JP3226920B2 - １，２−ジチオール−３−チオン誘導体に基づく治療組成物 - Google Patents

１，２−ジチオール−３−チオン誘導体に基づく治療組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、1,2−ジチオール−３−チオン誘導体に基
づく治療組成物に関する。
従来技術として、胆汁分泌促進剤として治療に使用さ
れる言及されたアネトールトリチオン又は５−（ｐ−メ
トキシフェニル）−3H−1,2−ジチオール−３−チオン
（US−Ａ−2,556,963）、及びEbelなど.,（Bull.Soc.Ch
im.Fr.1963,161）により記載される下記式： で表わされる化合物を挙げることができ、ここで前記化
合物Ａは硫黄とイソホロンとの反応により得られ、そし
て化合物ＢはNH2OHとの反応により化合物Ａから得られ
る。
Teicherなど．（Br.J.Cancer,1990,62,17）は、1,2−
ジチオール−３−チオン及び５−（２−４エニル）−1,
2−ジチオール−３−チオンの放射性保護剤としての使
用を開示する。
本発明の目的は、活性成分として、下記式： 〔式中、 −Ｘは＝S,＝O,＝Ｎ−OH,＝Ｎ−R5（ここでR5はC1−C
6のアルキル又はアリール基である），＝Ｎ−NH−CO−N
H2及び＝Ｎ−NH−CS−NH2 （ここでＺ及びＺ′は電子吸引性基、たとえばエステル
又はシアノ基である）から選択され； −ＡはＣ＝Ｎ−OH基、式Ｃ＝Ｎ−OR3（ここでR3
はC1−C6のアルキル基、ヒドロキシル、アミノ、クロロ
及びアルコキシ基から選択された１以上の基により置換
されたC1−C6のアルキル基、アリール（C1−C6アルキ
ル）基、（C1−C6アルキル）カルボニル基及びアリール
（C1−C6アルキル）カルボニル基から選択される）、
Ｃ＝Ｏ基、Ｃ＝Ｎ−R4基（ここでR4はC1−C6のアルキ
ル基又はアリール基である）、及びCHOH基から選択さ
れ、−R1及びR2は、水素、ハロゲン、ニトロ基、ニトロ
リ基、チオシアノ基、C1−C6のアルキル基、C2−C6のア
ルケニル基、アリール基、アリール（C1−C6アルキル）
基、アリール（C2−C6アルケニル）基、カルボキシル
基、（C1−C6アルキル）カルボニル基、アリールカルボ
ニル基、（C1−C6アルコキシ）カルボニル基、（C1−C6
アルコキシ）カルボニル（C1−C6アルキル）基、C1−C6
のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ジ
（C1−C6アルキル）アミノ（C1−C6アルキル）基、式−
NHCOCnH2n+1（ここでｎは０〜６である）で表わされる
アシルアミノ基、テルペニル基、シアノ基、C2−C6のア
ルキニル基、C2−C6のアルキル又はアリール基により置
換されたC2−C6のアルキニル基、ヒドロキシ（C1−C6ア
ルキル）基、（C1−C6アシル）オキシ（C1−C6アルキ
ル）基、（C1−C6アルキル）チオ基及びアリールチオ基
からお互い独立して選択され、又は 他方R1及びR2は、１又は複数のヘテロ原子を任意に含
んで成る単一又は多環式C2−C20アルキレン基（但し、
2,2−ジメチルトリメチレン基を除く）、又はC3−C12の
シクロアルキレン基を一緒に形成し、 −ＲはC1−C6のアルキル基から選択され、 −Y-は医薬的に許容できるアニオン、たとえばハリド
又はスルフェートである〕で表わされる化合物及びそれ
らの医薬的に許容される塩から選択された化合物を含ん
で成る治療組成物である。
本発明は、活性成分として、下記式： 〔式中、−ＸはＳ及びＯから選択され、 ＡはＣ＝Ｎ−OH基、式Ｃ＝Ｎ−OR3（ここでR3はC
1−C6のアルキル基、ヒドロキシル、アミノ、クロロ及
びアルコキシ基から選択された１以上の基により置換さ
れたC1−C6のアルキル基、アリール（C1−C6アルキル）
基、（C1−C6アルキル）カルボニル基及びアリール（C1
−C6アルキル）カルボニル基から選択される）、Ｃ＝
Ｏ基、Ｃ＝Ｎ−R4基（ここでR4はC1−C6のアルキル基
又はアリール基である）、及びCHOH基から選択され、−
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1−C6のアルキル基、ア
リール基、アリール（C1−C6アルキル）基、カルボキシ
ル基、アルコキシ−カルボニル基、C1−C6のアルコキシ
基、トリフルオロメチル基、ジ（C1−C6アルキル）アミ
ノ（C1−C6アルキル）基、及び式−NHCOCnH2n+1（ここ
でｎは０〜６である）で表わされるアシルアミノ基から
お互い独立して選択され、又は 他方、R1及びR2はC2−C12のアルキレン基（但し、2,2
−ジメチルトリメチレン基を除く）又はC3−C12のシク
