CN106243130B - 3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种3,6‑二芳基‑[1,2,4]三氮唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。所述化合物的结构通式如下：其取代基定义如权利要求书和说明书所述。

Description

3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合 物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，是导致人类死亡的主要原因之一。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前世界医药研究的热点方向。
Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，由于其水溶性差，现已制成前药CA-4磷酸酯盐(CA-4-P),并以进入三期临床试验研究阶段。以CA-4为先导化合物进行抗肿瘤活性研究目前已经有大量报道，但是大多数合成的新化合物存在活性不够突出或毒性较大或合成比较困难等缺点。五元杂环并六元杂环类化合物作为CA-4类似物已有文献报道，具有代表性的化合物结构如下所示。(相关报道参见：Lu Y.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2009,52,1701；Chen J.J.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2010,53,7414；XiaoM.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2013,56,3318；Romagnoli R.,etal.Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,5144；Lu Y.,et al.Journal ofMedicinal Chemistry,2014,57,7355；Hwang D.J.,et al.ACS Medicinal ChemistryLetter,2015,6,993.)
本文涉及的3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物作为抗肿瘤活性化合物的研究目前尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好的肿瘤细胞增殖活性的CA-4的结构类似物，即以[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪为中间连接片段的CA-4类似物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明的目标产物可用结构通式式I来表示：
本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物：
其中，通式I中，R1-R3独立地为C1-C6烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基硫基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、卤素、硝基；
或者，R1为氢，R6为C1-C6烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2-R4同时为C1-C6烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C6烷氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为C1-C6烷氧基另外两个为氢。
本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物：
其中，通式I中，R1-R3独立地为C1-C6烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基硫基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、卤素、硝基；
或者，R1为氢，R6为C1-C6烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2-R4同时为C1-C4烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C4烷氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为C1-C4烷氧基另外两个为氢。
本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物：
其中，通式I中，R1-R3独立地为C1-C4烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基硫基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、氟、氯、溴、碘、硝基；
或者，R1为氢，R6为C1-C4烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2-R4同时为C1-C4烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C4烷氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为C1-C4烷氧基另外两个为氢。
本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物：
其中，通式I中，R1-R3独立地为C1-C3烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷基氧基、C1-C3烷基硫基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、氟、氯、溴、碘、硝基；
或者，R1为氢，R6为C1-C3烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、氟，R2-R4同时为C1-C3烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C3烷氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为C1-C3烷氧基另外两个为氢。
本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物：
其中，通式I中，R1-R3独立地为C1-C3烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、三氟甲基、甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、苄氧基、氨基、氟、氯、溴、硝基；
或者，R1为氢，R6为甲氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、氟，R2-R4同时为甲氧基、或者相邻的两个取代基为甲氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为甲氧基另外两个为氢。
本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
本发明优选的部分化合物结构如下：
化合物1
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物2
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物3
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物4
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物5
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲硫基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物6
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物7
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3,4-二氟苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物8
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物9
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物10
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物11
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物12
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物13
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物14
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物15
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物16
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物17
