CN106008557B - 3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途 - Google Patents

3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106008557B
CN106008557B CN201610590646.9A CN201610590646A CN106008557B CN 106008557 B CN106008557 B CN 106008557B CN 201610590646 A CN201610590646 A CN 201610590646A CN 106008557 B CN106008557 B CN 106008557B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
amino
nitro
methoxyphenyl
triazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610590646.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106008557A (zh
Inventor
张为革
徐启乐
吴英良
孙茂林
左代英
王月婷
白兆石
包凯
关奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201610590646.9A priority Critical patent/CN106008557B/zh
Publication of CN106008557A publication Critical patent/CN106008557A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106008557B publication Critical patent/CN106008557B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种3,6‑二芳基‑[1,2,4]三氮唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。本发明所述化合物的结构如下：其中，各取代基的定义如权利要求书和说明书所述。

Description

3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合 物作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为主要致死病因之一。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前世界的热点研究方向。
Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，由于其水溶性差，现已制成前药CA-4磷酸酯盐(CA-4-P)，并以进入三期临床试验研究阶段。以CA-4为先导化合物进行抗肿瘤活性研究目前已经有大量报道，但是大多数合成的新化合物存在活性不够突出或毒性较大或合成比较困难等缺点。五元杂环并六元杂环类化合物作为CA-4类似物已有文献报道，具有代表性的化合物结构如下所示。(相关报道参见：Lu Y.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2009,52,1701；Chen J.J.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2010,53,7414；XiaoM.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2013,56,3318；Romagnoli R.,etal.Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,5144；Lu Y.,et al.Journal ofMedicinal Chemistry,2014,57,7355；Hwang D.J.,et al.ACS Medicinal ChemistryLetter,2015,6,993.)
本发明涉及的五元杂环并五元杂环即3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物作为抗肿瘤活性化合物的研究目前尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好的肿瘤细胞增殖活性的CombretastatinA-4的结构类似物，即3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物的CA-4类似物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明的目标产物可用结构通式I来表示：
本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物：
其中，通式I中，R1-R3各自独立地为C1-C6烷基氧基，R4-R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基；
或者，R1为氢，R5为C1-C6烷基氧基，R6为硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基，R2-R4各自独立地为氢、C1-C6烷基氧基、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环。
本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物：
其中，通式I中，R1-R3各自独立地为C1-C4烷基氧基，R4-R6各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基；
或者，R1为氢，R5为C1-C4烷基氧基，R6为硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基，R2-R4各自独立地为氢、C1-C4烷基氧基、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环。
本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物：
其中，通式I中，R1-R3各自独立地为C1-C3烷基氧基，R4-R6各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、硝基、氨基、C1-C3烷基氨基、二C1-C3烷基氨基；
或者，R1为氢，R5为C1-C3烷基氧基，R6为硝基、氨基、C1-C3烷基氨基、二C1-C3烷基氨基，R2-R4各自独立地为氢、C1-C3烷基氧基、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环。
本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物：
其中，通式I中，R1-R3各自独立地为C1-C3烷基氧基时，R4-R6各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、硝基、氨基；
或者，R1为氢，R5为C1-C3烷基氧基，R6为硝基、氨基，R2-R4各自独立地为氢、C1-C3烷基氧基、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环。
本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物：
其中，通式I中，R1-R3各自独立地为甲氧基，R4-R6各自独立地为氢、甲基、甲氧基、硝基、氨基；
或者，R1为氢，R5为甲氧基，R6为硝基、氨基，R2-R4各自独立地为氢、甲氧基、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环。
本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
本发明优选的部分化合物结构如下：
化合物1
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物2
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物3
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物4
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物5
3-(4-甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物6
3-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物7
3-(3-甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物8
3-(3-甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物9
3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物10
3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物11
3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物12
3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物13
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物14
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
