WO2009026837A1 - Dérivés de phényl-3h-1,2-dithiole-3-thione, -one, -cétoxime 4,5-disubstituée et leur utilisation - Google Patents

Dérivés de phényl-3h-1,2-dithiole-3-thione, -one, -cétoxime 4,5-disubstituée et leur utilisation Download PDF

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WO2009026837A1
WO2009026837A1 PCT/CN2008/072093 CN2008072093W WO2009026837A1 WO 2009026837 A1 WO2009026837 A1 WO 2009026837A1 CN 2008072093 W CN2008072093 W CN 2008072093W WO 2009026837 A1 WO2009026837 A1 WO 2009026837A1
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trimethoxyphenyl
methoxyphenyl
compound
dithiol
thione
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PCT/CN2008/072093
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Weige Zhang
Guodong Lu
Lan Wu
Rui Zhao
Yingliang Wu
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Shenyang Pharmaceutical University
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and relates to a 4,5-disubstituted phenyl-3 ⁇ 1,2-dithiol-3-thione, a ketone, a ketone oxime derivative and the use thereof. Specifically, it relates to the use of such compounds and their use as inhibitors of tumor cell proliferation in the preparation of anti-tumor drugs. Background technique
  • Oltipraz is a natural product of 3 ⁇ 1,2-dithiol-3-thione present in green plants such as cruciferous vegetables. Its chemical name is 4-methyl-5- (pyrazine-2). -yl) -3 ⁇ 1,2-dithiol-3-thione. Oltipraz has a good preventive effect on various tumors such as liver cancer, gastric cancer and colon cancer. It has now entered the first phase of clinical research as a chemopreventive drug for cancer in the United States. In addition, Oltipraz also has activities such as inhibiting tumor neovascularization. For related reports, see Clapper ML Pharmacol. Ther., 1998, 78, 17; Ansher SS, et al. Food Chem. Toxicol., 1986, 24, 405; Bruce A. R, et al. Clin. Can. Res. , 2002 , 8, 267.
  • CA-4 Combretastatin A-4
  • CA-4P CA-4 phosphate
  • the purpose of the present invention is to design and synthesize Oltipraz with good antitumor activity.
  • Combretastatin A-4 i.e., 4,5-disubstituted phenyl-3,2-dithiol-3-thione, -ketone,-ketooxime derivatives.
  • the prepared compounds showed good results in the in vitro antitumor activity test.
  • the compounds of the invention are represented by the following structural formula:
  • X is S, 0, N-0R, wherein R is hydrogen, d ⁇ C 6 fluorenyl.
  • R l is not hydrogen at the same time
  • R 3 to R 5 , R 7 and R 8 are not hydrogen at the same time; if X is S, R 2 and R 4 are both methoxy, Bay ij, R 3 , R 5 ⁇ R 8 are not hydrogen at the same time; if X is S, R 2 is methoxy, R 5 and R 6 are fluorine atoms, and ij ij , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 is not hydrogen at the same time;
  • Rd R 7 and R 8 are not hydrogen at the same time
  • the compound of the present invention further includes a pharmaceutically acceptable non-toxic salt and a hydrate thereof formed by the derivative of the above structural formula, and these pharmaceutically acceptable non-toxic salts include salts of the derivative with an acid.
  • the acid may be hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, an inorganic acid of phosphoric acid or an organic acid selected from the group consisting of acetic acid, citric acid, oxalic acid, tartaric acid, benzoic acid, and malic acid.
  • the number of crystal water of the hydrate is any real number from 0 to 16.
  • a representative example of the compound of the present invention may be the following compound: Compound 1-1
  • the invention also provides a preparation method of the compound, wherein the 4,5-disubstituted phenyl-3 ⁇ 1,2-dithiol-3-thione derivative (1) of the invention can be as follows
  • the two reaction routes are synthesized:
  • R ⁇ Rs is an amino 4,5-disubstituted phenyl-3 ⁇ 1,2-dithiol-3-thione derivative which can be prepared by a reduction reaction of a compound wherein R 1 is a nitro group,
  • the reducing agent is sodium dithionite or the like.
  • R l is a hydroxy 4,5-disubstituted phenyl-3 ⁇ 1,2-dithiol-3-thione derivative, and the corresponding ⁇ R 8 is triisopropylsiloxy or the like.
  • the compound is prepared by a deprotection reaction, and the deprotecting agent is tetrabutylammonium fluoride or the like.
  • the 4,5-disubstituted phenyl-3 ⁇ 1,2-dithiole-3-one derivative (2) of the present invention can be synthesized according to the following reaction scheme:
  • the 4,5-disubstituted phenyl-3 ⁇ 1,2-dithiol-3-thione derivative 1 (0.08-0.12 ⁇ mol) was dissolved in ethanol (8 mL), and hydroxylamine hydrochloride was added. Salt or methylhydroxylamine salt (1-3 equivalents) and sodium acetate (2-6 equivalents) are stirred and refluxed for about 12 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated. After evaporating the solvent under reduced pressure, a crude material was obtained. The product 3 was isolated by column chromatography, yield 65-85 %. For related literature on this method, see Bauer F., et al. Chem. Ztg., 1951, 75, 623.