ロアルキレン基を一緒に形成し、−ＲはC1−C6のアルキ
ル基から選択される〕 で表わされる化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩
から選択された化合物を含んで成る医薬組成物に特に関
する。
前記定義において、アリールアルキル基のアリール基
又はアリール部分は、芳香族炭素に基づく基、たとえば
フェニル又はナフチル基又は芳香族複素環式基、たとえ
ばチエニル又はフリル基を表わし、それらの基がハロゲ
ン原子、C1−C4のアルキル基、C1−C4のアルコキシ基、
トリフルオロメチル基、ニトロ基及びヒドロキシル基か
ら選択された１又は複数の置換基を担持する。
式Ｉの化合物のいくつかは知られている。
従って、Stachelなど．（Arch.Pharm.1991,324,2,13
1）は、式Ｉ（ここでＡ＝CO,X＝S,R1＝OCH3及びR2＝OCH
3又はNH2）で表わされる1,2−ジチオール−３−チオン
を記載する。
Faustなど.,（Z Chem.,1967,7,7,275）は、式Ｉ（こ
こでＡ＝CO,R1＝H,X＝Ｓ及びR2＝Cl,OC2H5,NH2又はＸ＝
Ｏ及びR2＝Cl,OC2H5,NH2,NHC6H5）で表わされる化合物
を記載する。
Trebaul（Bul.Soc.Chim.,1973,2,2,721）は、式Ｉ
（ここでＡ＝CO,R1＝C6H5,X＝Ｓ及びR2＝OC2H5,NH2,N
（C6H5）２又はＸ＝Ｏ及びR2＝OC2H5,Cl,p−OCH3C6H4,N
H2,NHC6H5,N（C6H5）２）で表わされる化合物を記載す
る。
さらに、式Ｉ（ここでＡ＝ ＝Ｈ−Ar及びＸ＝Ｓ）で
表わされるいくつかの化合物がQuiniou（Bul.Soc.Che
m.,1960,5,47）及びUS−Ａ−4,190,727に記載されてい
る。
式Ｉの化合物の第１のグループは、ＡがＣ＝Ｎ−OH
基である化合物、すなわち下記式： で表わされるオキシムにより形成される。
新規であるそれらの化合物は、亜硝酸又はイソアミル
ニトリットの作用により、下記式： で表わされる1,2−ジチオール−３−チオンから本発明
に従って調製され得る。
実際、式IIIの化合物が、約40℃で氷酢酸媒体におい
て亜硝酸ナトリウムと、又は０℃又は室温でエタノール
媒体においてナトリウムエチレートの存在下でイソアミ
ルニトリットと反応せしめられ得る。
式IIIの多くの化合物が知られている。他のものは、
知られている方法（特に、Thuillier A.,Vialle J.,Bul
l.Soc.Chim.Fr.,1962,2187,Legrand L.,Lozach N.,Bul
l.Soc.Chim.Fr.,1955,79を参照のこと）に従って調製さ
れ得る。
氷酢酸における亜硝酸ナトリウムと式IIIの化合物と
の反応は一般的に、式IIのオキシムの形成のみならず、
また下記式： で表わされる化合物の形成も導びくことが注目されるべ
きであり、ここで後者の化合物は、中間生成物を構成
し、そして水酸化ナトリウムの作用により式IIのオキシ
ムを生成し、そしてまた、たぶん、下記式： で表わされる化合物（副生成物を構成する）の形成も導
びく。
式IIIの化合物とイソアミルニトリットとの反応は、
式IIのオキシムの形成のみを導びくことがまた注目され
るべきである。
式Ｉの化合物の第２グループは、ＡがＣ＝Ｏ基であ
る化合物、すなわち下記式： で表わされるアルデヒド又はケトンにより形成される。
式VIのそれらの化合物は、酸媒体におけるホルムアル
デヒドと式IIのオキシムとの反応により調製され得る。
式VIの化合物のいくつかは新規である。これは、式VI
（但し、R1はアルキル又はアリールアルキル基又はハロ
ゲン原子である）に対応する化合物VI a、式VI（但し、
R1はアリール基であり、そしてR2は水素原子又はアルキ
ル基である）に対応する化合物VI b、及び式VI（但し、
R1は水素原子であり、そしてR2はアルキル基である）に
対応する化合物VI cに特に適合する。
式Ｉの化合物の第３グループは、Ａが基Ｃ＝Ｎ−OR′
３（ここでＲ′３は任意に置換された特にヒドロキシ
ル、アミノ、クロロ及びC1−C4アルコキシ基から選択さ
れた１又は複数の基により置換されたC1−C6のアルキル
基、又はアリール（C1−C6アルキル）基である）である
化合物、すなわち下記式： で表わされる化合物により形成される。
これらの化合物は、ナトリウムエチレートの存在下で
ハリドＲ′３−Halを用いての式IIのオキシムのアルキ
ル化により得られ。
さらに、式IIのオキシムのアルキル化が水酸化ナトリ
ウム水溶液の存在下でハリドＲ′３−Halにより行なわ
れる場合、下記式： 〔式中、R1 3は上記の通りである〕で表わされる化合物
が式VIIの化合物の代わりに得られることが発見され