发明的3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物可以按照以下反应路线合成得到：
将以自行制备的化合物A(制备方法参见：Cheeseright T.J.,et al.Journal ofMedicinal Chemistry,2009,52,4200)和可购买得到的化合物B为原料，用三氯氧磷作溶剂，回流反应8h；待反应完后，将反应液倒入装有碎冰块的锥形瓶中搅拌，用氢氧化钠溶液调pH为中性，过滤干燥得终产品C，收率56-81％。
其中，化合物中含有氨基的3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物可由相应的化合物中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为无水三氯化铁/水合肼/活性炭体系。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售，所用微波型号为CEM-discover-sp,超声仪为KQ-400KDB型高功率数控超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-300、Bruker ARX-400、Bruker ARX-600傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Brukee Esqure 2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。
实施例1：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物1)的制备：
将中间体4-氨基-5-(2,3,4-三甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇0.28g(1mmol)和中间体对甲基苯甲酸0.14g(1mmol)加入到25ml茄型瓶中，用三氯氧磷作溶剂，回流反应8h；TLC检查反应完后，用氢氧化钠溶液调PH为中性，过滤干燥得粗产品，色谱方法纯化，得到化合物1；白色固体，收率:72％。M.p.:100-103℃；1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),2.42(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ166.0,156.0,153.4,152.5,145.3,143.4,142.3,130.0(2C),126.9(2C),126.8,125.6,112.5,107.2,61.6,60.8,56.1,21.5；ESI-MS:m/z＝383.1[M+H]+。
实施例2：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物2)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物2；红棕色固体，收率:69％。M.p.:112-114℃；1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.76(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ165.4,162.9,155.8,153.3,152.4,145.1,142.2,128.6(2C),125.4,121.7,114.6(2C),112.5,107.2,61.5,60.7,56.0,55.4；ESI-MS:m/z＝399.1[M+H]+。
实施例3：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物3)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物3；白色固体，收率:75％。M.p.:195-197℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(dd,J＝8.9Hz,J＝2.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.03(s,3H),3.90(s,6H),3.82(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ164.4,156.3,155.1,153.6,152.2,144.7,142.2,140.0,133.1,125.9,124.0,121.6,115.9,112.1,108.5,61.9,60.9,57.8,56.5；ESI-MS:m/z＝444.1[M+H]+,466.1[M+Na]+。
实施例4：3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物4)的制备：
将0.22g(0.5mmol)化合物3加入到50mL茄型瓶中，加入活性炭20mg和三氯化铁20mg作催化剂，用无水乙醇作溶剂，搅拌下滴加80％水合肼0.1mL，回流反应3小时；TLC检测反应完毕后，过滤除去活性炭，将无水乙醇蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层合并干燥，减压蒸馏得到粗品，色谱分离得化合物4；黄色固体，收率:66％。M.p.:139-142℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.40(d,J＝8.6Hz 1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4Hz,J＝2.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.20(s,2H),3.90(s,3H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.83(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ166.8,156.1,153.1,152.2,150.3,144.7,142.2,139.2,125.9,121.9,116.3,112.7,111.0,110.7,108.4,61.9,60.9,56.5,56.0；ESI-MS:m/z＝414.3[M+H]+,436.3[M+Na]+。
实施例5：3-(4-甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物5)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物5；黄色固体，收率:73％。M.p.:226-229℃；1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ8.44(d,J＝2.4Hz 1H),8.30(d,J＝8.9Hz,2H),8.07(dd,J＝8.9Hz,J＝2.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),4.08(s,3H),3.90(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ163.6,161.3,155.7,153.2,146.7,140.0,132.4,128.0(2C),124.3,121.8,117.9,114.4(2C),114.3,57.0,53.3；ESI-MS:m/z＝384.1[M+H]+,406.1[M+Na]+。
实施例6：3-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物6)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物6；浅黄色固体，收率:67％。M.p.:169-171℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.21(d,J＝8.6Hz2H),7.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4Hz,J＝1.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ167.4,161.1,153.6,150.4,145.7,139.2,127.9(2C),121.9,118.5,116.5,114.9(2C),111.0,110.9,56.0,55.7；ESI-MS:m/z＝354.3[M+H]+,376.3[M+Na]+。
实施例7：3-(3-甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物7)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物7；浅黄色固体，收率:76％。M.p.:236-238℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,J＝2.2Hz1H),8.25(dd,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz 1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.53(m,1H),7.11(dd,J＝8.2Hz,J＝2.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.85(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ165.1,159.9,155.1,154.6,145.7,140.0,133.3,130.8,126.9,124.1,121.5,118.6,116.5,115.9,111.4,57.8,56.4；ESI-MS:m/z＝384.1[M+H]+,406.3[M+Na]+。