  • the preparation method of the 4,5-disubstituted phenyl-3 ⁇ 1,2-dithiol-3-thione, -ketone, -ketone oxime derivatives provided by the invention is simple and feasible, and the yield is high .
  • the invention further provides the use of the above compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of neoplastic diseases.
  • the reagents used in the present invention are all sold, and the nuclear magnetic resonance spectrum is determined by AVANCE-400, Bruker ARX-300 Fourier transform nuclear magnetic resonance spectrometer.
  • the mass spectrum is determined by Brukee Esqure 2000, Shimadzu GCMS-QP5050A mass spectrometer, and the melting point is measured by Beijing Ke. X-4 type micro melting point apparatus, temperature is not corrected.
  • the phosphorus pentasulfide (0. 68 g, 3.1 bandit OL) were dissolved in toluene (10 mL) was added starting material 3- (4-methoxyphenyl) -3-oxo-2- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl Ethylphenyl)propionic acid ethyl ester (0.30 g, 0.77 ⁇ ol) was refluxed at 110 ° C for 4 hours. After the reaction is completed, it is cooled to room temperature, toluene is evaporated under reduced pressure, water is added, and extracted with ethyl acetate. The aqueous sodium chloride solution was washed, and the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, a crude material was obtained. The product 1-1 was isolated by column chromatography to give a yield of 56.2%.
  • Compound 1-2 was prepared in the same manner as in Example 1 except that the corresponding starting materials were used, yield 66.8%; the structural formula, melting point and 1 H-Li R and MS data of Compound 1-2 are listed in Table 1 below.
  • the starting material is 5-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3,2-dithiol-3-sulfide
  • the acetone was evaporated under reduced pressure and the aqueous layer was evaporated.
  • the product 1-5 was isolated by column chromatography to give a yield of 89.7%.
  • Phosphorus pentasulfide (1.49 g, 6.7 ⁇ ol) was dissolved in toluene (30 mL), and the starting material 3-[4-methoxy-3-(triisopropylsilyloxy)phenyl]-3-oxo-2 was added.
  • Ethyl (3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoate (0.94 g, 1.68 ⁇ 01) was refluxed at 110 ° C for 4 hours. After the completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature. Toluene was evaporated, evaporated, evaporated, evaporated.
  • Compound 2-2 was prepared in the same manner as in Example 10 except that the corresponding material was used in a yield of 86.9%.
  • the structural formula, melting point and 1 H-Li R and MS data of Compound 2-2 are listed in Table 1 below.
  • Compound 2-3 was prepared in the same manner as in Example 5 except that the corresponding materials were used, yield: 87.3%; the structural formula, melting point and 1 H-Li R and MS data of Compound 2-3 are listed in Table 1 below.
  • Example 14 4-(4-Methoxyphenyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3 1,2-dithiol-3-one (Compound 2 Preparation of -5)
  • Compound 2-5 was prepared in the same manner as in Example 10 except that the corresponding materials were used in a yield of 80.2%.
  • the structural formula, melting point and 1 H-Li and MS data of compound 2-5 are listed in Table 1 below.
  • Compound 2-6 was prepared in the same manner as in Example 10 except that the corresponding material was used in a yield of 81.5%.
  • the structural formula, melting point and 1 H-Li R and MS data of compound 2-6 are listed in Table 1 below.
  • Compound 2-7 was prepared in the same manner as in Example 10 except that the corresponding materials were used, yield 77.6%; the structural formula, melting point and 1 H-Li R and MS data of Compound 2-7 are listed in Table 1 below.
  • Compound 3-2 was prepared in the same manner as in Example 17 except that the corresponding material was used in a yield of 73.1%.
  • the structural formula, melting point and 1 H-NMR and MS data of compound 3-2 are listed in Table 1 below.
  • Compound 3-6 was prepared in the same manner as in Example 17 except that the corresponding material was used in a yield of 71.3%; the structural formula, melting point and 1 H-Li and MS data of compound 3-6 are listed in Table 1 below.
  • Compound 3-6 was prepared in the same manner as in Example 17 except that the corresponding material was used in a yield of 70.6%.
  • the structural formula, melting point and 1 H-Li R and MS data of compound 3-6 are listed in Table 1 below.
  • Tumor inhibition rate [(noimated tumor weight of blank control group - mean tumor weight of treatment group) / (average tumor weight of blank control group)] X 100 %
  • mice did not die.