3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物18
3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物19
3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物20
3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物21
3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物22
3-(3-甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物23
3-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
发明的3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物可以按照以下反应路线合成得到：
以自行制备的化合物A(制备方法参见：Cheeseright T.J.,et al.Journal ofMedicinal Chemistry,2009,52,4200)与各种取代的溴代苯乙酮B为原料，以无水乙醇为溶剂，微波辐射辅助加热反应1-10h；反应完后，用氨水调pH为碱性，过滤干燥得终产品C，收率50-95％。
其中，化合物中含有氨基的3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物可由相应的化合物中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为无水三氯化铁/水合肼/活性炭体系；化合物中含有羟基的3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物可由相应的化合物中含有苄氧基的化合物经去苄基化反应制备，去苄基化反应试剂为四氯化钛。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售，所用微波型号为XH-300A祥鹄电脑微波超声波组合合成/萃取仪，超声仪为KQ-400KDB型高功率数控超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-300、Bruker ARX-400、Bruker ARX-600傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Brukee Esqure 2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。
实施例1：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物1)的制备：
将中间体4-氨基-5-(2,3,4-三甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇0.28g(1mmol)和中间体2-溴-4'-甲基苯乙酮0.23g(1mmol)加入到50mL茄型瓶中，用无水乙醇作溶剂，微波辐射辅助加热反应1h；TLC检查反应完后，用氨水调pH为碱性，过滤干燥得粗产品，色谱方法纯化，得到化合物1；黄色固体，收率79％。M.p.:89-92℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),2.39(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ155.9,152.8,152.7,151.7,142.5,142.0,141.3,130.7,129.7(2C),127.2(2C),126.3,113.0,107.0,61.6,60.9,56.1,23.4,21.5；ESI-MS:m/z＝397.3[M+H]+,419.3[M+Na]+。
实施例2：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物2)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物2；黄色固体，收率82％。M.p.:88-90℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),3.98(s,2H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.74(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ155.9,152.6,151.7,151.7,141.9,141.0,138.0,131.9,129.2(2C),128.5(2C),126.1,112.8,107.0,61.5,60.8,56.0,23.3；ESI-MS:m/z＝417.3[M+H]+,439.2[M+Na]+。
实施例3：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物3)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物3；白色固体，收率65％。M.p.:92-94℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.85(m,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.11-7.15(m,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),3.98(s,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.77(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ166.1,163.6,156.0,152.7,151.8,142.0,141.1,129.7,126.5(d,J＝8.8Hz,2C),126.2,116.2(d,J＝21.8Hz,2C),112.9,107.1,61.6,60.9,56.1,23.5；ESI-MS:m/z＝401.3[M+H]+,423.2[M+Na]+。
实施例4：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物4)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物4；黄色固体，收率80％。M.p.:92-95℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),3.95(s,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.74(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ162.5,155.9,152.7,152.5,151.6,142.0,141.3,129.0(2C),126.2,125.7,114.4(2C),113.1,107.0,61.6,60.9,56.1,55.5,23.3；ESI-MS:m/z＝413.3[M+H]+,432.3[M+Na]+。
实施例5：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲硫基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物5)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物5；红色固体，收率75％。M.p.:86-88℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.75(s,3H),2.49(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ155.9,152.7,152.3,151.7,144.4,142.0,129.5,127.5(3C),126.2,125.6(2C),113.0,107.0,61.6,60.9,56.1,23.2,14.9；ESI-MS:m/z＝429.0[M+H]+。
实施例6：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物6)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物6；黄色固体，收率67％。M.p.:95-96℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),4.04(s,2H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.74(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.1,152.6,152.0,151.5,142.0,141.1,137.0,133.2(d,J＝29.8Hz),127.7(2C),126.2,126.0,124.9,122.2,112.8,107.1,61.6,60.9,56.1,23.5；ESI-MS:m/z＝451.0[M+H]+。