实施例8：3-(3-甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑硒醚(化合物8)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物8；红棕色固体，收率:69％。M.p.:169-170℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.87(d,J＝7.8Hz1H),7.80-7.81(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.17(dd,J＝8.3Hz,J＝2.3Hz,1H),7.13(dd,J＝8.2Hz,J＝2.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.25(s,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ167.8,159.9,150.5,145.6,139.2,130.7,130.6,127.2,121.8,118.5,116.5,116.2,111.4,111.0,110.8,56.0,55.7；ESI-MS:m/z＝354.4[M+H]+,376.3[M+Na]+。
实施例9：3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物9)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物9；黄色固体，收率:67％。M.p.:136-139℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,J＝2.2Hz1H),8.28(dd,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz 1H),7.92(dd,J＝8.5Hz,J＝1.9Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz 1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),4.05(s,3H),3.89(s,3H),3.85(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ164.7,155.1,154.0,150.9,149.3,145.9,140.0,133.2,124.0,121.5,119.4,118.2,115.9,112.3,109.2,57.8,56.0,55.9；ESI-MS:m/z＝414.1[M+H]+,436.3[M+Na]+。
实施例10：3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物10)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物10；浅黄色固体，收率:59％。M.p.:160-162℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.88(dd,J＝8.4Hz,J＝1.9Hz 1H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.3Hz 1H),7.19(dd,J＝8.2Hz,J＝2.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),5.24(s,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ167.4,153.7,150.8,150.4,149.3,145.7,139.2,121.9,119.3,118.5,116.4,112.2,111.0,110.9,109.3,56.0,56.0,55.9；ESI-MS:m/z＝384.4[M+H]+,406.3[M+Na]+。
实施例11：3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物11)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物11；白色固体，收率:65％。M.p.:135-137℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.16(s,2H),4.05(s,3H)；ESI-MS:m/z＝398.3[M+H]+,420.3[M+Na]+。
实施例12：3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物12)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物12；黄色固体，收率:56％。M.p.:182-185℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.85(dd,J＝8.2Hz,J＝1.7Hz 1H),7.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(dd,J＝8.3Hz,J＝2.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.16(s,2H),3.87(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ167.6,153.8,150.5,149.3,148.2,145.6,139.2,121.8,120.9,119.8,116.6,111.0,110.8,109.3,106.3,102.1,56.0；ESI-MS:m/z＝368.1[M+H]+。
实施例13：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物13)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物13；黄色固体，收率:65％。M.p.:246-248℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(s,2H),4.04(s,3H),3.90(s,6H),3.76(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ165.0,155.2,153.7,153.7(2C),139.9,139.6,133.2,124.3,121.5,121.0,116.1,103.7(2C),103.0,60.6,57.8,56.3(2C)；ESI-MS:m/z＝444.1[M+H]+,466.1[M+Na]+。
实施例14：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(化合物14)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物14；白色固体，收率:61％。M.p.:153-155℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.56(s,2H),7.24(s,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),5.25(s,2H),3.90(s,6H),3.86(s,3H),3.76(s,3H)；ESI-MS:m/z＝414.1[M+H]+,436.1[M+Na]+。
实施例15：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：
其中，选用文献报道的CA-4和临床常用的抗肿瘤药物阿霉素(ADM)为阳性对照实验组。
抗肿瘤活性体外筛选试验-1
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人胃腺癌细胞株SGC-7901cell line
作用时间：72h
各化合物10μg/mL剂量下对肿瘤生长的抑制率(％)见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-2
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人口腔上皮癌细胞株KB cell line
作用时间：72h
各化合物10μg/mL剂量下对肿瘤生长的抑制率(％)见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验3
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人纤维肉瘤细胞株HT-1080cell line
作用时间：72h
各化合物10μg/mL剂量下对肿瘤生长的抑制率(％)见表-1。
实施例16：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试
选择体外活性较好的化合物8和化合物14进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物氟尿嘧啶(Fluorouracil)。
实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。
肿瘤抑制率＝[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/(空白对照组平均瘤重)]×100％
实验结果见表-2。
实施例17：本发明的化合物的动物体内急性毒性初步测试
选择动物体内抗肿瘤活性较好的化合物8和化合物14进行了动物体内急性毒性测试。
选用18-22克雌性昆明小鼠各10只，分别腹腔注射给药化合物8、化合物14各500mg/kg后，出现自发运动抑制，扭体，并对体重增长、摄食量、摄水量的抑制，但未见小鼠死亡。停药数日后，存活动物恢复正常。腹腔给药的LD50值大于500mg/kg。
表-1
表-2

