HU225498B1 - 1,2-dithiole-3-thione-derivatives therapeutical compositions containing them, and process for production of the active agent and the composition - Google Patents

1,2-dithiole-3-thione-derivatives therapeutical compositions containing them, and process for production of the active agent and the composition Download PDF

Info

Publication number
HU225498B1
HU225498B1 HU9303113A HU9303113A HU225498B1 HU 225498 B1 HU225498 B1 HU 225498B1 HU 9303113 A HU9303113 A HU 9303113A HU 9303113 A HU9303113 A HU 9303113A HU 225498 B1 HU225498 B1 HU 225498B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
thione
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU9303113A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65702A (en
HU9303113D0 (en
Inventor
Marie-Odile Christen
Jean-Louis Burgot
Original Assignee
Solvay Pharma Soc Par Actions
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharma Soc Par Actions filed Critical Solvay Pharma Soc Par Actions
Publication of HU9303113D0 publication Critical patent/HU9303113D0/hu
Publication of HUT65702A publication Critical patent/HUT65702A/hu
Publication of HU225498B1 publication Critical patent/HU225498B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(54) 1,2-Ditiol-3-tion-származékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás a hatóanyag és a készítmények előállítására (57) Kivonat
HU 225 498 Β1
Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (I) vagy (la) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, a képletekben
A jelentése ^C=N-OH vagy karbonilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(1—6 szénatomos alkil)-,
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fenil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy feníl-( 1 —6 szénatomos alkil)-csoport, vagy
R1 és R2 együttesen 1-6 szénatomos alkiléncsoportot alkot,
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Y_ jelentése gyógyászatilag alkalmazható anion.
A találmány (II) általános képletű vegyületekre, ahol R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, ezek előállítására, és a fenti készítmények előállítására is vonatkozik.
(II)
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 225 498 Β1
A találmány tárgya 1,2-ditiol-3-tion-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás a hatóanyag és a készítmény előállítására.
A technika állásaként megemlíthetjük az anetol-tritiont, vagyis az 5-(p-metoxi-fenil)-3H-1,2-ditiol-3-tiont, amelyet koleraellenes gyógyszerhatóanyagként használnak (lásd 2,556,963 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), valamint az (A) és (B) képletű vegyületeket, amelyek az Ebei és munkatársai, Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 161 irodalmi helyről ismertek. Az (A) képletű vegyületet kén és izoforon reakciójával, a (B) képletű vegyületet az (A) képletű vegyületböl NH2OH-dal végzett reakcióval állítják elő.
Ugyancsak ismert 1,2-ditiol-3-tionok, főként az 5(2-tienil)-1,2-ditiol-3-tion felhasználása sugárzásvédő anyagként (lásd Teicher és munkatársai, Br. J. Cancer, 1990, 62, 17). Találmányunk olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként (I) vagy (la) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
Az (I) és (la) képletben
A jelentése í C=N-OH vagy karbonilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(1—6 szénatomos alkil)-,
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fenil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-(1 —6 szénatomos alkil)-csoport, vagy
R1 és R2 együttesen 1-6 szénatomos alkiléncsoportot alkot,
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Y_ jelentése gyógyászatilag alkalmazható anion.
Találmányunk vonatkozik az említett vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.
Az (I) általános képletű vegyületek első csoportját azon vegyületek alkotják, ahol A jelentése C=N-OH csoport, vagyis a (II) általános képletű oximok.
Ezeket az új vegyületeket a találmány szerint (III) általános képletű 1,2-ditiol-3-tionokból állíthatjuk elő salétromossawal vagy izoamil-nitrittel.
A gyakorlatban úgy járunk el, hogy egy (III) általános képletű vegyületet nátrium-nitrittel reagáltatunk jégecetben, kb. 40 °C-on vagy izoamil-nitrittel reagáltatunk, nátrium-etilát jelenlétében etanolban 0 °C-on vagy szobahőmérsékleten.