实施例7：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3,4-二氟苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物7)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物7；黄色固体，收率66％。M.p.:95-97℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68-7.72(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.76(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.0,152.6,151.8,150.5,142.0,130.6,126.1(2C),123.8,117.9,117.8,116.5,116.4,112.8,107.1,61.5,60.8,56.0,23.2；ESI-MS:m/z＝419.3[M+H]+,441.2[M+Na]+。
实施例8：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物8)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物8；黄色固体，收率71％。M.p.:92-94℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝12.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.97-7.01(m,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),3.93(s,8H),3.88(s,3H),3.76(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ155.0,152.6,151.7,150.7,150.3,150.1,149.9,149.8,141.0,140.1,125.2,123.1(d,J＝3.0Hz),113.7(d,J＝20.0Hz),111.9,106.1,60.6,59.9,55.3,55.1,22.1；ESI-MS:m/z＝431.3[M+H]+,453.3[M+Na]+。
实施例9：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物9)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物9；黄色固体，收率79％。M.p.:134-136℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(dd,J＝8.9Hz,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),4.45(s,2H),3.99(s,3H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.70(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ156.0,154.7,153.3,152.5,151.0,141.9,141.6,139.6,133.5,126.4,125.9,124.5,115.9,112.9,108.1,61.8,60.8,57.6,56.4,23.1；ESI-MS:m/z＝458.3[M+H]+,480.2[M+Na]+。
实施例10：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物10)的制备：
将0.23g(0.5mmol)化合物9加入到50mL茄型瓶中，加入活性炭20mg和三氯化铁20mg作催化剂，用无水乙醇作溶剂，搅拌下滴加80％水合肼0.1mL，回流反应3小时；TLC检测反应完毕后，过滤除去活性炭，将无水乙醇蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层合并干燥，减压蒸馏得到粗品，色谱分离得化合物10；黄色固体，收率74％。M.p.:93-94℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7Hz,J＝2.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),3.91(s,5H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.76(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ155.8,153.0,152.7,151.6,150.3,142.0,136.9,129.8,126.2,126.0,118.5,113.3,112.6,109.8,107.0,61.6,60.9,56.1,55.7,23.3；ESI-MS:m/z＝428.3[M+H]+,450.3[M+Na]+。
实施例11：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物11)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物11；灰色固体，收率82％。M.p.:85-86℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.32-7.36(m,4H),7.26-7.28(m,3H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),5.10(s,2H),3.93(s,6H),3.89(s,2H),3.86(s,3H),3.71(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ154.9,152.0,151.7,151.2,150.6,147.3,141.0,140.3,135.3,127.6(2C),127.1,126.4(2C),125.2,124.9,120.5,112.2,111.2,110.0,105.9,70.1,60.5,59.8,55.1(2C),22.2；ESI-MS:m/z＝519.2[M+H]+,541.1[M+Na]+。
实施例12：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物12)的制备：
将0.26g(0.5mmol)化合物11加入到50mL茄型瓶中，用二氯甲烷作溶剂，冰浴搅拌下滴加四氯化钛0.5mL，于0℃下反应半小时；TLC检测反应完毕后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，将有机层合并干燥，减压蒸馏得到粗品，色谱分离得化合物12；棕色固体，收率83％。M.p.:88-89℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),7.39(dd,J＝8.6Hz,J＝2.3Hz,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),4.35(s,2H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.72(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ155.9,155.0,152.6,151.7,151.0,147.2,142.0,142.0,126.5,126.0,120.7,113.6,113.3,112.1,108.0,61.9,60.9,56.5,56.1,23.1；ESI-MS:m/z＝429.1[M+H]+,451.1[M+Na]+。
实施例13：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物13)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物13；棕色固体，收率64％。M.p.:93-94℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.43(m,4H),7.30-7.33(m,3H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),5.14(s,2H),3.96(s,3H),3.91-3.93(m,5H),3.87(s,6H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ153.5,153.2(3C),148.7,139.9,136.2,128.7(2C),128.3(2C),127.5(2C),125.9,121.8(2C),121.5,112.5,111.3,105.7(2C),71.6,61.0,56.4(2C),56.2,23.0；ESI-MS:m/z＝519.2[M+H]+,541.1[M+Na]+。
实施例14：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物14)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例12相同的方法制备化合物14；黄色固体，收率60％。M.p.:95-97℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(s,1H),7.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5Hz,J＝2.2Hz,1H),7.38(s,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),4.36(s,2H),3.86(s,3H),3.85(s,6H),3.76(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ155.8,153.4,151.9,151.5,147.5,143.0,139.5,126.0,121.8,120.8,113.6,112.1,105.6,60.7,56.4(2C),56.2,22.7；ESI-MS:m/z＝429.1[M+H]+,451.1[M+Na]+。
实施例15：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物15)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物15；浅黄色固体，收率74％。M.p.:115-118℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87-7.93(m,2H),7.39(s,3H),4.40(s,2H),3.94(s,3H),3.85(s,6H),3.75(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ155.0,153.4(2C),151.4,150.8,139.6,126.3,125.4,121.7,115.1,114.9,114.5,105.7(2C),60.7,56.9,56.4(2C),22.8；ESI-MS:m/z＝431.1[M+H]+,453.1[M+Na]+。
实施例16：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物16)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物16；黄褐色固体，收率65％。M.p.:112-115℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.40-7.41(m,3H),7.26(dd,J＝8.4Hz,J＝2.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(s,2H),4.33(s,2H),3.85(s,3H),3.84(s,6H),3.75(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.2,153.3(2C),151.3,150.3,143.0,139.4,138.8,125.9,121.8,117.8,111.0,110.4,105.5(2C),60.6,56.3(2C),56.0,22.7；ESI-MS:m/z＝428.3[M+H]+,450.3[M+Na]+。
实施例17：3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物17)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物17；浅黄色固体，收率76％。M.p.:93-95℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.85(s,1H),7.83(s,1H),7.54(dd,J＝8.2Hz,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.35-7.39(m,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.13(s,2H),4.37(s,2H),3.94(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ155.1,151.7,150.7,149.4,148.0,142.6,126.3,125.5,123.1,120.1,115.3,115.1,114.5,109.1,108.2,102.2,56.8,22.9；ESI-MS:m/z＝385.1[M+H]+,407.1[M+Na]+。
实施例18：3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物18)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物18；浅黄色固体，收率81％。M.p.:86-88℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64-7.65(m,2H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.39-7.45(m,3H),7.30-7.37(m,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.02(s,2H),5.19(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ153.3,153.1,149.3,148.6,147.8,136.4,128.7(3C),128.2,127.5(2C),127.4,125.8,123.0,121.7,120.1,111.8,111.1,108.5(2C),101.5,71.1,56.2,22.9；ESI-MS:m/z＝473.0[M+H]+,945.1[2M+H]+。
实施例19：3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物19)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例12相同的方法制备化合物19；黄色固体，收率68％。M.p.:85-87℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.55(s,1H),7.56(dd,J＝8.2Hz,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),7.08-7.13(m,2H),6.14(s,2H),4.33(s,2H),3.86(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.0,151.8,151.6,149.3,148.0,147.3,142.9,126.1,123.0,120.8,120.3,113.9,112.2,109.1,108.2,102.1,56.2,22.9；ESI-MS:m/z＝383.1[M+H]+。
实施例20：3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物20)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物20；浅黄色固体，收率68％。M.p.:213-215℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.36(s,1H),7.24(dd,J＝8.5Hz,J＝1.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),5.07(s,2H),4.32(s,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.83(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ156.2,151.5,150.7,150.2,148.9,142.6,138.7,126.1,121.2,119.0,117.7,112.1,111.2(2C),110.4,55.9,55.8,55.3,22.8；ESI-MS:m/z＝398.4[M+H]+,420.3[M+Na]+。
实施例21：3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物21)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物21；黄色固体，收率78％。M.p.:88-90℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(dd,J＝8.2Hz,J＝1.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4Hz,J＝2.1Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.13(s,2H),5.06(s,2H),4.30(s,2H),3.85(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.4,151.5,150.2,149.2,147.9,142.9,138.6,126.1,122.9,120.3,117.7,111.4,110.5,109.0,108.1,102.0,56.0,23.0；ESI-MS:m/z＝382.0[M+H]+。
实施例22：3-(3-甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物22)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物22；红棕色固体，收率65％。M.p.:138-140℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.48-7.51(m,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4Hz,J＝2.2Hz,1H),7.12(dd,J＝8.2Hz,J＝2.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(s,2H),4.34(s,2H),3.86(s,3H),3.83(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ159.6,156.5,151.5,150.2,143.3,138.7,130.3,127.7,126.0,120.5,117.8,116.5,113.1,111.3,110.4,55.9,55.6,22.9；ESI-MS:m/z＝368.1[M+H]+。
实施例23：3-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(化合物23)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物23；浅黄色固体，收率71％。M.p.:214-215℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.23dd,J＝8.5Hz,J＝2.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),5.09(s,2H),4.32(s,2H),3.86(s,3H),3.85(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ161.0,156.3,151.6,150.2,142.5,138.7,129.7(2C),126.1,119.0,117.8,114.6(2C),111.3,110.4,55.9,55.7,22.9；ESI-MS:m/z＝368.3[M+H]+,390.3[M+Na]+。
实施例24：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：
其中,选用临床常用的抗肿瘤药物阿霉素(ADM)为阳性对照实验组。
抗肿瘤活性体外筛选试验-1
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人胃腺癌细胞株SGC-7901cell line
作用时间：72h
各化合物10μg/mL剂量下对肿瘤生长的抑制率(％)见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-2
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人口腔上皮癌细胞株KB cell line
作用时间：72h
各化合物10μg/mL剂量下对肿瘤生长的抑制率(％)见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验3
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人纤维肉瘤细胞株HT-1080cell line
作用时间：72h
各化合物10μg/mL剂量下对肿瘤生长的抑制率(％)见表-1。
实施例25：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试
选择体外活性较好的化合物1和化合物22进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物氟尿嘧啶(Fluorouracil)。
实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。
肿瘤抑制率＝[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/(空白对照组平均瘤重)]×100％
实验结果见表-2。
实施例26：本发明的化合物的动物体内急性毒性初步测试
选择动物体内抗肿瘤活性较好的化合物1和化合物22进行了动物体内急性毒性测试。
选用18-22克雌性昆明小鼠各10只，分别腹腔注射给药化合物1、化合物22各500mg/kg后，出现自发运动抑制，扭体，并对体重增长、摄食量、摄水量的抑制，但未见小鼠死亡。停药数日后，存活动物恢复正常。腹腔给药的LD50值大于500mg/kg。
表-1
表-2

Claims (5)

1.通式I所示的3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其盐在制备治疗口腔上皮癌或纤维肉瘤药物中的应用：
其中，R1-R3独立地为C1-C6烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基硫基、苄氧基、氨基、氟、氯、溴、碘、硝基；
或者，R1为氢，R6为C1-C6烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2-R4同时为C1-C6烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C6烷氧基，另外一个为氢、或者其中一个取代基为C1-C6烷氧基，另外两个为氢。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
其中，R1-R3为独立地为C1-C6烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基硫基、苄氧基、氨基、卤素、硝基；
或者，R1为氢，R6为C1-C6烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2-R4同时为C1-C4烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C4烷氧基，另外一个为氢、或者其中一个取代基为C1-C4烷氧基，另外两个为氢。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
其中，R1-R3独立地为C1-C4烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基硫基、苄氧基、氨基、卤素、硝基；
或者，R1为氢，R6为C1-C4烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2-R4同时为C1-C4烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C4烷氧基，另外一个为氢、或者其中一个取代基为C1-C4烷氧基，另外两个为氢。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
其中，R1-R3独立地为C1-C3烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、三氟甲基、甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、苄氧基、氨基、氟、氯、溴、硝基；
或者，R1为氢，R6为甲氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、氟，R2-R4同时为甲氧基、或者相邻的两个取代基为甲氧基另外一个为氢、或者其中一个取代基为甲氧基另外两个为氢。
5.3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其盐在制备治疗口腔上皮癌或纤维肉瘤药物中的应用，其特征在于，所述的化合物选自：
化合物1
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物2
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物3
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物4
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物5
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲硫基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物6
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物7
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3,4-二氟苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物8
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物9
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物10
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物11
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物12
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物13
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物14
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物15
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物16
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物17
3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物18
3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物19
3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物20
3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物21
3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物22
3-(3-甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪
化合物23
3-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪。
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