CN102766122B

CN102766122B - 橙烷类衍生物及其用途

Info

Publication number: CN102766122B
Application number: CN201110114033.5A
Authority: CN
Inventors: 张为革; 江建华; 吴英良; 沈杞容; 乔拂晓; 孙俊
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2011-05-04
Filing date: 2011-05-04
Publication date: 2015-01-14
Anticipated expiration: 2031-05-04
Also published as: CN102766122A

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及二氢橙酮、苯并呋喃、橙烷类衍生物，其结构如（l）所示：其中X_l、X₂一起代表氧，-Y-Z-为-C-CH-，为二氢橙酮类化合物；X_l、X₂一起代表氢，-Y-Z-为-C=C-，为苯并呋喃类化合物；或X₁、X₂同时分别代表氢，-Y-Z-为-C-CH-，为橙烷类化合物。本发明还提供了上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。药理活性试验结果表明，该类衍生物具有较好的抑瘤活性，可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。

Description

橙烷类衍生物及其用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种二氢橙酮类、苯并呋喃类、橙烷类衍生物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。

Combretastatin A-4（CA-4）是从南非矮生柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐（CA-4P）已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见Pettit G. R., et al. Experientia, 1989, 45, 209; Nam N.H. Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 1697; Tron G.C., et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(11), 3033-3044。

发明内容

本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的二氢橙酮、苯并呋喃、橙烷类衍生物。所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。

本发明的二氢橙酮、苯并呋喃、橙烷类衍生物可用以下结构式来表示：

X_l、X₂一起代表氧，-Y-Z-为-C-CH-，为二氢橙酮类化合物，结构如I所示；X_l、X₂一起代表一个氢，-Y-Z-为-C=C-，为苯并呋喃类化合物，结构如II所示；或X₁、X₂同时分别代表氢，-Y-Z-为-C-CH-，为橙烷类化合物，结构如III所示。

其中，R₁为氢或者卤素原子；R₂、R₅-R₈各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、氨基（含取代氨基）、酰基（含取代酰基），或者相邻的两个取代基为-OCH₂O-从而构成五元环、为-OCH₂CH₂O-从而构成六元环；R₃、R₄独立地为氢、C₁-C₃烷基，或者OR₃、OR₄为-OCH₂O-而构成五元环、为-OCH₂CH₂O-而构成六元环；

其前提条件是：

假如X_l、X₂一起代表O，-Y-Z-为-C-CH-（结构如I所示），R₁为羟基，R₃、R₄同时为氢，则R₂、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉不同时为氢；

假如X_l、X₂一起代表O，-Y-Z-为-C-CH-（结构如I所示），R₁、R₇为甲氧基，R₃、R₄同时为氢，则R₂、R₅、R₆、R₈、R₉不同时为氢；

假如X_l、X₂ 一起代表氢，-Y-Z-为-C=C-（结构如II所示），R₁为甲酰基，R₃、R₄同时为氢，则R₂、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉不同时为氢；

假如X_l、X₂ 一起代表氢，-Y-Z-为-C=C-（结构如II所示），R₁为羟甲基，R₃、R₄同时为氢，则R₂、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉不同时为氢；

假如X_l、X₂ 一起代表氢，-Y-Z-为-C=C-（结构如II所示），R₁为甲氧基甲酰基，R₃、R₄同时为氢，则R₂、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉不同时为氢。

本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。

本发明优选的部分化合物结构如下：

化合物1-01

化合物1-02

化合物1-03

化合物1-04

化合物1-05

化合物1-06

化合物1-07

化合物1-08

化合物1-09

化合物1-10

化合物1-11

化合物1-12

化合物2-01

化合物2-02

化合物2-03

化合物2-04

化合物2-05

化合物2-06

化合物2-07

化合物2-08

化合物2-09

化合物2-10

化合物2-11

化合物2-12

化合物3-01

化合物3-02

化合物3-03

化合物3-04

化合物3-05

化合物3-06

化合物3-07

化合物3-08

化合物3-09

化合物3-10

化合物3-11

化合物3-12

本发明还提供了该类化合物的制备方法，本发明的二氢橙酮类衍生物（I）可以按照以下路线合成得到：

将橙酮原料a溶于乙酸乙酯中，加入0.2当量10%钯碳，氢气氛围下室温搅拌2小时左右，反应完毕后，过滤，滤液减压蒸馏除溶剂，得到粗品，柱层析分离得到I，收率81-93%。

本发明的苯并呋喃类衍生物（II）可按以下路线合成得到：

将二氢橙酮I溶于甲醇中，加入1.5当量硼氢化钠，室温搅拌4小时左右，加15%盐酸溶液，搅拌反应1小时，减压蒸馏除溶剂，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除溶剂后，经柱层析分离得到II，收率70-85%。

本发明的橙烷类衍生物（II）可以按照以下反应路线合成得到：

将原料II溶于乙酸中，加入0.3当量10%钯碳，氢气氛围下室温超声反应1小时左右，反应完毕后，过滤，滤液减压蒸馏除溶剂，得到粗品，柱层析分离得到III，收率70-81%。

本发明所提供的二氢橙酮、苯并呋喃、橙烷类衍生物制备方法简单可行，收率较高。

本发明进一步提供了上述化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

二氢橙酮类衍生物、苯并呋喃类衍生物、橙烷类衍生物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，在制备抗肿瘤药物中具有较好的发展前景。

具体实施方式

通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。

本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Brukee Esqure 2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。

实施例1 6,7-二甲氧基-(4-甲氧基苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮（化合物1-01）的制备

将6,7-二甲氧基-(4-甲氧基苯亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮（1.0g,3.20mmol）溶于乙酸乙酯中，加入0.2g 10%钯碳，氢气氛围下室温搅拌2小时左右，反应完毕后，过滤，滤液减压蒸馏除溶剂，得到粗品，柱层析分离得到1-01，收率93%。

化合物1-01的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例2 2-(4-羟基苄基)-6,7-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮（化合物1-02）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-02，收率为87％。

化合物1-02的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例3 2-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮（化合物1-03）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-03，收率为85％。

化合物1-03的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例4 2-(2-氟苯基)-6,7-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮（化合物1-04）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-04，收率为89％。

化合物1-04的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例5 2-(2-萘亚甲基)-6,7-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮（化合物1-05）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-05，收率为85％。

化合物1-05的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例6 2-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮（化合物1-06）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-06，收率为81％。

化合物1-06的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例7 7-(4-甲氧基苄基)苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑6(7H)-酮（化合物10-7）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-07，收率为83％。

化合物1-07的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例8 7-(3-羟基-4-甲氧基苄基)苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑6(7H)-酮（化合物1-08）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-08，收率为84％。

化合物1-08的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例9 7-(4-羟基苄基)苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑6(7H)-酮（化合物1-09）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-09，收率为90％。

化合物1-09的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例10 7-(萘基-2-亚甲基)苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑6(7H)-酮（化合物1-10）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-10，收率为90％。

化合物1-10的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例11 7-(2-氟苄基)苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑6(7H)-酮（化合物1-11）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-11，收率为85％。

化合物1-11的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例12 7-(3-氨基-4-甲氧基苄基)苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑6(7H)-酮（化合物1-12）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-12，收率为82％。

化合物1-12的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例13 6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)苯并呋喃（化合物2-01）的制备

将6,7-二甲氧基-(4-甲氧基苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮（1.0g, 3.18mmol）溶于甲醇中，加入1.5倍量的硼氢化钠（0.18g, 4.77mmol）,室温搅拌四小时，加入15%盐酸溶液，搅拌一小时，减压蒸馏除溶剂，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除溶剂后，经柱层析分离得到，收率79%。

化合物2-01的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例14 6,7-二甲氧基-2-(4-羟基苄基)苯并呋喃（化合物2-02）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物2-02，收率为85％。

化合物2-02的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例15 6,7-二甲氧基-2-(3-羟基-4-甲氧基苄基)苯并呋喃（化合物2-03）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物2-03，收率为80％。

化合物2-03的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例16 6,7-二甲氧基-2-(2-氟苄基)苯并呋喃（化合物2-04）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物2-04，收率为85％。

化合物2-04的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例17 6,7-二甲氧基-2-(萘基-2-亚甲基)苯并呋喃（化合物2-05）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物2-05，收率为85％。

化合物2-05的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例18 6,7-二甲氧基-2-(3-氨基-4甲氧基苄基)苯并呋喃（化合物2-06）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物2-06，收率为83％。

化合物2-06的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例19 7-(4-甲氧基苄基)苯并呋喃[6,7-d]1,3-二氧唑（化合物2-07）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物2-07，收率为85％。

化合物2-07的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例20 7-(3-羟基-4-甲氧基苄基)苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑（化合物2-08）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物2-08，收率为80％。

化合物2-08的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例21 7-(4-羟基苄基)苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑（化合物2-09）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物2-9，收率为82％。

化合物2-09的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例22 7-(萘基-2-亚甲基)苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑（化合物2-10）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物2-10，收率为79％。

化合物2-10的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例23 7-(2-氟苄基)苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑（化合物2-11）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物2-11，收率为85％。

化合物2-11的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例24 7-(3-氨基-4甲氧基苄基)苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑（化合物2-12）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物2-12，收率为70％。

化合物2-12的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例25 6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)二氢苯并呋喃（化合物3-01）

将6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)苯并呋喃（1.0g）溶于乙酸中，加入0.5当量10%钯碳（0.5g），氢气氛围下室温超声反应1小时，反应完毕后，过滤，滤液减压蒸馏除溶剂，得到粗品，柱层析分离得到化合物3-01，收率75%。

实施例26 6,7-二甲氧基-2-(4-羟基苄基)二氢苯并呋喃（化合物3-02）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例25相同的方法制备化合物3-02，收率为85％。

化合物3-02的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例27 6,7-二甲氧基-2-(3-羟基-4甲氧基苄基)二氢苯并呋喃（化合物3-03）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例25相同的方法制备化合物3-03，收率为80％。

化合物3-03的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例28 6,7-二甲氧基-2-(2-氟苄基)二氢苯并呋喃（化合物3-04）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例25相同的方法制备化合物3-04，收率为78％。

化合物3-04的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例29 6,7-二甲氧基-2-(萘基-2亚甲基)二氢苯并呋喃（化合物3-05）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例25相同的方法制备化合物3-05，收率为83％。

化合物3-05的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例30 6,7-二甲氧基-2-(3-氨基-4甲氧基苄基)二氢苯并呋喃（化合物3-06）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例25相同的方法制备化合物3-06，收率为70％。

化合物3-06的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例31 7-(4-甲氧基苄基)二氢苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑（化合物3-07）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例25相同的方法制备化合物3-07，收率为80％。

化合物3-07的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例32 7-(3-羟基-4-甲氧基苄基)二氢苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑（化合物3-08）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例25相同的方法制备化合物3-08，收率为85％。

化合物3-08的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例33 7-(4-羟基苄基)二氢苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑（化合物3-09）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例25相同的方法制备化合物3-09，收率为80％。

化合物3-09的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例34 7-(萘基-2-亚甲基)二氢苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑（化合物3-10）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例25相同的方法制备化合物3-10，收率为82％。

化合物3-10的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例35 7-(2-氟苄基)二氢苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑（化合物3-11）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例25相同的方法制备化合物3-11，收率为79％。

化合物3-11的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例36 7-(3-氨基-4-甲氧基苄基)二氢苯并呋喃[6,7-d]-1,3-二氧唑（化合物3-12）的制备

除了使用相应的原料外，以实施例25相同的方法制备化合物3-12，收率为80％。

化合物3-12的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。

实施例37：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试

体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物顺铂为阳性对照实验组。

抗肿瘤活性体外筛选试验-1

筛选方法：四氮唑盐（micoculture tetrozolium, MTT）还原法

细胞株：人结肠癌细胞株LoVo cell line

作用时间：72 h

各化合物对肿瘤生长的半数抑制浓度（IC₅₀, μM）见表-2。

抗肿瘤活性体外筛选试验-2

筛选方法：四氮唑盐（micoculture tetrozolium, MTT）还原法

细胞株：人肺腺癌细胞株 A549 cell line

作用时间：72 h

各化合物对肿瘤生长的半数抑制浓度（IC₅₀, μM）见表-2。

抗肿瘤活性体外筛选试验-3

筛选方法：四氮唑盐（micoculture tetrozolium, MTT）还原法

细胞株：人T淋巴细胞白血病细胞株Jurkat T cell line

作用时间：72 h

各化合物对肿瘤生长的半数抑制浓度（IC₅₀, μM）见表-2。

实施例38：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试

选择体外活性较好的化合物1-03和化合物3-06进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶。

实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×10⁶细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。

肿瘤抑制率=[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重) /(空白对照组平均瘤重)]×100％

实验结果见表-3。

实施例39：本发明的化合物的动物体内急性毒性初步测试

选择动物体内抗肿瘤活性较好的化合物1-03和化合物3-06进行了动物体内急性毒性测试。

选用18-22克雌性昆明小鼠各10只，分别腹腔注射给药化合物1-03、化合物3-06各500mg/kg后，出现自发运动抑制，扭体，并对体重增长、摄食量、摄水量的抑制，但未见小鼠死亡。停药数日后，存活动物恢复正常，腹腔给药的LD₅₀值大于500mg/kg。

表-2

表-3

Claims

1.橙烷类衍生物，选自：

化合物3-01

化合物3-02

化合物3-03

化合物3-04

化合物3-05

化合物3-06

化合物3-07

化合物3-08

化合物3-09

化合物3-10

化合物3-11

化合物3-12

。

2.权利要求1所述的橙烷类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。