Néhány (III) általános képletű vegyület ismert. A többit ismert eljárással (például Thuillier A., Vialle J., Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 2187, Legrand L., Lozach N., Bull. Soc. Chim. Fr., 1955, 79) előállíthatjuk.
Meg kell jegyeznünk, hogy ha a (III) általános képletű vegyületeket jégecetben nátrium-nitrittel reagáltatjuk, akkor nemcsak (II) általános képletű oximok, hanem (V) általános képletű vegyületek is keletkeznek. Ezek intermedier vegyületek, amelyekből nátrium-hidroxid hatására (II) általános képletű oximok keletkeznek; a reakcióban keletkezhetnek továbbá adott esetben (IV) általános képletű vegyületek is, amelyek melléktermékek.
Azt is megjegyezzük, hogy a (III) általános képletű vegyületek és az izoamil-nitrit reakciójából csak (II) általános képletű oximok képződnek. A (II) általános képletű oximok tautomer tiol formában is előfordulhatnak (lásd 1. reakcióvázlat).
Az (I) általános képletű vegyületek második csoportját azok alkotják, amelyek képletében A jelentése =C=O csoport, vagyis (VI) általános képletű aldehidek vagy ketonok.
Ezeket a (VI) általános képletű vegyületeket formaldehiddel állíthatjuk elő savas közegben (II) általános képletű oximokból.
A (VI) általános képletű vegyületek közül előnyösek a (VI) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Via) csoportba tartozó vegyületek, amelyek olyan (VI) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-(1—6 szénatomos alkil)-csoport vagy halogénatom, R2 jelentése a fenti. Ugyancsak előnyösek a (Vlb) csoportba tartozó vegyületek, amelyek olyan (VI) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése fenilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, továbbá a (Vlc) csoportba tartozó vegyületek, amelyek olyan (VI) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészeti vivő- és/vagy segédanyaggal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Találmányunkat a következőkben példákkal is illusztráljuk.
/ - (II) általános képletű oximok előállítása 1 - Nátrium-nitrit alkalmazása jégecetes közegben
Példa
Mágneses keverővei ellátott 250 ml-es Erlenmeyer-lombikban 1 g 4,5-dimetil-1,2-ditiol-3-tiont feloldunk 30 ml forrásig melegített jégecetben. Az oldatot hagyjuk 40 °C-ig lehűlni, majd kis adagokban hozzáadunk 2 g szilárd nátrium-nitritet. Azonnal okkerszínű csapadék keletkezik. Harminc perc múlva az ecetsavas oldatot vízzel hígítjuk. Bőséges csapadék képződik, amely főként (V) általános képletű diszulfidból áll, de tartalmaz kiindulási 1,2-ditiol-3-tion-nyomokat is. A csapadékot 20%-os nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk. A kapott oldatot 2 órán keresztül 60 °C-on keverjük, ezalatt az csaknem teljesen feloldódik és színe megváltozik. A vizes oldat sötétbarna színűvé válik. Ezt az oldatot toluollal extraháljuk, majd hűtés közben savanyítjuk. Sárgás narancsszínű nyers oxim válik ki csapadék formájában. Az oxim többi részét, amely nem csapódott ki, vagy dietil-éterrel, vagy 5 térfogat% acetont tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk.
Másrészt a nyers oxim leszűrése után kapott ecetsavas oldatot toluolos oldattal extraháljuk és ezt egyesítjük azzal, amelyet a nátrium-hidroxidos fázis extrahálásánál használtunk. A toluolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk és oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként toluolt használunk, először a
HU 225 498 Β1 kiindulási ditiol-tiont, majd az oxa-ditiaza-pentalént eluáljuk.
A (II) általános képletű oximok szerkezetét NMR-spektrummal, IR-spektrummal, tömegspektrummal és elemanalízissel határoztuk meg. A fentiek szerint előállított oximban a szín- és anti-szerkezetek arányát a J1(C-H) kapcsolási állandók értéke alapján határoztuk meg a következő szerkezetekben:
H
13C \ z
R
OH /
:N
13C \_
X
OH =N szin-izomer J1(C-H)=175,4 Hz anti-izomer J1(C-H)=185,7 Hz
Az így előállított vegyületek, valamint egyéb (II) ál- 15 talános képletű vegyületek tulajdonságait az I. és II. táblázatban foglaljuk össze.
/. táblázat
(II) általános képletű oximok
R1 R2 Vegyület jele Kitermelés (%) Olvadáspont (°C)
ch3 H 1 65 szin(M*)+anti 174
ch3 ch3 2 50 szin(M*)+anti 138
H H 3 20 143
H 4 30 165
och3 H 5 30 108
H ch3 8 55 181
C2H5 ch3 9 50 92
ch3 ch3chch3 10 45 113
(*)M: nagyobb részben
II. táblázat
(II) általános képletű oximok
R1 R2 Vegyület jele Kitermelés (%) Olvadáspont (°C)
-(CH2)3 11 50 195
ch3 12 55 163
c6h5 ^6^5 13 20 171
cooc2h5 c6h5 14 40 194
ch2c6h5 H 15 80 143
ch2c6h5 ch3 16 50 122
H C2H5 17 55 130
CH2C6H5 18 40 157
C2H5 H 19 50 149-160
Cl H 20 45 230
- Izoamil-nitrit felhasználása
Példa
Két ekvivalens nátrium-etilátot tartalmazó etanolba fél óra alatt hozzáadunk 1 ekvivalens 5-metil-1,2-di- 60 tio-3-tiont etanolban oldva és ekvivalens mennyiségű izoamil-nitrilt. Az adagolást szobahőmérsékleten végezzük, majd a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután vízre öntjük és az oximot (3. számú vegyület) dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres ol3
HU 225 498 Β1 datot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Először a ditiol-tiont eluáljuk, amelyből a kiindulási mennyiség mintegy 40%-át visszanyerjük, majd ezután eluáljuk az oximot. 5
II - (VI) általános képletű vegyületek előállítása
Példa g (II) általános képletű ditiol-tion-oximot, néhány 10 csepp koncentrált sósavval savanyított 25 ml vizes 35%-os formaldehidoldatot és 100 ml toluolt összekeverünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt keverés közben 2 órán keresztül melegítjük. A toluolos oldat nagyon gyorsan sötétvörössé válik.
A reakcióelegyet lehűtjük, a toluolos fázist dekantáljuk, vízzel mossuk a semlegesség eléréséig, majd vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A (VI) általános képletű ditiol-tion-aldehideket vagy ketonokat petroléter/toluol 60:40 térfogatarányú elegyével eluáljuk.
A vegyületek szerkezetét ismert szerkezetvizsgáló módszerekkel határozzuk meg, többek között elemanalízissel. Az IR-spektroszkópiás vizsgálat során valamennyi vegyületnél tapasztaltunk egy Vc=0 sávot. A vegyületek jellemzőit a III. táblázatban tüntetjük fel.
III. táblázat
(VI) képletű vegyület jele R1 R2 Olvadáspont (°C) Vc=o (cm_1)
41 ch3 H 105 1660
42 θ6^5 H 132 1625
43 -ch2ch2ch2- 95 1670
44 ch3 ch3 76 1690
45 H H 100 1670
46 CH3 86 1670
47 och3 H 101 1660
48 H ch3 115 1660
49 CH2C6H5 H 124 1665
50 c2h5 CH3 125 1670
51 ch3 ch3-ch-ch3 59 1690
52 ch2c6h5 ch3 63 1670
53 H ch2-ch3 116 1680
54 C2H5 H 75-76 1675
55 Cl H 136 1680
III - (la) általános képletű vegyületek előállítása
Példa
5-Formil-4-metil-3-metil-tio-1,2-ditiolilium-jodid előállítása
Az 5-formil-4-metil-1,2-ditiol-3-tiont feleslegben lévő metil-jodidban feloldjuk. Az elegyet több napig pihentetjük, a ditioliliumion kristályosodik. A reakcióelegyet leszűrjük és benzolból kristályosítjuk. így 5-formil4-metil-tio-1,2-ditiolilium-jodidot kapunk, olvadáspont: 140-142 °C.
IV - (III) általános képletű vegyületek előállítása
A) referenciapélda
5-Etil-4-fenil-1,2-ditiol-3-tion előállítása
Kereskedelmi forgalomban kapható 1-fenil-2-butanonból indulunk ki (Aldrich 98%-os tisztaságú anyag), Thuillier és Vialle (Bull. Soc. Chim. Fr„ 1962, 2187) eljárását alkalmazzuk.
Az előző lépésben előállított ketont nátrium-tercier-amilát jelenlétében szén-diszulfiddal kondenzáltatjuk, majd metil-jodiddal metilezzük a kapott vegyületet (kitermelés: 80%), és az így kapott 1,1-biszme45 til-tio-(2-fenil-1-pentén-3-on)-t foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk xilolban. A ditiol-tiont a szokásos módon izoláljuk, vagyis lehűtjük, nátrium-hidroxidos oldattal, majd vízzel mossuk semlegességig, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk és kroma50 tográfiás eljárással tisztítjuk. A szulfurálás kitermelése 70%. A kapott vegyület narancsszínű kristály, olvadáspont: 64 °C (benzol).
1H-NMR (CDCI3, δ ppm/TMS): 1,35 (t, 3H); 2,65 (q, 2H); 7,25-7,65 (m, 5H).
B) referenciapélda 5-Propil-1,2-ditiol-3-tion előállítása Etil-butiril-acetátból indulunk ki (amely az Aldrich cég kereskedelmi forgalomban kapható 98%-os tisztaságú terméke), amelyet ismert eljárással [lásd L. Leg4
HU 225 498 Β1 rand és N. Lozac’h (Bull. Soc. Chim. Fr., 195, 79)] szulfurálunk.
0,061 mól foszfor-pentaszulfidot és 0,26 mól ként 250 ml vízmentes xilolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Cseppen- 5 ként hozzáadjuk 0,13 mól etil-butiril-acetát 30 ml vízmentes xilollal készített oldatát. Az elegyet 15-30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a xilolos oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, amíg az oldat semlegessé válik. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd a kapott 5-propil-1,2-ditiol-3-tiont kromatográfiás eljárással tisztítjuk aktivált semleges alumínium-oxidon. Kitermelés: 70%. A kapott vegyület sötétvörös színű folyadék.