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Description

4, 5-二取代苯基 -3H-1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮、 -酮、 -酮肟类 衍生物及其用途 技术领域
本发明属于医药技术领域， 涉及一种 4, 5-二取代苯基 -3^1, 2-二 硫杂环戊烯 -3-硫酮、 -酮、 -酮肟类衍生物及其用途， 确切地说， 涉及 该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的 应用。 背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病， 在中国为第一致死 病因。 寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
Oltipraz 是存在于十字花科蔬菜等绿色植物中的 3^1, 2-二硫杂 环戊烯 -3-硫酮类天然产物， 其化学名称为 4-甲基 -5- (吡嗪 -2- 基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮。 Oltipraz对肝癌、 胃癌、 结肠癌 等多种肿瘤具有良好的预防作用， 现已作为一种肿瘤的化学预防药物 在美国进入一期临床研究阶段。 此外， Oltipraz还具有抑制肿瘤新生 血管生成等活性。 相关报道参见 Clapper M. L. Pharmacol. Ther. , 1998, 78, 17; Ansher S. S. , et al. Food Chem. Toxicol. , 1986, 24, 405; Bruce A. R, et al. Clin. Can. Res. , 2002, 8, 267。
Combretastatin A-4 (CA-4 ) 是从南非柳树中分离得到的顺式二 苯乙烯类天然产物， 其化学名称为 )_2-甲氧基 -5-(3, 4, 5-三甲氧基 苯乙烯基)苯酚。 CA-4 为微管蛋白聚合抑制剂， 呈现很强的抑制肿瘤 细胞增殖活性， 其前药 CA-4磷酸盐 （CA-4P) 已在美国进入三期临床 研究阶段。 以 CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的 研究已有大量报道，但多数 CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较 大、 或合成比较复杂等缺点。 相关报道参见 Pettit G. R. , et al. Experientia, 1989, 45, 209; Nam N. H. Curr. Med. Chem. , 2003, 10, 1697; Tron G. C. , et al. J. Med. Chem. , 2006, 49, 3033。
基于 Oltipraz和 Combretastatin A_4的结构特征， 发明人设计 并合成了 4, 5-二取代苯基 -3 1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮、 -酮、 -酮 肟类衍生物， 用于抗肿瘤活性研究。 发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的 Oltipraz与
Combretastatin A-4的结构类似物， 即 4, 5 -二取代苯基 _3 1, 2 -二硫 杂环戊烯 -3-硫酮、 -酮、 -酮肟类衍生物。 所制备的化合物在体外抗肿 瘤活性测试中显现良好的结果。 本发明化合物用以下结构式来表示：
Figure imgf000004_0001
上面结构式 （I) 中， X为 S、 0、 N-0R, 其中， R为氢、 d~C6垸 基.
R l 各自独立地为氢、 甲氧基、 羟基、 卤素原子、 硝基、 氨基或 硅氧基， 或者相邻的两个取代基可以为 _0CH20-从而构成五元环， 或者 相邻的两个取代基可以为 _CH=CH-CH=CH -从而构成六元环；
其前提条件是：
R l 不同时为氢；
假如 X为 S, R2、 R6同为甲氧基， 则 、 R3~R5、 R7、 R8不同时为氢； 假如 X为 S, R2、 R4同为甲氧基， 贝 ij 、 R3、 R5~R8不同时为氢； 假如 X为 S, R2为甲氧基， R5、 R6同为氟原子， 贝 ij 、 R3、 R4、 R7、 R8不同时为氢；
假如 X为 S, R2为羟基， 贝 ij 、 R3~R8不同时为氢；
假如 X为 S, R6为羟基， 则 Rd R7、 R8不同时为氢；
假如 X为 0, R2、 R6同为羟基， 贝 ij 、 R3~R5、 R7、 R8不同时为氢； 假如 X为 0, R2、 R6同为氯原子， 则 、 R3~R5、 R7、 R8不同时为氢。 本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上 可接受的无毒盐及其水合物， 这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生 物与酸所形成的盐。 所述的酸可以为盐酸、 硫酸、 氢溴酸、 磷酸的无 机酸或选自乙酸、 柠檬酸、 草酸、 酒石酸、 苯甲酸、 苹果酸的有机酸。 所述水合物的结晶水数目为 0~16中的任意实数。
本发明的化合物其代表性的例子可以为如下化合物： 化合物 1-1
Figure imgf000004_0002
化合物 1-2 化合物 1-3
Figure imgf000005_0001
化合物 1-4
Figure imgf000005_0002
化合物 1-5
化合物 1-6
Figure imgf000005_0003
化合物 1-7
Figure imgf000006_0001
化合物 1-8
Figure imgf000006_0002
化合物 1-9
Figure imgf000006_0003
化合物 2-1
Figure imgf000006_0004
化合物 2-2
Figure imgf000007_0001
化合物 2-3
Figure imgf000007_0002
化合物 2-4
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
Figure imgf000007_0005
化合物 3-1
Figure imgf000008_0001
化合物 3-2
Figure imgf000008_0002
化合物 3-3
Figure imgf000008_0003
化合物 3-4
Figure imgf000009_0001
化合物 3-5
Figure imgf000009_0002
化合物 3-6
Figure imgf000009_0003
化合物 3-7
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000010_0001
化合物 3-9
Figure imgf000010_0002
本发明还提供了该类化合物的制备方法， 本发明的 4, 5-二取代苯 基 -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮类衍生物 （1 ) 可以按照以下两条反 应路线合成得到：
路线 A:
Figure imgf000010_0003
将 3-氧代 -2, 3-二取代苯基丙酸乙酯原料 a ( 0.1-0.2亳摩尔， 制 备方法参考文献 Brana M. F. , et al. Bioorg. Med. Chem. , 2006, 14,
9 ) 溶解于甲苯中， 加入五硫化二磷 （4-6当量） ， 在 110°C回流反应 4 小时左右。 反应完毕后， 冷却至室温， 减压蒸除甲苯后加入水， 用 乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 分出有机层并用无 水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂后， 得到粗品。 经柱层析分离得到产物 1,收率 40-70 %。本方法的相关文献参见 Teste L , et al. Bull. Soc. Chim. FT. , 1955, 79, 437。
8 路线 B:
Figure imgf000011_0001
将 1, 2-取代苯基 -1-丙烯原料 b ( 0.2-0.3亳摩尔， 制备方法参考 文献 ¾dfield L A. , et al. Eur. J. Med. Chem. , 2005, 40, 529 ) 和硫粉（4-6当量）加入反应瓶中， 在 160-200°C下反应 40分钟左右。 反应完毕后， 冷却至室温， 加入水， 用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和 氯化钠水溶液洗涤， 分出有机层并用无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂 后， 得到粗品。 经柱层析分离得到产物 1, 收率 20-40 %。 本方法的相 关文献参见 Fields E. K. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 4255。
其中， R^Rs为氨基 4, 5-二取代苯基 -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3- 硫酮类衍生物可由相应 R l 为硝基的化合物经还原反应制备， 还 原剂为连二亚硫酸钠等。
其中， R l 为羟基 4, 5-二取代苯基 -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3- 硫酮类衍生物可由相应 ~ R8为三异丙基硅氧基等的化合物经去保 护基反应制备， 去保护基的试剂为四丁基氟化铵等。
本发明的 4, 5-二取代苯基 -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮类衍生物 ( 2 ) 可以按照以下反应路线合成得到：
Figure imgf000011_0002
将 4, 5-二取代苯基 -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮类衍生物 1
( 0.06-0.08亳摩尔）溶于四氢呋喃 （10mL) 中， 加入高锰酸钾 （1-2 当量） ， 室温搅拌反应 24小时左右。 反应完毕后， 过滤， 滤液减压蒸 除溶剂， 得到粗品。 经柱层析分离得到产物 2, 收率 70-90 %。 此外， 也可使用乙酸汞作为氧化剂完成此反应。 本方法的相关文献参见 Lozach N. , et al. Bull. Soc. Chim. Fr. , 1949, 72, 840。 本发明的 4, 5-二取代苯基 -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮肟类衍生 物可以按照以下反应路线合成得到：
Figure imgf000012_0001
将 4, 5-二取代苯基 -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮类衍生物 1 ( 0.08-0.12亳摩尔）溶于乙醇（8mL) 中， 加入羟胺盐酸盐或 ^甲基 羟胺盐 （1-3当量） 和乙酸钠 （2-6当量） ， 搅拌回流反应 12小时左 右。 反应完毕后， 冷却至室温， 蒸除溶剂后， 加水溶解， 用乙酸乙酯 萃取， 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 分出有机层并用无水硫酸钠 (镁） 干燥。 减压蒸除溶剂后， 得到粗品。 经柱层析分离得到产物 3, 收率 65-85 %。 本方法的相关文献参见 Bauer F. , et al. Chem. Ztg. , 1951, 75, 623。
本发明所提供的 4, 5-二取代苯基 -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮、 -酮、 -酮肟类衍生物制备方法简单可行， 收率较高。
本发明进一步提供了上述化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的 应用。
4, 5-二取代苯基 -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮、 -酮、 -酮肟类衍 生物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用， 在制备抗肿瘤药物中具有较好 的发展前景。 具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明， 但本发明的内容并不限于所 举实例。
本发明所用试剂均为巿售， 核磁共振谱由 AVANCE-400、 Bruker ARX-300 傅立叶变换核磁共振波谱仪测定， 质谱由 Brukee Esqure 2000、 Shimadzu GCMS-QP5050A 型质谱仪测定， 熔点仪釆用北京 克 X-4型显微熔点仪， 温度未校正。
实施例 1: 5- (4-甲氧基苯基） -4- (3, 4, 5-三甲氧基苯基）-3^1, 2-二硫 杂环戊烯 -3-硫酮 （化合物 1-1 ) 的制备
将五硫化二磷 （0.68g, 3.1匪 ol ) 溶解于甲苯 （10mL) 中， 加入 原料 3-(4-甲氧基苯基） -3-氧代 -2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）丙酸乙酯 ( 0.30g, 0.77匪 ol ) , 在 110°C回流反应 4小时。 反应完毕后， 冷却 至室温， 减压蒸除甲苯后加入水， 用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和氯 化钠水溶液洗涤， 分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后， 得到粗品。 经柱层析分离得到产物 1-1, 收率为 56.2%。
实施例 2: 5- (4-溴代苯基） -4- (3, 4, 5-三甲氧基苯基）-3^1, 2-二硫杂 环戊烯 -3-硫酮 （化合物 1-2) 的制备
除了使用相应的原料外， 以实施例 1相同的方法制备化合物 1-2, 收率为 66.8%; 化合物 1-2的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 3: 5- (4-硝基苯基） -4- (3, 4, 5-三甲氧基苯基）-3^1, 2-二硫杂 环戊烯 -3-硫酮 （化合物 1-3) 的制备
除了使用相应的原料外， 以实施例 1相同的方法制备化合物 1-3, 收率为 59.3%; 化合物 1-3的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 4: 5-(4-甲氧基 -3-硝基苯基） -4-(3,4,5-三甲氧基苯 基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮 （化合物 1-4) 的制备
除了使用相应的原料外， 以实施例 1相同的方法制备化合物 1-4, 收率为 47.7%; 化合物 1-4的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 5: 5-(3-氨基 -4-甲氧基苯基） -4-(3,4,5-三甲氧基苯 基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮 （化合物 1-5) 的制备
将原料 5-(4-甲氧基 -3-硝基苯基） -4-(3,4,5-三甲氧基苯 基） -3 1,2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮 ( 0.02g, 0.044匪 ol ) 溶于丙酮 / 水（ v/v=3: 1 )混合液（4mL)中，于 50°C搅拌加热，加入 Na2S204 ( 0.06g, 0.35匪 ol ) , 反应液在 50°C搅拌加热发应 2小时。 减压蒸除丙酮， 水 层用乙酸乙酯萃取， 有机层经无水硫酸钠干燥， 得到粗品。 经柱层析 分离得到产物 1-5， 收率为 89.7%。
实施例 6: 5-(3-羟基 -4-甲氧基苯基） -4-(3,4,5-三甲氧基苯 基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮 （化合物 1-6) 的制备
将五硫化二磷 （1.49g, 6.7匪 ol ) 溶解于甲苯 （30mL) 中， 加入 原料 3- [4-甲氧基 -3- (三异丙基硅氧基）苯基] -3-氧代 -2- (3, 4, 5_三 甲氧基苯基）丙酸乙酯 （ 0.94g, 1.68匪01 ) , 在 110°C回流反应 4小 时。 反应完毕后， 冷却至室温， 减压蒸除甲苯后加入水， 用乙酸乙酯 萃取， 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 分出有机层并用无水硫酸钠 干燥。减压蒸除溶剂后，加入四氢呋喃（ 20mL )和四丁基氟化铵（ 0.46g, 1.85匪 ol ) , 室温搅拌反应 1小时， 减压蒸除四氢呋喃后加入水， 用 乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 分出有机层并用无 水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂后， 得到粗品。 经柱层析分离得到产物 1-6， 收率为 46.7%。
实施例 7: 4- (4-甲氧基苯基） -5- (3, 4, 5-三甲氧基苯基）-3^1, 2-二硫 杂环戊烯 -3-硫酮 （化合物 1-7 ) 的制备
将原料、S) -1, 2, 3-三甲氧基 -5- (1- (4-甲氧基苯基）丙 -1-烯 -2-基) 苯 （0.085g, 0.26mmol ) 和硫粉（ 0.04g, 1.27mmol ) 加入反应瓶中, 在 180°C下反应 40分钟。 反应完毕后， 冷却至室温， 加入水， 用乙酸 乙酯萃取， 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 分出有机层并用无水硫 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂后， 得到粗品。 经柱层析分离得到产物 1-7, 收率 36.7%。
实施例 8: 4- (7-甲氧基苯并 [d] [1, 3]二氧戊环_4_基）_5_(3, 4, 5_三甲 氧基苯基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮 （化合物 1-8 ) 的制备
除了使用相应的原料外， 以实施例 7相同的方法制备化合物 1-8, 收率为 28.6%; 化合物 1-8的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 9: 5- (4-甲氧基苯基） -4- (萘 -1-基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3_ 硫酮 （化合物 1-9 ) 的制备
除了使用相应的原料外， 以实施例 1相同的方法制备化合物 1-9, 收率为 48.6%; 化合物 1-9的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 10: 5_(4_甲氧基苯基） _4_(3, 4, 5_三甲氧基苯基）_3 1, 2 -二 硫杂环戊烯 -3-酮 （化合物 2-1 ) 的制备
将 5_(4_甲氧基苯基） _4_(3, 4, 5_三甲氧基苯基）_3 1, 2_二硫杂 环戊烯 -3-硫酮（化合物 1-1 ) ( 0.03g, 0.07匪 ol )溶于四氢呋喃（ 10mL) 中， 加入高锰酸钾 （0.14g, 0.09匪 ol ) , 室温搅拌反应 24小时左右。 反应完毕后， 过滤， 滤液减压蒸除溶剂， 得到粗品。 经柱层析分离得 到产物 2-1， 收率为 84.4%。
实施例 11 : 5-(4-甲氧基 -3-硝基苯基） -4-(3, 4, 5-三甲氧基苯 基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮 （化合物 2-2 ) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 10相同的方法制备化合物 2-2 , 收率为 86.9%; 化合物 2-2的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 12: 5-(3-氨基 -4_甲氧基苯基） -4-(3, 4, 5-三甲氧基苯 基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮 （化合物 2-3) 的制备
除了使用相应的原料外， 以实施例 5相同的方法制备化合物 2-3, 收率为 87.3%; 化合物 2-3的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 13: 5-(3-羟基 -4_甲氧基苯基） -4-(3, 4, 5-三甲氧基苯 基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮 （化合物 2-4 ) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 10相同的方法制备化合物 2-4 , 收率为 78.3%; 化合物 2-4的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 14： 4- (4-甲氧基苯基） -5- (3, 4, 5-三甲氧基苯基）-3 1,2-二 硫杂环戊烯 -3-酮 （化合物 2-5) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 10相同的方法制备化合物 2-5 , 收率为 80.2%; 化合物 2-5的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 15: 4_(7 -甲氧基苯并 [d] [1, 3]二氧戊环- 4_基）- 5_(3, 4, 5 -三 甲氧基苯基) -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮 （化合物 2-6) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 10相同的方法制备化合物 2-6 , 收率为 81.5%; 化合物 2-6的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 16: 5- (4-甲氧基苯基） -4- (萘 -1-基）一 3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮 （化合物 2-7) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 10相同的方法制备化合物 2-7 , 收率为 77.6%; 化合物 2-7的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 17: 5_(4_甲氧基苯基） _4_(3,4, 5_三甲氧基苯基）_3 1,2 -二 硫杂环戊烯 -3-酮肟 （化合物 3-1) 的制备
将 5- (4-甲氧基苯基） -4- (3, 4, 5_三甲氧基苯基) -3^1, 2_二硫杂 环戊烯 _3 -硫酮 （化合物 1-1) ( 0.04g, 0.1匪 ol ) 溶于乙醇 （8mL) 中， 加入羟胺盐酸盐 （ 0. Olg, 0. 匪 ol ) 和乙酸钠 （ 0.