た。
式IIのオキシムが下記互変異性チオール形： を有する事実により、それらの条件下で得られる化合物
の生成を説明することが可能である。
式Ｉの化合物の第四グループは、Ａが基Ｃ＝Ｎ−Ｏ−
CO−Ｒ″３（ここでＲ″３は水素原子、任意に置換され
たC1−C6のアルキル基、アリール基及びアリール（C1−
C6アルキル）基から選択される）である化合物、すなわ
ち下記式： 〔式中、Ｒ″３は上記の通りである〕で表わされる化合
物により形成される。
これらの化合物は、ピリジンの存在下でトルエン媒体
において酸クロリドＲ″3COClによる式IIのオキシムの
アシル化により得られる。
式Ｉの化合物の第五グループは、ＡがCH−OH基である
化合物、すなわち下記式： で表わされる化合物により形成される。
それらの化合物は一般的に、式VIの化合物の還元によ
り得られる。
式Ｉの化合物の第六グループは、Ａが基Ｃ＝Ｎ−R
4（ここでR4はC1−C6のアルキル又はアリール基であ
る）である化合物、すなわち下記式： で表わされる化合物により形成される。
これらの化合物は、式R4−NH2のアミンの作用により
式VIの化合物から得られる。
式Ｉの化合物の第七グループは、ＡがＣ＝Ｏ基であ
り、そしてＸが酸素原子である化合物、すなわち下記
式： 〔式中、R1及びR2は上記の通りである〕で表わされる化
合物により形成される。それらの化合物は、ベンゾニト
リルオキシドの作用により式VIの化合物が得られる。
さらに一般的には、式Ｉ（ここでＸ＝０である）の化
合物は、ベンゾニトリルオキシドの作用により式Ｉ（こ
こで、Ｘ＝Ｓである）の化合物から得られる。
さらに、式VIのオキシムは、Davy and Decrouen（Bul
l.Soc.Chim.,1976,115）に従って、アセトン溶液におい
てメチルアセチレンジカルボキシレートにより冷たい状
態で反応することができ、下記式： で表わされる化合物が得られる。
式I aの化合物は、式RI（ここでＲはC1−C6のアルキ
ル基である）のアルキルヨージドとの反応により式Ｉの
化合物から得られる。
次の例は本発明を例示する。
Ｉ−式IIのオキシム、式Ｖのジスルフィド及び式IVのオ
キサジチアザペンタレンの調製 １−氷酢酸媒体における亜硝酸ナトリウムの使用 例 磁気攪拌機を備えた250mlの三角フラスコにおいて、1
gの4,5−ジメチル−1,2−ジチオール−３−チオンを、
沸騰した氷酢酸30mlに溶解する。その混合物を40℃に冷
却する。固体状態での亜硝酸ナトリウム2gを少しづつ添
加する。黄土色の沈殿物がすぐに形成する。30分後、酢
酸溶液を水により希釈する。実質的に式Ｖのジスルフィ
ド及び微量の出発1,2−ジチオール−３−チオンから成
る多量の沈殿物を濾過した。沈殿物を20％水酸化ナトリ
ウム溶液に添加する。60℃で２時間の攪拌の後、ほとん
ど完全な溶解は色の変化により生じた。その水溶液は暗
カッ色になる。それをトルエンにより抽出し、そして次
に冷却しながら、酸性化する。オレンジ色の粗オキシム
の沈殿物が現われる。残留する沈殿しなかったオキシム
を、硫酸エーテル溶液又は５％アセトンを含むジクロロ
メタン溶液により抽出する。
さらに、粗オキシムの濾過後に得られる酢酸溶液を、
水酸化ナトリウム相の抽出のために使用される溶液と組
合されるトルエン溶液により抽出する。トルエン溶液を
水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濃縮
し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。
オキサジチアザペンタレンを、出発ジチオールチオン
の後、トルエンにより希釈する。
式IIのオキシムの構造は、1H及びBC NMR,IR及び質量
スペクトルの研究から、及びマイクロ分析から決定され
る。その調製が上記に記載されているオキシムについて
のSyn及びanti構造の割当ては、下記配置におけるカッ
プリング定数J1（Ｃ−Ｈ）の値に基づいて行なわれる： 得られる生成物の特性、及び式II、VI及びＶの他の生成
物の特性が表Ｉ及びIIに対照されている。
２−イソアミルニトリットの使用 例 ５−メチル−1,2−ジチオール−３−チオン（１当
量）のエタノール溶液を、２当量のナトリウムエチレー
トを含むエタノール溶液に、室温で等量のイソアミルニ
トリットと共に1/2時間にわたって添加する。その混合
物を一晩、攪拌せしめる。それを水中に注ぎ、そしてオ
キシム（化合物３）をエチルエーテル溶液により抽出す
る。そのエーテル性溶液を水により洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥せしめ、濃縮し、そしてシリカゲル上での
クロマトグラフィー処理により精製する。オキシムを、
出発ジチオールチオンの後、溶出し、その初期量の約40
％を回収する。
II−式VIの化合物の調製 例 式IIのジチオールチオンオキシム2gを、濃塩酸数滴に
より酸性化された37％ホルムアルデヒド溶液25ml及びト
ルエン100mlと接触せしめる。その混合物を、攪拌しな
がら、２時間、還流する。そのトルエン溶液はすぐに暗
赤色になる。
冷却の後、及び沈殿が生じた後、トルエン相を分離
し、水により洗浄し、中性にし、硫酸ナトリウム上で乾
燥せしめ、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理する。式VIのジチオールチオンアルデヒド又
はケトンを、60:40の石油エーテル／トルエンの混合物
により溶出する。
それらの構造を、元素分析の使用を包含する、構造分
析の従来技法に基づいて確立する。特に、IR分光分析法
において、それらの化合物のすべてはνｃ＝０バンドを
示す。それらの特徴を表IIIに示す。
III−式VIIの化合物の当量 エタノール溶液中、式IIのジチールチオンオキシム１
当量を、２当量のナトリウムエチレートを含むエタノー
ル溶液に、氷冷却水の浴により外部的に冷却しながら、
1/2時間にわたって添加する。1.1当量のメチルヨージド
を次に添加する。その混合物を室温で約15時間、攪拌す
る。次に、その溶液を水により希釈し、そしてトルエン
により抽出し、そしてトルエン溶液を硫酸ナトリウム上
で乾燥せしめ、そして濃縮する。
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。
５−メトキシイミノメチル−４−メチル−1,2−ジチ
オール−３−チオン（VII 1）を、石油エーテル／トル
エン（90:10）の混合物により溶出する。
それらは赤色の固体である。m.p.＝93〜94℃。1H NMR
（300MHz）（CDCl3）Sppm/TMS＝Ｈ（s:8.30）;OCH3（s:
4.10）;CH3（s:2.30）。
VI−式VIIIの化合物の調製 オキシムIIを10％水酸化ナトリウム溶液に溶解；過剰
のメチルヨージドを冷たい状態で添加し、そしてその混
合物を室温で一晩攪拌する。
次にそれをトルエン溶液により抽出し、水により洗浄
し、乾燥せしめ、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理する。
５−（メチルチオ）オキサジチアザペンタレンVIII
を、石油エーテル／トルエン（60:40）の混合物により
溶出する。
式VIIIの化合物の特徴を、表IVに示す。
Ｖ−式IXの化合物の調製 1.1当量の塩化アセチルを、氷冷却水の浴により外部
的に冷却しながら、１当量のジチオールチオンオキシム
II及びピリジン数滴を含むトルエン溶液に添加する。攪
拌を２時間続け、次に上記溶液を水に注ぎ、そして生成
物をトルエンにより抽出する。次にそのトルエン溶液を
水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾過
し、そして濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理する。Ｏ−アシルジチオールチオン
オキシムIXを、トルエンにより溶出する。
式IXの化合物の特徴を表Ｖに示す。
VI−式Ｘの化合物の調製 1gの５−アセチル−４−メチル−1,2−ジチオール−
３−チオンを150cm3の無水エタノールに溶解する。その
混合物を氷冷却水の浴により外部的に冷却し、そして次
に過剰のシアノボーロヒドリドを添加する。その混合物
を室温にもどし、そして攪拌を約10時間続ける。
溶液を乾燥濃縮する。次に残留物を、数mlの希釈塩酸
溶液により冷却した後、採取する。沈殿物及び溶液をト
ルエンにより処理する。ジチオールチオンアルコールは
溶解しない。それをシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー処理により精製する。それを、少量の酢酸エチルに溶
解した後、カラムに移し；それを酢酸エチル／トルエン
（30:70）の混合物により溶出する。５−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−メチル−1,2−ジチオール−３−チ
オンを、淡黄色結晶の形で得る（m.p.＝79〜80℃；ベン
ゼン）。
VII−式XIの化合物の調製 アニリン及びジチオールチオンオキシムIIの等モル混
合物を、無水アルコールにおいて３時間、還流する。そ
の溶液はすぐに黒色になる。そのエタノール性溶液を乾
燥濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。５−フェニルイミノメチル−４−メチル−
1,2−ジチオール−３−チオンを黒色の結晶の形で得る
（m.p.＝124〜125℃；石油エーテル）。
VIII−式XIIの化合物の調製 BOBERG and KNOOP（LIEBIGS ANN.CHEM.1967,708,14
8）の方法を使用する： 1gの５−ホルミル−４−メチル−1,2−ジチオールチ
オン及び1gのベンゾヒドロキサモイルクロリド（G.W.Pe
rold,A.P.Steyn and F.K.V.von Reiche,J.Am.Soc.1957,
79,462）を、少量の無水トルエンに溶解する。トリエチ
ルアミンを滴下し、そしてトリエチルアミン塩酸塩の形
成が完結するまで攪拌する。この添加の間、その混合物
は室温で維持される。初期の暗赤色溶液は無色になる。
攪拌を３時間続け、次にその塩酸塩を濾過し、そして濾
液を乾燥濃縮する。残留物を100ccのキシレンに取り、
そしてその混合物を３時間、還流する。それを乾燥濃縮
し；残留物をメタノール中で結晶化する。５−ホルミル
−４−メチル−1,2−ジチオール−３−オンは無色の固
形物である〔m.p.＝84℃、収率＝65％（ｃ＝０ KBr 16
40cm-1）。
IX−式XIIIの化合物の調製 ５−ホルミル−４−メチルジチオールチオンオキシム
及びメチルアセチレンジカルボキシレートの同量を、少
量の無水アセトンに溶解する。その混合物を約20時間放
置した後、式XIII、すなわち３−（4,5−ジメトキシカ
ルボニル−1,3−ジチオール−２−イソデン）−２−チ
オキソブタナールオキシムの追加の化合物が結晶化し；
それを濾過し、そしてアセトンにおいて再び結晶化す
る;m.p.＝139℃、暗赤色結晶、IR:OH 3210cm-1広いバ
ンド;C＝Ｏ 1720〜1740cm-1.1H NMR（C3D6O）ppm:OH
（s:10.68）;H（CH）（s:8.42）CH3（s:2.82）;CH3（CO
OCH3）（s:3.92及び４）。
Ｘ−式I aの化合物の調製 例:5−ホルミル−４−メチル−３−メチルチオ−1,2−
ジチオールイリウムヨージドの調製 ５−ホルミル−４−メチル−1,2−ジチオール−３−
チオンを過剰のメチルヨージドに溶解する。
その混合物を数日間放置し、ジチオールイリウムイオ
ンを結晶化する。
生成物を濾過し、そしてベンゼン中で再結晶化する。
それによって、５−ホルミル−４−メチルチオ−1,2
−ジチオールイリウムヨージド（m.p.＝140〜142℃）を
得る。XI−式IIIの化合物の調製 例A: ５−エチル−４−フェニル−1,2−ジチオール−３−チ
オンの調製： これは、Thuillier and Vialle（Bull.Soc.Chim.Fr,1
962,2187）の方法を適用することによって市販の１−フ
ェニル−２−ブタノン（Aldrich,98％の純度）から得ら
れる。
ナトリウムtert−アミレートの存在下で上記ケトンと
二硫化炭素との縮合、続くメチルヨージドによるメチル
化により得られる1,1−ビス（メチルチオ）−２−フェ
ニル−１−ペンテン−３−オン（収率＝80％）を、キシ
レン中、五硫化リン溶液により処理する。ジチオールチ
オンを通常の方法に従って単離する（冷却、水酸化ナト
リウム溶液及び水により洗浄し、中性にし、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥せしめ、濃縮し、そしてクロマトグラフィ
ー処理する）。硫黄化の収率＝70％。
生成物は、オレンジ色の結晶の形で存在する;m.p.＝6
4℃（ベンゼン）。
1H NMR（CDCl3,δppm/TMS）:1.35（t,3H）;2.65（q,2
H）;7.25〜7.65（m,5H）。
例B: ５−プロピル−1,2−ジチオール−３−チオンの調製： これは、L.Legrand and N.Lozac'h（Bull.Soc.Chim.F
r,195,79）の方法に従って、エチルブチリルアセテート
（Aldrichの商品、98％の純度）の硫黄化により得られ
る。
250cm3の無水キシレン中、0.061モルの五硫化リン及
び0.26モルの硫黄の懸濁液を還流する。30cm3の無水キ
シレン中、0.13モルのエチルブチリルアセテートの溶液
を滴下する。その混合物を15〜30分間、還流下で放置す
る。冷却の後、キシレン溶液を水酸化ナトリウム希釈溶
液により及び次に水により洗浄し、中性にする。硫酸ナ
トリウム上での乾燥の後、５−プロピル−1,2−ジチオ
ール−３−チオンを、活性化された中性アルミナ上での
クロマトグラフィーにより精製し（収率＝70％）；それ
は暗赤色液体である。
1H NMR（CDCl3,δppm/TMS）:1.10（t,3H）;1.87（m,2
H）;2.83（t,2H）;7.23（s,1H） 式IIIのジチオールチオンの特徴が下記に示される。
式Ｉの化合物が都合良い薬理学的性質を有し、そして
治療に使用され得ることが見出された。
−式II及びVIの化合物は実質的な抗微生物活性を有し； −式IIの化合物は、カルシウム及びカリウム管上に有意
な作用を有し、そして結果として、中でも、心血管分野
及び胃腸病等において活性を示し、並びに中枢神経系及
び呼吸系に対しての作用を示す。
さらに、それらのいくつかは、抗高血圧剤又はβ−し
ゃ断薬であり、そして呼吸系、より特定には気管レベル
に関して活性的であり、そしてそれらの気管支緩和作用
により抗アレルギー性質を有する。
本発明の生成物は、すべてのグループを集合的に考慮
する場合、血小板凝集阻害性質を有する。
さらに、式Ｉの化合物は、遊離基脱除剤であることが
示されている。それらは、結果として、抗炎症剤、抗ア
テローム硬化剤及び抗虚血剤として、年齢と戦うため
に、肝臓を保護するために、放射性保護剤及び抗発癌剤
として、胃腸等において、心血管、呼吸器及び中枢レベ
ルで及びより一般的には、酸化防止剤として適用され得
る。
マウスにおいて行なわれた毒物学的研究の結果は下記
に示される。
さらに、式Ｉの化合物は、グルタチオン及びグルタチ
オン依存性酵素に対して効果を付与し、そして対応する
治療性質（解毒、抗発癌力）を生ぜしめる。さらに、式
Ｉの化合物は、免疫変性性であることが示された。
本発明の治療組成物は、ヒト又は動物に経口又は非経
口投与され得る。
それらは固体、半固体又は液体調製物の形で存在でき
る。例として、錠剤、ハードゼラチンカプセル、坐剤及
び注射溶液又は懸濁液、並びに遅延形及び特効性移植形
で言及され得る。
それらの組成物において、活性成分は一般的に、当業
者に良く知られている１又は複数の医薬的に許容される
賦形剤と共に混合される。
投与される活性成分の量は、処理される患者、投与路
及び病気の重度に通常依存する。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 339/04 C07D 515/04 A61K 31/385 A61K 31/41 A61P 39/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式： 〔式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ニトロ基、ニト
    ロソ基、チオシアノ基、C1−C6のアルキル基、C2−C6の
    アルケニル基、アリール基、アリール（C1−C6アルキ
    ル））基、アリール（C2−C6アルケニル）基、カルボキ
    シル基、（C1−C6アルキル）カルボニル基、アリールカ
    ルボニル基、（C1−C6アルコキシ）カルボニル基、（C1
    −C6アルコキシ）カルボニル（C1−C6アルキル）基、C1
    −C6のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ
    基、ジ（C1−C6アルキル）アミノ（C1−C6アルキル）
    基、式−NHCOCnH2n+1（ここでｎは０〜６であ）で表わ
    されるアミルアミノ基、基−NH−CSCnH2n+1（ここでｎ
    は０〜６である）、テルペニル基、シアノ基、C2−C6の
    アルキニル基、C1−C6アルキル又はアリール基により置
    換されたC2−C6のアルキニル基、ヒドロキシ（C1−C6ア
    ルキル）基、（C1−C6アシル）オキシ（C1−C6アルキ
    ル）基、（C1−C6アルキル）チオ基及びアリールチオ基
    からお互い独立して選択され、又は R1及びR2は、１又は複数のヘテロ原子を任意に含んで成
    る単環又は多環式C2−C20アルキレン基（但し、2,2−ジ
    メチルトリメチレン基を除く）、又はC3−C12のシクロ
    アルキレン基を一緒に形成する〕で表わされる化合物。
  2. 【請求項２】下記式： 〔式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ニトロ基、ニト
    ロソ基、チオシアノ基、C1−C6のアルキル基、C2−C6の
    アルケニル基、アリール基、アリール（C1−C6アルキ
    ル）基、アリール（C2−C6アルケニル基）、カルボキシ
    ル基、（C1−C6アルキル）カルボニル基、アリールカル
    ボニル基、（C1−C6アルコキシ）カルボニル基、（C1−
    C6アルコキシ）カルボニル（C1−C6アルキル）基、C1−
    C6のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、
    ジ（C1−C6アルキル）アミノ（C1−C6アルキル）基、式
    −NHCOCnH2n+1（ここでｎは０〜６である）で表わされ
    るアシルアミノ基、基−NH−CSCnH2n+1（ここでｎは０
    〜６である）、テルペニル基、シアノ基、C2−C6のアル
    キニル基、C1−C6アルキル又はアリール基により置換さ
    れたC2−C6のアルキニル基、ヒドロキシ（C1−C6アルキ
    ル）基、（C1−C6アシル）オキシ（C1−C6アルキル）
    基、（C1−C6アルキル）チオ基及びアリールチオ基から
    お互い独立して選択され、又は R1及びR2は、１又は複数のヘテロ原子を任意に含んで成
    る単環又は多環式C2−C20アルキレン基（但し、2,2−ジ
    メチルトリメチレン基を除く）、又はC3−C12のシクロ
    アルキレン基を一緒に形成し、 そしてＲ′３は、C1−C6のアルキル基；ヒドロキシ、ア
    ミノ、クロロ及びC1−C4のアルコキシ基から選択された
    １又は複数の基により置換されたC1−C6のアルキル基及
    びアリール（C1−C6アルキル）基から選択される〕で表
    わされる化合物。
  3. 【請求項３】下記式： 〔式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ニトロ基、ニト
    ロソ基、チオシアノ基、C1−C6のアルキル基、C2−C6の
    アルケニル基、アリール基、アリール（C1−C6アルキ
    ル）基、アリール（C2−C6アルケニル）基、カルボキシ
    ル基、（C1−C6アルキル）カルボニル基、アリールカル
    ボニル基、（C1−C6アルコキシ）カルボニル基、（C1−
    C6アルコキシ）カルボニル（C1−C6アルキル）基、C1−
    C6のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、
    ジ（C1−C6アルキル）アミノ（C1−C6アルキル）基、式
    −NHCOCnH2n+1（ここでｎは０〜６である）で表わされ
    るアシルアミノ基、基−NH−CSCnH2n+1（ここでｎは０
    〜６である）、テルペニル基、シアノ基、C2−C6のアル
    キニル基、C1−C6アルキル又はアリール基により置換さ
    れたC2−C6のアルキニル基、ヒドロキシ（C1−C6アルキ
    ル）基、（C1−C6アシル）オキシ（C1−C6アルキル）
    基、（C1−C6アルキル）チオ基及びアリールチオ基から
    お互い独立して選択され、又は R1及びR2は、１又は複数のヘテロ原子を任意に含んで成
    る単環又は多環式C2−C20アルキレン基（但し、2,2−ジ
    メチルトリメチレン基を除く）、又はC3−C12のシクロ
    アルキレン基を一緒に形成し、 そしてＲ′３は、C1−C6のアルキル基；ヒドロキシル、
    アミノ、クロロ及びC1−C4のアルコキシ基から選択され
    た１又は複数の基により置換されたC1−C6のアルキル基
    及びアリール（C1−C6アルキル）基から選択される〕で
    表わされる化合物。
  4. 【請求項４】下記式： 〔式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ニトロ基、ニト
    ロソ基、チオシアノ基、C1−C6のアルキル基、C2−C6の
    アルケニル基、アリール基、アリール（C1−C6アルキ
    ル）基、アリール（C2−C6アルケニル）基、カルボキシ
    ル基、（C1−C6アルキル）カルボニル基、アリールカル
    ボニル基、（C1−C6アルコキシ）カルボニル基、（C1−
    C6アルコキシ）カルボニル（C1−C6アルキル）基、C1−
    C6のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、
    ジ（C1−C6アルキル）アミノ（C1−C6アルキル）基、式
    −NHCOCnH2n+1（ここでｎは０〜６である）で表わされ
    るアシルアミノ基、基−NH−CSCnH2n+1（ここでｎは０
    〜６である）、テルペニル基、シアノ基、C2−C6のアル
    キニル基、C1−C6アルキル又はアリール基により置換さ
    れたC2−C6のアルキニル基、ヒドロキシ（C1−C6アルキ
    ル）基、（C1−C6アシル）オキシ（C1−C6アルキル）
    基、（C1−C6アルキル）チオ基及びアリールチオ基から
    お互い独立して選択され、又は R1及びR2は、１又は複数のヘテロ原子を任意に含んで成
    る単環又は多環式C2−C20アルキレン基（但し、2,2−ジ
    メチルトリメチレン基を除く）、又はC3−C12のシクロ
    アルキレン基を一緒に形成し、 そしてＲ″３は、水素原子、C1−C6のアルキル基；ヒド
    ロキシル、アミノ、クロロ及びC1−C4のアルコキシ基か