Claims (5)

1.通式I所示的3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物及其盐在制备治疗口腔上皮癌或纤维肉瘤药物中的应用：
其中，通式I中，R1-R3各自独立地为C1-C6烷基氧基，R4-R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、硝基、氨基；
或者，R1为氢，R5为C1-C6烷基氧基，R6为硝基、氨基，R2-R4各自独立地为氢、C1-C6烷基氧基。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化合物及其盐，
其中，通式I中，R1-R3各自独立地为C1-C4烷基氧基，R4-R6各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、硝基、氨基；
或者，R1为氢，R5为C1-C4烷基氧基，R6为硝基、氨基，R2-R4各自独立地为氢、C1-C4烷基氧基。
3.权利要求1所述应用，其特征在于，所述的化合物及其盐，
其中，通式I中，R1-R3各自独立地为C1-C3烷基氧基，R4-R6各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、硝基、氨；
或者，R1为氢，R5为C1-C3烷基氧基，R6为硝基、氨基，R2-R4各自独立地为氢、C1-C3烷基氧基。
4.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化合物及其盐，
其中，通式I中，R1-R3为甲氧基，R4-R6各自独立地为氢、甲基、甲氧基、硝基、氨基；
或者，R1为氢，R5为甲氧基，R6为硝基、氨基，R2-R4各自独立地为氢、甲氧基。
5.3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物及其盐在制备治疗口腔上皮癌或纤维肉瘤药物中的应用，其特征在于，所述的化合物及其盐选自：
化合物1
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物2
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物3
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物4
3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物5
3-(4-甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物6
3-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物7
3-(3-甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物8
3-(3-甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物9
3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物10
3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物11
3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物12
3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物13
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑
化合物14
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑。
CN201610590646.9A 2016-07-26 2016-07-26 3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途 Active CN106008557B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610590646.9A CN106008557B (zh) 2016-07-26 2016-07-26 3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610590646.9A CN106008557B (zh) 2016-07-26 2016-07-26 3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106008557A CN106008557A (zh) 2016-10-12
CN106008557B true CN106008557B (zh) 2019-03-01

Family

ID=57117527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610590646.9A Active CN106008557B (zh) 2016-07-26 2016-07-26 3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106008557B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109897054B (zh) * 2017-12-08 2021-12-10 中国药科大学 三唑并噻二唑类c-Met激酶抑制剂的制备方法及其用途
CN115057831B (zh) * 2022-05-13 2023-08-04 中国医科大学附属盛京医院 噻二唑类化合物及其在制备kklc1蛋白抑制剂中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008060578A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Cytovia, Inc. 3-aryl-6-aryl-[1,2,4] triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazoles and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2009094205A2 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 Cytovia, Inc. 3-aryl-6-aryl-7h-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008060578A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Cytovia, Inc. 3-aryl-6-aryl-[1,2,4] triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazoles and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2009094205A2 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 Cytovia, Inc. 3-aryl-6-aryl-7h-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN106008557A (zh) 2016-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108524482B (zh) 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途
KR910005709B1 (ko) 벤조티아졸 유도체
CA2597447C (en) Novel tubulin polymerisation inhibitors
CN102146081B (zh) 吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用
CN107163011B (zh) 3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途
JP2009502986A (ja) エリアニン塩及びその調製方法、並びにそれを含む薬物組成物
CN107253915A (zh) 1，5‑二苯基‑戊‑1，4‑二烯‑3‑酮化合物
CN101195597A (zh) 1-取代-4,4-二取代氨基硫脲类化合物、其制备方法以及其用途
CN106008557B (zh) 3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途
CN106243130B (zh) 3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其用途
CN106188068A (zh) 3,6‑二芳基‑[1,2,4]三氮唑并[4,3‑b]哒嗪类化合物及用途
CN106187923A (zh) 2‑芳基‑4‑芳酰基‑三氮唑类化合物及其用途
CN103601684B (zh) 5-芳硒基苯并咪唑类化合物及其用途
CN106188069B (zh) 3,6-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途
CN101050179B (zh) 2,3,4,5-四取代的苯丙烯类衍生物及其制备方法和用途
CN106220582A (zh) N,4‑二芳基噻唑‑2‑胺类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途
CN102766122B (zh) 橙烷类衍生物及其用途
CN101851218B (zh) 4,5-二取代芳基异硒唑类衍生物及其用途
CN101137609B (zh) 毛叶假鹰爪素，其制法和抗肿瘤和抗艾滋病的应用
CN103483291B (zh) 4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物及其制备方法和用途
CN106543148A (zh) 一种取代氧化吲哚—苯并咪唑盐类化合物及其制备方法
KR20220104734A (ko) 올레아난 신남아미드 유도체 및 이의 제조 방법과 용도
KR20100097939A (ko) 신규 ｃｋ2 저해제 및 그의 제조 방법
KR102650595B1 (ko) 페닐-나프탈레닐-피라졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제
CN106995368B (zh) 一种非atp竞争性fgfr1抑制剂及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant