CN102993166B - 一种3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法与应用 - Google Patents
一种3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102993166B CN102993166B CN201210539389.8A CN201210539389A CN102993166B CN 102993166 B CN102993166 B CN 102993166B CN 201210539389 A CN201210539389 A CN 201210539389A CN 102993166 B CN102993166 B CN 102993166B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- phenyl
- formula
- dithiole
- compound shown
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- NAIYZWSTIDNTPX-UHFFFAOYSA-N CC(C(CC=O)=N)=O Chemical compound CC(C(CC=O)=N)=O NAIYZWSTIDNTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVWRMSBOSTMJC-UHFFFAOYSA-N [AlH2]C(SS1)=CC1=S Chemical compound [AlH2]C(SS1)=CC1=S BXVWRMSBOSTMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物合成领域,公开了一种3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法与应用。本发明所述式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法提高了3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的产率,避免了六甲基二硅醚生产操作不安全的问题,减少环境污染,操作简单,硫化促进剂廉价易得,降低了生产成本,适合于式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的大量制备。此外本发明所述式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物对人肝癌HepG2细胞株、人肺癌A549肿瘤细胞株、小鼠黑色素瘤B16肿瘤细胞株、人肝癌SMMC-7721肿瘤细胞株的增殖具有抑制作用,可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体的说是涉及一种3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法与应用。
背景技术
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。其中恶性肿瘤又称癌症,是严重威胁人类健康的重要疾病。根据世界健康组织WHO的报道,全世界每年癌症的新增病例为1千万,死于癌症的人数排在第二,仅次于死于心血管病的人数。我国卫生部统计,近几年中国每年新增恶性肿瘤病人200万人,死亡130万人,而且发病率呈逐年上升趋势,已成为我国人口死亡的最主要原因之一。
在临床上,治疗肿瘤的手段主要是手术治疗、放射疗法和药物治疗。然而抗肿瘤化学药物在杀灭癌细胞的同时,对人体正常细胞也产生毒副作用,同时由于肿瘤多药耐药性日益严重,药物治疗效率逐渐降低,毒副作用更加明显。因此,临床上迫切需要疗效好、毒副反应低,特别是具有全新化学结构和全新作用机制的抗肿瘤药物。
奥替普拉(Oltipla)是从十字花科绿色植物中提取的3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物,临床用于治疗埃及血吸虫和曼氏血吸虫。茴三硫也是一个3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物,临床用于胆囊炎、胆管炎、胆石症、高胆固醇血症以及急、慢性肝炎、初期肝硬化等。这两个药物对多种癌症包括肝癌、胃癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌等产生化学预防作用,比如通过诱导保护细胞的谷胱甘肽-S-转移酶来阻止一些致癌剂如黄曲霉素诱发癌症的形成;与丝裂霉素合用,减少其细胞毒性,增强其抗肿瘤活性。奥替普拉、茴三硫等3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物作为癌症化学预防药物已引起人们广泛关注,因此大量制备3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物具有广阔的前景。
现有技术中,专利CN200910110858.2介绍了茴三硫制备的四种方法,其中两种方法是以对甲氧基苯丙酮为原料,两种方法是以茴香脑为原料。专利CN200910110858.2对上述四种方法进行改进,以对甲氧基苯甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷、硫磺、六甲基二硅醚为原料,投料按摩尔比1:1~2:1~1.5:3~5反应。然而,该制备方法在生成3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物需经过几个中间体的过程,当硫化反应不完全停留在中间体时造成副产物较多且极性相似,较难后处理;五硫化二磷有剧毒,且遇水水解成磷酸和硫化氢故在空气中有臭鸡蛋味道,对环境造成污染;而且由于六甲基二硅醚遇高温、明火和强氧化剂易引起燃烧,因而大量使用六甲基二硅醚为原料,使生产操作极不安全。
发明内容
有鉴于此,本发明目的提供一种硫化环合反应完全、操作安全和对环境友好的3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法。
为实现本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
一种式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法,为将式II所示化合物与硫磺、硫化剂、硫化促进剂加入甲苯中,加热回流反应至完全,后处理即得;
其中,所述Ar选自4-氟苯基、2-噻吩基、4-甲基苯基、2,4-二氯-5-氟-苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、苯基、2-萘基、2-溴乙氧基苯基、3-溴丙氧基苯基、4-溴丁氧基苯基。
其中,作为优选,所述式II所示化合物与硫磺、硫化剂、硫化促进剂的摩尔比1:0.5~1.5:1~2:0.001~0.1。
本发明所述式II所示化合物通过商业渠道购买得到或者根据文献报道的方法制备得到。
优选的,所述硫化剂为劳森试剂。劳森试剂(Lawesson试剂、LR),也称劳氏试剂,是常用于制取有机硫化合物的一个化学试剂,它是微黄色的固体粉末。
硫化促进剂简称促进剂,是指能促进硫化作用的物质。硫化促进剂可缩短硫化时间,降低硫化温度,减少硫化剂用量。本发明所述制备方法以硫化促进剂代替六甲基二硅醚,硫化速度快、硫化程度高,提高了3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的产率,同时避免了六甲基二硅醚生产操作不安全的问题。
硫化促进剂可分为无机硫化促进剂与有机硫化促进剂两大类。优选的,本发明所述硫化促进剂为有机硫化促进剂或有机硫化促进剂与无机硫化促进剂的混合。
其中,作为优选,本发明所述制备方法所述无机硫化促进剂为氧化镁或氧化锌。
目前使用的硫化促进剂大都是有机硫化促进剂。有机硫化促进剂种类繁多,主要是含氮和含硫的有机化合物,包括醛胺类,如硫化促进剂H;胍类,如硫化促进剂D;秋兰姆类,如硫化促进剂TMTD;噻唑类,如硫化促进剂M;二硫代氨基甲酸盐类,如硫化促进剂ZDMC;黄原酸盐类,如硫化促进剂ZBX;硫脲类,如硫化促进剂NA-22;次磺酰胺类,如硫化促进剂CZ等。作为优选,本发明所述制备方法中所述有机硫化促进剂为2-巯基苯并噻唑。2-巯基苯并噻唑又称硫化促进剂M,简称MBT,是一种通用型硫化促进剂,用于天然橡胶及合成橡胶,使用时需用氧化锌进行活化,也可与其他硫化剂一起使用。其优点是硫化速度快、硫化平流性好、硫化后的产品性能因增塑作用得到改善、耐老化性提高、无污染。
进一步的,所述后处理为反应液过滤,收集滤液,减压蒸干,丙酮重结晶。
目前奥替普拉、茴三硫等3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物主要是作为癌症化学预防药物,对许多癌症产生中等程度的化学预防作用,尚未见3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物在抗肿瘤方面的报道。本发明通过四甲基氮唑蓝比色法(MTT)发现本发明所述式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物对人肝癌HepG2细胞株、人肺癌A549肿瘤细胞株、小鼠黑色素瘤B16肿瘤细胞株、人肝癌SMMC-7721肿瘤细胞株的增殖具有抑制作用。尤其是化合物5-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-5)对人肝癌HepG2细胞株、人肺癌A549肿瘤细胞株、小鼠黑色素瘤B16肿瘤细胞株、人肝癌SMMC-7721肿瘤细胞株、人结肠癌SW480肿瘤细胞株和胃癌SGC-7901肿瘤细胞株具有抗增殖作用,且其对人肝癌SMMC-7721肿瘤细胞株、人肺癌A549肿瘤细胞株、人结肠癌SW480肿瘤细胞株的抑制活性明显强于阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-FU)。因此本发明提供了式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的,所述3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物为5-(4-氟苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-2)、5-(2-噻吩基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-3)、5-(4-甲基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-4)、5-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-5)、5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-6)、5-(2,4-二甲氧基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-7)、5-苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-9)、5-(2-萘基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-10)、5-[4-(4-溴乙基苯基)]-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-11)、5-[4-(3-溴乙基苯基)]-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-12)和5-[4-(2-溴乙基苯基)]-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-13)。
优选的,所述肿瘤为人肝癌HepG2细胞株、人肺癌A549肿瘤细胞株、小鼠黑色素瘤B16肿瘤细胞株、人肝癌SMMC-7721肿瘤细胞株、人结肠癌SW480肿瘤细胞株和胃癌SGC-7901肿瘤细胞株。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物,所述抗肿瘤药物由式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物和药学上能接受的载体或辅料制成。本领域技术人员可将所述式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的载体或辅料,如崩解剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂等,按照药学领域中熟知的常规药物制剂方法,制成常用剂型如口服液、胶囊剂、注射剂、可分散粉末、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂或滴丸剂。本发明所述抗肿瘤药物,可以含有与载体组合的例如0.05%~90%重量的活性成分,更常见约15%~60%之间的活性成分。
本发明所述抗肿瘤药物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素,包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病程严重程度以及诊治医师的主观判断。本领域的技术人员根据上述因素可以容易地决定使用剂量和使用方法。在一些实施例中,本发明所述抗肿瘤药物的使用剂量可以为0.005~5000mg/kg/天。
本发明所述抗肿瘤药物可以与其他抗肿瘤药物,例如烷化剂、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂酶抑制剂、DNA插入剂联合应用,另外还可以与放射治疗联合应用。这些其他抗肿瘤药或放射治疗可以与本发明抗肿瘤药物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而以有助于改善治疗效果。
本发明所述式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法以硫化促进剂代替六甲基二硅醚,硫化速度快、硫化程度高,促进了3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的生成,提高了产率;同时避免了六甲基二硅醚生产操作不安全的问题和五硫化二磷对环境造成的污染。本发明所述制备方法操作简单,硫化促进剂廉价易得,且只需催化剂量,而且反应结束不需对大量的六甲基二硅醚进行处理,降低了生产成本,适合于式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的大量制备。此外本发明所述式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物对人肝癌HepG2细胞株、人肺癌A549肿瘤细胞株、小鼠黑色素瘤B16肿瘤细胞株、人肝癌SMMC-7721肿瘤细胞株的增殖具有抑制作用,可用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法与应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品、方法与应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1:5-(4-氟苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-2)的制备
将对氟苯甲酰乙酸甲酯(3.71g,18.9mmol)、劳森试剂(13.76g,34.0mmol)、硫磺(0.72g,22.34mmol)和MBT(3.2mg,0.019mmol)和MgO(8mg,0.2mmol)加入到20mL甲苯中,加热回流5h后,反应完毕,过滤,减压蒸干,丙酮重结晶,得到红色固体,产率76.6%。m.p.108.3~110.0℃.1HNMR(400Hz,CDCl3),δ(ppm):7.66(s,2H,ArH),7.37(s,1H,=CH),7.18(s,2H,ArH).13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):215.398,171.482,166.623,163.247,135.893,129.124,129.007,117.060,116.765.HR-MS:Calcd.For C9H5FS3[M+H]+:228.9610,Found:228.9610.
实施例2:5-(2-噻吩基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-3)的制备
以2-噻吩甲酰乙酸甲酯、劳森试剂、硫磺、MBT和MgO为原料,合成方法参见YC1-2的合成,红色晶体,产率68.6%。m.p.119.2~120.9℃.1HNMR(400Hz,CDCl3),δ(ppm):7.59(s,1H,=CH),7.54(s,1H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.15(s,1H,ArH).13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):214.456,165.134,134.629,133.866,131.083,129.247,129.065.HR-MS:Calcd.For C7H7S4[M+H]+:216.9269,Found:216.9268.
实施例3:5-(4-甲苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-4)的制备
以对甲苯甲酰乙酸甲酯、劳森试剂、硫磺、MBT和MgO为原料,合成方法参见YC1-2的合成,红色晶体,产率70.9%。m.p.114.3~115.6℃.1HNMR(400Hz,CDCl3),δ(ppm):7.52(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.39(s,1H,=CH),7.26(d,2H,J=7.9Hz,ArH),2.46(s,3H,CH3).13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):215.481,173.456,143.354,135.480,130.498,129.024,126.984,21.842.HR-MS:Calcd.For C10H8S3[M+H]+:224.9861,Found:224.9860.
实施例4:5-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-5)的制备
以2,4-二氯-5-氟-苯甲酰乙酸甲酯、劳森试剂、硫磺、MBT和MgO为原料,合成方法参见YC1-2的合成,红色晶体,产率78.7%。m.p.157.9~159.3℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.62(d,1H,J=6.6Hz,ArH),7.38(d,1H,J=8.6Hz,ArH),7.28(s,1H,=CH,).13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):215.494,166.443,158.348,140.790,132.980,130.170,128.425,125.352,118.781.HR-MS:Calcd.For C9H3Cl2FS3[M+H]+:296.8831,Found:296.8840.
实施例5:5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-6)的制备
以3,4-亚甲二氧基苯甲酰乙酸甲酯、劳森试剂、硫磺和MBT和MgO为原料,合成方法参见的YC1-2的合成,得到红色晶体,产率64.6%。m.p.200.1~201.4℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.36(s,1H,=CH),7.24(dd,1H,J=1.8,8.1Hz,ArH),7.10(d,1H,J=1.7Hz,ArH),6.90(d,1H,J=8.1Hz,ArH),6.09(s,2H,CH2).HR-MS:Calcd.For C10H6O2S3[M+H]+:254.9603,Found:254.9602.
实施例6:5-(2,4-二甲氧基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-7)的制备
以2,4-二甲氧基苯甲酰乙酸甲酯、劳森试剂、硫磺、MBT和MgO为原料,合成方法参见的YC1-2的合成,红色晶体,产率66.6%。m.p.135.5~136.7℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.66(s,1H,ArH),7.64(d,1H,J=8.8Hz,ArH),6.61(d,1H,J=8.7Hz,ArH),6.55(s,1H,=CH),3.96(s,3H,CH3),3.89(s,3H,CH3).HR-MS:Calcd.For C11H11O2S3[M+H]+:270.9921,Found:270.9904.实施例7:5-苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-9)的制备
以苯甲酰乙酸甲酯、劳森试剂、硫磺、MBT和MgO为原料,合成方法参见YC1-2的合成,红色晶体,收率80.3%。m.p.123.5~124.4℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.67(d,2H,J=7.3Hz,ArH),7.57(t,1H,J=7.42Hz,ArH),7.50(t,2H,J=7.72Hz,ArH),7.45(s,1H,=CH).13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):215.889,173.236,136.260,132.488,131.937,129.929,127.210.HR-MS:Calcd.For C9H6S3[M+H]+:210.9704,Found:210.9704.
实施例8:5-苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-9)的制备
将苯甲酰乙酸甲酯(3.36g,18.9mmol)、劳森试剂(7.64g,18.9mmol)、硫磺(0.9g,28.1mmol)和MBT(32mg,0.19mmol),加入到20mL甲苯中,加热回流5h后,反应完毕,过滤,减压蒸干,丙酮重结晶,得到红色固体,产率67.1%。
实施例9:5-苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-9)的制备
将苯甲酰乙酸甲酯(3.36g,18.9mmol)、劳森试剂(15.29g,37.8mmol)、硫磺(0.3g,9.38mmol)、MBT(3.2mg,0.019mmol)和ZnO(1.5mg,0.019mmol),加入到20mL甲苯中,加热回流5h后,反应完毕,过滤,减压蒸干,丙酮重结晶,得到红色固体,产率72.3%。
实施例10:5-(2-萘基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-10)的制备
以2-萘甲酰乙酸甲酯、劳森试剂、硫磺、MBT和MgO为原料,合成方法参见YC1-2的合成,红色晶体,产率77.3%。m.p.137.1~138.3℃.1HNMR(400Hz,CDCl3),δ(ppm):8.20(s,1H,Ar),7.88~7.93(m,2H,ArH),7.90(d,1H,J=7.32Hz,ArH),7.68(dd,1H,J=1.77,8.56Hz,ArH),7.62(dt,2H,J=7.01Hz,ArH),7.58(s,1H,=CH).13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):215.752,173.255,136.385,135.072,133.258,129.940,129.251,129.196,128.756,128.280,127.924,127.558,123.711.HR-MS:Calcd.For C13H8S3[M+H]+:260.9861,Found:260.9862
实施例11:抗肿瘤细胞增殖实验
按常规采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)评价本发明所述式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物对人肝癌HepG2细胞株、人肺癌A549肿瘤细胞株、小鼠黑色素瘤B16肿瘤细胞株、人肝癌SMMC-7721肿瘤细胞株的抗增殖活性以及化合物5-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-5)对人结肠癌SW480肿瘤细胞株和胃癌SGC-7901肿瘤细胞株的抗增殖活性。
实验方法如下:肿瘤细胞在含10%胎牛血清、100U·mL-1青霉素以及100U·mL-1链霉素的DMEM培养液中,在培养箱中于37℃、5%CO2和饱和湿度条件下培养。受试化合物用二甲亚砜溶解,然后用DMEM培养基稀释成相应浓度应用。二甲亚砜的终浓度小于0.01%。
取处于指数生长期的肿瘤细胞,胰蛋白酶消化,计数。用培养液调整细胞数目至1×105个细胞/mL。接种到96孔板,每孔200μL,培养12h加药。实验分阴性对照组、空白对照组和实验组,每组均设3个复孔。阴性对照组只加细胞,不加药;空白对照组只加二甲亚砜溶液。实验组于每孔中加11μL含不同浓度被测样品的溶液,使得药物终浓度分别为40.0μg/mL、20.0μg/mL、10.0μg/mL、5.0μg/mL、1.0μg/mL和0.1μg/mL。于37℃、5%CO2培养箱中继续培养48h。轻轻吸掉培养液,每孔加入200μL 0.5mg/mL的MTT液,继续培养6h。将MTT培养液吸掉,每孔加入150μL二甲亚砜振荡溶解10min,用酶标仪测定各孔光吸收度OD值,根据各孔光吸收度OD值计算细胞抑制率,统计实验结果见表1和表2。其中,测定波长570nm和参考波长630nm,细胞抑制率的计算公式如式:
细胞抑制率(%)=(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/(阴性对照组OD值-空白对照组OD值)×100
表1 3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物对肿瘤细胞增殖的影响实验结果
由表1结果可见,大部分式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物对人肝癌HepG2细胞株、人肺癌A549肿瘤细胞株、小鼠黑色素瘤B16肿瘤细胞株、人肝癌SMMC-7721肿瘤细胞株的增殖具有抑制作用,抗肿瘤活性比茴三硫强,但是比阳性对照5-FU弱。而且对B16肿瘤细胞株和A549肿瘤细胞株增殖的抑制作用比肝癌HepG2和SMMC-7721细胞株强。
表2 化合物YC1-5对肿瘤细胞增殖的影响实验结果
由表2结果可见,化合物5-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-5)对人肝癌HepG2细胞株、人肺癌A549肿瘤细胞株、小鼠黑色素瘤B16肿瘤细胞株、人肝癌SMMC-7721肿瘤细胞株、人结肠癌SW480肿瘤细胞株和胃癌SGC-7901肿瘤细胞株具有抗增殖作用,而且抗肿瘤活性比茴三硫强,对人肺癌A549肿瘤细胞株、人肝癌SMMC-7721肿瘤细胞株和人结肠癌SW480肿瘤细胞株的细胞毒性比阳性对照5-FU强。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (7)
1.一种式I所示化合物的制备方法,其特征在于,将式II所示化合物与硫磺、硫化剂、硫化促进剂加入甲苯中,加热回流反应至完全,后处理即得;
其中,所述Ar选自4-氟苯基、2-噻吩基、4-甲基苯基、2,4-二氯-5-氟-苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、苯基、2-萘基、2-溴乙氧基苯基、3-溴丙氧基苯基、4-溴丁氧基苯基;所述硫化剂为劳森试剂;所述硫化促进剂为有机硫化促进剂或有机硫化促进剂与无机硫化促进剂的混合,所述有机硫化促进剂为2-巯基苯并噻唑。
2.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,所述式II所示化合物与硫磺、硫化剂、硫化促进剂的摩尔比1:0.5~1.5:1~2:0.001~0.1。
3.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,所述无机硫化促进剂为氧化镁或氧化锌。
4.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,所述后处理为反应液过滤,收集滤液,减压蒸干,丙酮重结晶。
5.一种式I所示化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,
其中,所述Ar选自2,4-二氯-5-氟-苯基。
6.一种抗肿瘤药物,其特征在于,由式I所示化合物和药学上能接受的载体或辅料制成,
其中,所述Ar选自2,4-二氯-5-氟-苯基。
7.根据权利要求6所述药物,其特征在于,其为片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210539389.8A CN102993166B (zh) | 2012-12-13 | 2012-12-13 | 一种3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210539389.8A CN102993166B (zh) | 2012-12-13 | 2012-12-13 | 一种3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102993166A CN102993166A (zh) | 2013-03-27 |
CN102993166B true CN102993166B (zh) | 2015-05-13 |
Family
ID=47922337
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210539389.8A Expired - Fee Related CN102993166B (zh) | 2012-12-13 | 2012-12-13 | 一种3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法与应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102993166B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3063641A1 (fr) * | 2017-03-07 | 2018-09-14 | Olivier Petitjean | Prevention des lesions cutanees dues aux uv et des melanomes a l'aide d'un inhibiteur selectif de la production d'especes reactives de l'oxygene d'origine mitochondriale |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107325058B (zh) * | 2017-06-28 | 2020-07-24 | 苏州大学 | 二芳香基亚甲基二硫醚类化合物及其制备方法与应用 |
CN108658934B (zh) * | 2018-06-08 | 2020-01-14 | 温州大学 | 一种铜催化合成的1,2-二硫-3-硫酮衍生物的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1039246A (zh) * | 1988-05-27 | 1990-01-31 | 卡利药物化学股份公司 | 含有新的1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-s-氧化物的药剂 |
WO2002026909A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and methods for thionation during chemical synthesis reactions |
CN101429190A (zh) * | 2007-08-24 | 2009-05-13 | 沈阳药科大学 | 4,5-二取代苯基-3h-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物及其用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101463030B (zh) * | 2009-01-09 | 2012-03-21 | 福建深纳生物工程有限公司 | 茴三硫的制备方法 |
-
2012
- 2012-12-13 CN CN201210539389.8A patent/CN102993166B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1039246A (zh) * | 1988-05-27 | 1990-01-31 | 卡利药物化学股份公司 | 含有新的1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-s-氧化物的药剂 |
WO2002026909A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and methods for thionation during chemical synthesis reactions |
CN101429190A (zh) * | 2007-08-24 | 2009-05-13 | 沈阳药科大学 | 4,5-二取代苯基-3h-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物及其用途 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3063641A1 (fr) * | 2017-03-07 | 2018-09-14 | Olivier Petitjean | Prevention des lesions cutanees dues aux uv et des melanomes a l'aide d'un inhibiteur selectif de la production d'especes reactives de l'oxygene d'origine mitochondriale |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102993166A (zh) | 2013-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Hussain et al. | Synthesis, in-vitro α-glucosidase inhibition, antioxidant, in-vivo antidiabetic and molecular docking studies of pyrrolidine-2, 5-dione and thiazolidine-2, 4-dione derivatives | |
CN102993166B (zh) | 一种3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法与应用 | |
CN106822905A (zh) | 含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物及用途 | |
WO2015030283A1 (ko) | 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유하는 암 관련 피로의 예방 및 치료용 조성물 | |
Hasaninezhad et al. | The assessment of antidiabetic properties of novel synthetic curcumin analogues: α-amylase and α-glucosidase as the target enzymes | |
CN106748939B (zh) | 一类新型溴酚氨基硫脲类化合物及其制备和药物与用途 | |
CN105963304B (zh) | 一种二甲双胍与熊果酸及其衍生物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
Bathula et al. | Substituted furopyridinediones as novel inhibitors of α-glucosidase | |
CN101475532B (zh) | 1,5-二杂环基-1,4-戊二烯-3-酮衍生物及制备方法和用途 | |
Shao et al. | Mir-375 enhances ruthenium-derived compound Rawq01 induced cell death in human ovarian cancer | |
CN104876902B (zh) | 7‑环己基甲基‑5‑(2’‑氨基)苯基白杨素及其制备方法和应用 | |
CN107397740B (zh) | 一种协同增效抗肿瘤的多酚组合物与应用 | |
US20130149393A1 (en) | Medical compositions containing liquorice extracts with synergistic effect | |
EP4251184A1 (en) | A process for preparing a pharmaceutical preparation | |
CN103864642A (zh) | 大黄酸衍生物及其合成方法和用途 | |
CN109453168B (zh) | 一种四氢-β-咔啉衍生物的抗口腔癌用途 | |
CN103599111B (zh) | 用于治疗胰腺癌的组合药物 | |
CN104662028B (zh) | 对具有异常的脂肪生成信号的癌症进行治疗的组合物和方法 | |
KR20200090170A (ko) | 디시클로플라틴을 함유하는 복합 산물, 이의 제조 및 용도 | |
CN115531546B (zh) | 一种治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物及其制备方法 | |
CN100457916C (zh) | 维酶素药品固体发酵法 | |
CN102276625B (zh) | 噻二唑衍生物 | |
CN101967154B (zh) | 肟类化合物、其制备方法和用途 | |
CN109602775B (zh) | 乳苣醇提物在制备抗乳腺癌药物中的用途 | |
CN105147665A (zh) | 橘皮素在制备预防和治疗口腔癌药物或保健品中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150513 Termination date: 20171213 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |