5-芳硒基苯并咪唑类化合物形成的在药学上可接受的盐，其中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸。
8.一种药物组合物，包含权利要求1-7任何一项所述的5-芳硒基苯并咪唑类化合物所形成的盐及其水合物。
9.一种如权利要求1所述的5-芳硒基苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：
5-芳硒基苯并咪唑类化合物的制备方法如下：
将相应的4-芳硒基-1,2-邻苯二胺（Ⅱ）溶于无水乙醇中，分别加入相应底物1～2当量，升温至80℃搅拌2～10小时，蒸干溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏蒸除有机溶剂，经薄层层析分离得产物Ⅰ，其中n=0；取上述产物溶于适量甲醇，加入3～10倍量过氧化氢，室温搅拌2小时，蒸干溶剂，薄层层析分离得产物Ⅰ，其中n=1或2，
其中
R1为烷基取代巯基的5-芳硒基苯并咪唑类衍生物可由相应的R1为巯基的化合物烷基化反应得到，烷化剂为烷基卤代物；
R1为氯的5-芳硒基苯并咪唑类衍生物可由相应的R1为羟基的化合物氯代反应得到，所用氯代试剂为三氯氧磷；
A为
Figure FDA0000425762600000081
或
Figure FDA0000425762600000082
R2～R8中含有羟基的5-芳硒基苯并咪唑类衍生物可由相应的R2～R8中含有烯丙氧基的化合物脱烯丙基得到，去烯丙基反应试剂为四氯化钛；
R2～R8中含有丙氧基的5-芳硒基苯并咪唑类衍生物可由相应的R2～R8中含有烯丙氧基的化合物还原得到，所用还原试剂为80%水合肼、三氯化铁、活性炭；
4-芳硒基-1,2-邻苯二胺（Ⅱ）制备方法如下：
将2-硝基-5芳硒基苯胺溶于适量甲醇中，加入三氯化铁、活性炭各1～10当量，于70℃回流10分钟，加入80%水合肼3～4当量，继续回流1.5小时，过滤，滤液蒸干，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得产物II，
其中
A为
Figure FDA0000425762600000084
或
Figure FDA0000425762600000085
R2～R8中含有烯丙基的2-硝基-5芳硒基苯胺所用还原试剂为二水合氯化亚锡，若采用上述通用方法，则烯丙基被还原为丙氧基；
2-硝基-5-芳硒基苯胺（Ⅲ）制备方法如下:
将硒氰基芳烃（Ⅳ）溶于适量乙醇中，室温下加入2.5当量的硼氢化钠，搅拌30分钟，薄层板检测无原料剩余，加入1当量的2-硝基-5-氯乙酰苯胺，继续室温搅拌2～4小时，向反应液中加入催化量的钠粒，升温至70℃反应1小时，溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到产物（Ⅲ）。
10.权利要求1～5中任何一项所述的5-芳硒基苯并咪唑类化合物或权利要求6所述的可药用的盐及其水合物或权利要求在8的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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