0.145匪 ol ) , 搅拌回流反应 12小时。 反应完毕后， 冷却至室温， 蒸 除溶剂后， 加水溶解， 用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤， 分出有机层并用无水硫酸镁干燥。 减压蒸除溶剂后， 得到粗品。 经柱层析分离得到产物 3-1, 收率 78.3%。
实施例 18: 5-(3-氨基 -4-甲氧基苯基） -4-(3,4,5-三甲氧基苯 基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮肟 （化合物 3-2) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 17相同的方法制备化合物 3-2, 收率为 73.1%; 化合物 3-2的结构式、 熔点以及1 H-NMR和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 19: 5-(3-羟基 -4-甲氧基苯基） -4-(3,4,5-三甲氧基苯 基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮肟 （化合物 3-3) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 17相同的方法制备化合物 3-3, 收率为 72.5%; 化合物 3-3的结构式、 熔点以及1 H-NMR和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 20: 4_(4_甲氧基苯基） _5_(3, 4, 5_三甲氧基苯基）_3 1,2 -二 硫杂环戊烯 -3-酮肟 （化合物 3-4) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 17相同的方法制备化合物 3-4, 收率为 76.5%; 化合物 3-4的结构式、 熔点以及1 H-NMR和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 21： 4_(7 -甲氧基苯并 [d] [1, 3]二氧戊环- 4_基）- 5_(3, 4, 5 -三 甲氧基苯基) -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮肟 （化合物 3-5) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 17相同的方法制备化合物 3-5, 收率为 81.2%; 化合物 3-5的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 22: 5-(4-甲氧基苯基） -4- (萘 -1-基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮 （化合物 3-6) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 17相同的方法制备化合物 3-6, 收率为 71.3%; 化合物 3-6的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 23: 5-(3-氨基 -4-甲氧基苯基） -4-(3,4,5-三甲氧基苯 基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮-^甲基肟 （化合物 3-7) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 17相同的方法制备化合物 3-6, 收率为 70.6%; 化合物 3-6的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 24: 5-(3-羟基 -4-甲氧基苯基） -4-(3,4,5-三甲氧基苯 基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮-^甲基肟 （化合物 3-8) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 17相同的方法制备化合物 3-8, 收率为 66.3%; 化合物 3-8的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
实施例 25: 5-(4-甲氧基苯基） -4- (萘 -1-基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮-^甲基肟 （化合物 3-9) 的制备
除了使用相应的原料外，以实施例 23相同的方法制备化合物 3-9, 收率为 67.5%; 化合物 3-9的结构式、 熔点以及1 H-丽 R和 MS数据列 于下表 1中。
表 1
编 熔点 ^-NMR (溶剂为
结构 MS 号 （ °C ) CDC13 )
145-147 3.70 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 406
(3H, s), 6.38 (2H, s), 6.82 (2H,
d, J=8.4), 7.20 (2H, d, J=8.4)
Figure imgf000016_0001
ST
(A'8=f 'P 'Ηΐ)
Figure imgf000017_0001
C60Z.0/800ZN3/X3d .C89Z0/600Z OAV 9T
Figure imgf000018_0001
C60Z.0/800ZN3/X3d .C89Z0/600Z OAV LI
S9£
6ti
iO
'ΗΖ) 69
lit Λ
Figure imgf000019_0001
8·ε '(s
99.9-6S.9 '(s 'ΗΖ) 9V9 '(s ¾ε)
oz ε8·ε '(s ¾ε) 08·ε '(s ¾9) τυί
'ΗΖ) LL'9 '(s 'ΗΖ) ZV9 '(s ¾ε)
iO W£ '(s 'Η£) 8//ε '(s 'Η9) 0ί'£
Figure imgf000019_0002
OSS
Figure imgf000019_0003
L- e60^0/800∑M3/I3d LC89rO/600∑: OAV 3-7 s), 3.84 434
.50 (2H,
3-8 s), 3.89 435
.48 (2H,
.4, 1.8),
81 (1H,
3-9 s), 6.57 379
(2H, d,
H, m),
.80-7.84
Figure imgf000020_0001
实施例 26: 本发明的化合物的药理活性测试
1. 体外活性测试方法和结果如下： 其中， 临床常用的抗肿瘤药物 顺铂为阳性对照实验组。
抗肿瘤活性体外筛选试验 1
筛选方法： 四氣唑盐 （micoculture tetrozolium, MTT ) 还原法 细胞株： 人 T淋巴细胞白血病细胞株 Jurkat T cell line 作用时间： 72 h
各化合物对肿瘤生长的半数抑制浓度 （IC5。， μΜ) 见表 2。
抗肿瘤活性体外筛选试验 2
筛选方法： 四氣唑盐 （micoculture tetrozolium, MTT ) 还原法 细胞株： 人口腔癌细胞株 KB cell line
作用时间： 72 h
各化合物对肿瘤生长的半数抑制浓度 （IC5。， μΜ) 见表 2。
抗肿瘤活性体外筛选试验 3
筛选方法： 四氣唑盐 （micoculture tetrozolium, MTT ) 还原法 细胞株： 人胃腺癌细胞株 SGC-7901 cell line
作用时间： 72 h
各化合物对肿瘤生长的半数抑制浓度 （IC5。， μΜ) 见表 2。
Figure imgf000021_0001
Cisplatin 6.67 1.47 9.82
2. 体内活性测试方法和结果如下：
选择体外活性较好的化合物 2-3和 3-3进行了动物体内抗肿瘤活 性测试， 所用模型为小鼠 S-180肉瘤模型， 阳性对照药物为临床常用 的抗肿瘤药物 5-氟尿嘧啶。
实验方法： 选用 18-22 克雌性昆明小鼠及生长良好的 7-11 天的 S-180 瘤种， 将瘤组织制成细胞悬液， 接种至小鼠右侧腋部皮下， 约 1. 0-2. Ο χ 106细胞 /只， 接种 24小时后随机分笼， 腹腔注射给药连续 7天。 停药后 24小时处死动物， 称体重、 瘤重， 计算各组平均瘤重， 按如下公式求出肿瘤抑制率并进行 t检验。
肿瘤抑制率 = [ (空白对照组平均瘤重 -治疗组平均瘤重） / (空白对 照组平均瘤重）] X 100 %
实验结果见表 3。
表 3
抑制 化合 剂量 给药 动物数 体重 瘤重
率 物 途径 .
mg/Kg 开始 最后 开始 最后 X士 SD %
NS 10 10 17.4 25.9 1.71士 0.48
2-3 20 i.p 10 8 17.2 19.5 0.63士 0.29 63.2
2-3 10 i.p 10 10 17.3 23.6 1.21±0.43 29.3
3-3 20 i.p 10 10 17.3 20.3 0.58士 0.46 66.1
3-3 10 i.p 10 10 17.1 23.0 1.13士 0.47 33.9
5-Fu 50 i.v 10 10 17.3 22.6 0.40士 0.18 76.6
急毒试验：
按 200亳克 /每公斤剂量小白鼠未见死亡。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种式（I)化合物或其药学上可接受的无毒盐或其水合物：
Figure imgf000023_0001
其中：
X为 S、 0、 N-0R 其中， R为氢、 d~C6垸基;
R^Rs各自独立地为氢、 甲氧基、 羟基、 卤素原子、 硝基、 氨基或 硅氧基， 或者相邻的两个取代基可以为 _0CH20-从而构成五元环， 或者 相邻的两个取代基可以为 -CH=CH-CH=CH -从而构成六元环；
其前提条件是：
R l 不同时为氢；
假如 X为 S, R2、 R6同为甲氧基， 则 、 R3~R5、 R7、 R8不同时为氢； 假如 X为 S, R2、 R4同为甲氧基， 贝 ij 、 R3、 R5~R8不同时为氢； 假如 X为 S, R2为甲氧基， R5、 R6同为氟原子， 贝 ij 、 R3、 R4、 R7、
R8不同时为氢；
假如 X为 S, R2为羟基， 贝 ij 、 R3~R8不同时为氢；
假如 X为 S, R6为羟基， 则 Rd R7、 R8不同时为氢；
假如 X为 0, R2、 R6同为羟基， 贝 ij 、 R3~R5、 R7、 R8不同时为氢； 假如 X为 0, R2、 R6同为氯原子， 则 、 R3~R5、 R7、 R8不同时为氢。
2、根据权利要求 1所述化合物， 其药学上可接受的无毒盐为与酸
3、 根据权利要求 1所述化合物的水合物， 其结晶水数目为 0 ~ 16 中的任意实数。
4、 根据权利要求 2所述化合物， 其中所述的酸选自盐酸、 硫酸、 氢溴酸、 磷酸的无机酸或选自乙酸、 柠檬酸、 草酸、 酒石酸、 苯甲酸、 苹果酸的有机酸。
5、 根据权利要求 1所述化合物， 选自：
5- (4-甲氧基苯基） -4- (3, 4, 5_三甲氧基苯基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮，
5- (4-溴代苯基） -4- (3, 4, 5-三甲氧基苯基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3- 硫酮，
5- (4-硝基苯基） -4- (3, 4, 5-三甲氧基苯基）-3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3- 硫酮，
5- (4-甲氧基 -3-硝基苯基) -4- (3, 4, 5_三甲氧基苯基) -3^1, 2_二硫杂 环戊烯 -3-硫酮，
5- (3-氨基 -4-甲氧基苯基） -4- (3, 4, 5-三甲氧基苯基） -3^1, 2-二硫杂 环戊烯 -3-硫酮，
5- (3-羟基 -4-甲氧基苯基) -4- (3, 4, 5-三甲氧基苯基) -3^1, 2-二硫杂 环戊烯 -3-硫酮，
4- (4-甲氧基苯基） -5- (3, 4, 5_三甲氧基苯基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮，
4- (7-甲氧基苯并 [d] [1, 3]二氧戊环 -4-基） -5- (3, 4, 5_三甲氧基苯 基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮，
5- (4-甲氧基苯基） -4- (萘 -1-基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮，
5— (4-甲氧基苯基） -4- (3, 4, 5_三甲氧基苯基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 _3-酮，
5- (4-甲氧基 -3-硝基苯基) -4- (3, 4, 5_三甲氧基苯基) -3^1 , 2_二硫杂 环戊烯 -3-酮，
5- (3-氨基 -4-甲氧基苯基） -4- (3, 4, 5-三甲氧基苯基） -3^1 , 2-二硫杂 环戊烯 -3-酮，
5- (3-羟基 -4-甲氧基苯基) -4- (3, 4, 5-三甲氧基苯基) -3^1 , 2-二硫杂 环戊烯 -3-酮，
4- (4-甲氧基苯基） -5- (3, 4, 5_三甲氧基苯基） -3^1 , 2-二硫杂环戊烯 _3-酮，
4- (7-甲氧基苯并 [d] [1 , 3]二氧戊环 -4-基） -5- (3, 4, 5_三甲氧基苯 基） -3 1 , 2-二硫杂环戊烯 -3-酮，
5- (4-甲氧基苯基） -4- (萘 -1-基）→H-\ , 2-二硫杂环戊烯 -3-酮，
5- (4-甲氧基苯基） -4- (3, 4, 5_三甲氧基苯基） -3^1 , 2-二硫杂环戊烯 -3-酮肟，
5- (3-氨基 -4-甲氧基苯基） -4- (3, 4, 5-三甲氧基苯基） -3^1 , 2-二硫杂 环戊烯 -3-酮肟，
5- (3-羟基 -4-甲氧基苯基) -4- (3, 4, 5-三甲氧基苯基) -3^1 , 2-二硫杂 环戊烯 -3-酮肟，
4- (4-甲氧基苯基） -5- (3, 4, 5_三甲氧基苯基） -3^1 , 2-二硫杂环戊烯 -3-酮肟，
4- (7-甲氧基苯并 [d] [1 , 3]二氧戊环 -4-基） -5- (3, 4, 5_三甲氧基苯 基） -3^1 , 2-二硫杂环戊烯 -3-酮肟，
5- (4-甲氧基苯基） -4- (萘 -1-基） -3^1 , 2-二硫杂环戊烯 -3-酮肟，
5- (3-氨基 -4-甲氧基苯基） -4- (3, 4, 5-三甲氧基苯基） -3^1 , 2-二硫杂 环戊烯 -3-酮-^甲基肟，
5- (3-羟基 -4-甲氧基苯基) -4- (3, 4, 5_三甲氧基苯基) -3^1, 2_二硫杂 环戊烯 -3-酮-^甲基肟，
5- (4-甲氧基苯基） -4- (萘 -1-基） -3^1, 2-二硫杂环戊烯 -3-酮- 甲基 肟。
6、 权利要求 1所述化合物、其药学上可接受的无毒盐或其水合物 在制备抗肿瘤药物中的应用。
7、 权利要求 1所述化合物的制备方法， 有两种方法可制备 X为 S 的权利要求 1化合物：
方法一：
Figure imgf000026_0001
将 1, 2-取代苯基 -1-丙烯原料 b与硫粉反应制备 X为 S的权利要 求 1化合物 1。
8、 权利要求 1所述化合物的制备方法， X为 0的权利要求 1化 合物可以按照以下反应路线合成得 '、
Figure imgf000027_0001
4, 5-二取代苯基 -3^1 , 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮类衍生物 1 在、） 剂中与高锰酸钾反应得到 X为 0的权利要求 1化合物 2。
9、 权利要求 1所述化合物的制备方法， X为 N-0R的权利要求 1 化合物可以按照以下反应路线合成得到：
Figure imgf000027_0002
4, 5-二取代苯基 -3^1 , 2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮类衍生物 1 在溶 剂中与羟胺盐酸盐或 ^甲基羟胺盐在乙酸钠存在下反应，得到 X为 NOR 的权利要求 1化合物 3。
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