1 H-NMR (CDCI3 δ ppm/TMS): 1,10 (t, 3H); 1,87 (m,
2H), 2,83 (t, 2H); 7,23 (s, 1H).
A következő táblázatban összefoglaljuk néhány (III) általános képletű ditiol-tion jellemzőit.
R1 R2 szín Olvadáspont (’C) Kristályosítás oldószere
5-Etil-4-fenil-1,2-ditiol-3-tion ch3 narancsszínű kristályok 64 1 benzol
4-Metoxi-5-metil-1,2-d itiol-3-tion ch3 H sárga kristályok 51 petroléter
5-lzobutil-4-metil-1,2-ditiol-3-tion ch3 ch3-ch-ch3 narancssárga kristályok 50 petroléter
4-Fenil-5-(2-fenil-etil)-1,2-ditiol-3-tion c6h5 c6h5ch2 narancsvörös kristályok 101 metanol
5-Benzil-4-etoxi-karbonil-1,2-ditiol-3-tion COOEt c6h5 világosbarna kristályok 37 benzol
5-a-Tienil-metil-1,2-ditiol-3-tion H s sárga kristályok 98 ciklohexán
4-Benzil-5-etil-1,2-ditiol-3-tion C6H5CH2 ch3 sárga színű folyadék*
5-Propil-1,2-ditiol-3-tion H ch3ch2 vörös folyadék*
*: a folyadékokat nem desztilláltuk
Vizsgálataink alapján megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezért a gyógyászatban felhasználhatók.
A (II) és (VI) általános képletű vegyületek jelentős mikrobaellenes hatással rendelkeznek.
A (II) általános képletű vegyületeknek jelentős hatásuk van a kalcium- és káliumcsatornákra, és ezért többek között hatékonyak a szív-érrendszer, a gyomorbélrendszer területén, valamint a központi idegrendszerre és a légzőrendszerre is hatnak.
Ezenkívül néhány vegyületnek vérnyomáscsökkentő vagy β-blokkoló hatása is van, valamint a légzőrendszerre, főként a légcsőre is hatást fejt ki, továbbá allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkezik a hörgő relaxáns hatása következtében.
A találmány szerinti vegyületek, vagyis azok valamennyi csoportja vérlemezkeaggregáció-gátló hatású.
Az aggregációt nyúl vérlemezkében gazdag plazmájában váltottuk ki 50 mikrogramm/ml koncentrációjú nátrium-arachidonáttal egy 1 mikrogramm/ml aszpirin jelenlétében, vagy 10 ng/ml PAF-acéterrel. Néhány találmány szerinti vegyülettel kapott eredményt az alábbi táblázatban tüntetünk fel. (A vizsgált vegyületet akkor tekintjük hatékonynak, ha több mint 50%-osan meggátolja a vérlemezke-aggregációt.)
(II) általános képletű vegyületek
R1 R2 Dózis (pg/ml) Gátlás (%)
Ph H 5 100
Me Me 5 100
Ph Me 10 100
H Ph 5 60
Bz H 10 100
(VI) általános képletű vegyületek
R1 R2 Dózis (pg/ml) Gátlás (%)
Me Me 5 100
Ph Me 10 100
A táblázatban Ph=fenilcsoport 55 Me=metilcsoport
Bz=benzilcsoport
Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket mint szabadgyök-befogókat is említhetjük. Emiatt felhasz60 nálhatók gyulladásgátló, aterómaellenes, ischaemiael5
HU 225 498 Β1 lenes szerként, öregedésgátló szerként, májvédőként, sugárzásvédőként és rákellenes szerként a gyomor-bélrendszerben, a szív-érrendszerben, a légzőrendszerben és a központi szív-érrendszerben, és általánosabban antioxidánsként is. 5
Az alábbi táblázatban feltüntetjük az egérrel végzett toxikológiai vizsgálatok eredményeit.
Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül a glutationra és a glutationfüggő enzimekre is hatnak, és ezért a megfelelő gyógyászati területeken felhasználhatók (detoxikálás, rákellenes hatás). Az (I) általános képletű vegyületek továbbá immunmodulátorok is.
(II) általános képletű oximok toxlcitása
R1 R2 Vegyület száma Toxicitás mg/kg-ban
ip- (egér) po. (egér)
-(CH2)3- 11 200 300
H H 3 50 100
H ^6^5 4 100 300
C2H5 ch3 9 >100 300
H c2h5 17 100 300
och3 H 5 50 50
(VI) általános képletű ketonok toxlcitása
R1 R2 Vegyület száma Toxicitás (mg/kg-ban)
ip- (egér) po. (egér)
ch3 H 41 100 100
ch3 ch3 44 300 >300
c2h5 ch3 50 100 >300
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények orálisan vagy parenterális adagolhatok embernek vagy állatnak.
Elkészíthetjük ezeket szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmények formájában. Példaként megemlítjük a tablettákat, kapszulákat, kúpokat, az injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, valamint a késleltetett hatóanyag-leadású kiszerelési formákat és a lassú hatóanyag-leadású implantálható készítményeket.
Ezekben a készítményekben a hatóanyagot általában egy vagy több szokásos, jól ismert gyógyászatilag alkalmazható vivőanyaggal keverhetjük.
Az adagolt hatóanyag mennyisége természetesen függ a betegtől, az adagolás módjától, valamint a betegség súlyosságától.