    ら選択された１又は複数の基により置換されたC1−C6の
    アルキル基及びアリール（C1−C6アルキル）基から選択
    される〕で表わされる化合物。
  5. 【請求項５】下記式： 〔式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ニトロ基、ニト
    ロソ基、チオシアノ基、C1−C6のアルキル基、C2−C6の
    アルケニル基、アリール基、アリール（C1−C6アルキ
    ル）基、アリール（C2−C6アルケニル）基、カルボキシ
    ル基、（C1−C6アルキル）カルボニル基、アリールカル
    ボニル基、（C1−C6アルコキシ）カルボニル基、（C1−
    C6アルコキシ）カルボニル（C1−C6アルキル）基、C1−
    C6のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、
    ジ（C1−C6アルキル）アミノ（C1−C6アルキル）基、式
    −NHCOCnH2n+1（ここでｎは０〜６である）で表わされ
    るアシルアミノ基、基−NH−CSCnH2n+1（ここでｎは０
    〜６である）、テルペニル基、シアノ基、C2−C6のアル
    キニル基、C1−C6アルキル又はアリール基により置換さ
    れたC2−C6のアルキニル基、ヒドロキシ（C1−C6アルキ
    ル）基、（C1−C6アシル）オキシ（C1−C6アルキル）
    基、（C1−C6アルキル）チオ基及びアリールチオ基から
    お互い独立して選択され、又は R1及びR2は、１又は複数のヘテロ原子を任意に含んで成
    る単環又は多環式C2−C20アルキレン基（但し、2,2−ジ
    メチルトリメチレン基を除く）、又はC3−C12のシクロ
    アルキレン基を一緒に形成する〕で表わされる化合物。
  6. 【請求項６】請求の範囲第２項記載の化合物の調製方法
    であって、下記式： 〔式中、R1及びR2は請求の範囲第２項記載の通りであ
    る〕で表わされる化合物と亜硝酸又はイソアミルニトリ
    ットとを反応せしめることを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】下記式： 〔式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ニトロ基、ニト
    ロソ基、チオシアノ基、C1−C6のアルキル基、C2−C6の
    アルケニル基、アリール基、アリール（C1−C6アルキ
    ル）基、アリール（C2−C6アルケニル）基、カルボキシ
    ル基、（C1−C6アルキル）カルボニル基、アリールカル
    ボニル基、（C1−C6アルコキシ）カルボニル基、（C1−
    C6アルコキシ）カルボニル（C1−C6アルキル）基、C1−
    C6のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、
    ジ（C1−C6アルキル）アミノ（C1−C6アルキル）基、式
    −NHCOCnH2n+1（ここでｎは０〜６である）で表わされ
    るアシルアミノ基、基−NH−CSCnH2n+1（ここでｎは０
    〜６である）、テルペニル基、シアノ基、C2−C6のアル
    キニル基、C1−C6アルキル又はアリール基により置換さ
    れたC2−C6のアルキニル基、ヒドロキシ（C1−C6アルキ
    ル）基、（C1−C6アシル）オキシ（C1−C6アルキル）
    基、（C1−C6アルキル）チオ基及びアリールチオ基から
    お互いに独立して選択され、又は R1及びR2は、１又は複数のヘテロ原子を任意に含んで成
    る単環又は多環式C2−C20アルキレン基（但し、2,2−ジ
    メチルトリメチレン基を除く）、又はC3−C12のシクロ
    アルキレン基を一緒に形成する〕で表わされる化合物。
  8. 【請求項８】５−エチル−４−フェニル−1,2−ジチオ
    ール−３−チオン、４−メトキシ−５−メチル−1,2−
    ジチオール−３−チオン、５−イソブチル−４−メチル
    −1,2−ジチオール−３−チオン、４−フェニル−５−
    （２−フェニルエチル）−1,2−ジチオール−３−チオ
    ン、５−ベンジル−４−エトキシカルボニル−1,2−ジ
    チオール−３−チオン、５−（α−チエニルメチル）−
    1,2−ジチオール−３−チオン、４−ベンジル−５−エ
    チル−1,2−ジチオール−３−チオン及び５−プロピル
    −1,2−ジチオール−３−チオンから選択された化合
    物。
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