Claims (5)

1. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (I) vagy (la) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, a képletben
A jelentése C=N-OH vagy karbonilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, í-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(1—6 szénatomos alkil)-,
35 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fenil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-(1 —6 szénatomos alkil)-csoport, vagy
R1 és R2 együttesen 1-6 szénatomos alkiléncsoportot
40 alkot,
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Y- jelentése gyógyászatilag alkalmazható anion.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
45 R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - tartalmaz.
4. (II) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 50 jelentése az 1. igénypont szerinti.
5. Eljárás a 4. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, salétromossawal vagy izoamil-nitrittel reagáltatunk.
55 6. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti -, gyógyszerészeti vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket gyógyszer60 készítménnyé alakítjuk.
HU9303113A 1991-05-02 1992-04-30 1,2-dithiole-3-thione-derivatives therapeutical compositions containing them, and process for production of the active agent and the composition HU225498B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105411A FR2676057B1 (fr) 1991-05-02 1991-05-02 Derives de 1,2-dithiole-3-thione, procede de preparation de ces derives, ainsi que l'utilisation de ces derives comme intermediaires de synthese ou comme medicaments.
PCT/FR1992/000392 WO1992019613A2 (fr) 1991-05-02 1992-04-30 Compositions therapeutiques a base de derives de 1,2-dithiole-3-thione

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303113D0 HU9303113D0 (en) 1994-01-28
HUT65702A HUT65702A (en) 1994-07-28
HU225498B1 true HU225498B1 (en) 2007-01-29

Family

ID=9412462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303113A HU225498B1 (en) 1991-05-02 1992-04-30 1,2-dithiole-3-thione-derivatives therapeutical compositions containing them, and process for production of the active agent and the composition

Country Status (11)

Country Link
US (2) US5470871A (hu)
EP (1) EP0576619B1 (hu)
JP (1) JP3226920B2 (hu)
AU (1) AU1768592A (hu)
DE (1) DE69201302T2 (hu)
DZ (1) DZ1576A1 (hu)
ES (1) ES2070002T3 (hu)
FR (1) FR2676057B1 (hu)
HU (1) HU225498B1 (hu)
WO (1) WO1992019613A2 (hu)
ZA (1) ZA923169B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2260128A1 (en) * 1996-07-05 1998-01-15 William G. Rice Anti-viral pharmaceutical compositions containing saturated 1,2-dithiaheterocyclic compounds and uses thereof
US6185810B1 (en) 1997-06-18 2001-02-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method of making high temperature superconducting ceramic oxide composite with reticulated metal foam
WO2002026909A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Trustees Of Dartmouth College Compositions and methods for thionation during chemical synthesis reactions
US7012148B2 (en) * 2001-09-25 2006-03-14 Trustees Of Dartmouth College Compositions and methods for thionation during chemical synthesis reactions
KR100484526B1 (ko) * 2002-11-13 2005-04-20 씨제이 주식회사 티온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US7781592B2 (en) * 2003-11-25 2010-08-24 Cj Cheiljedang Corporation Thione derivative, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition containing the same
KR100604261B1 (ko) * 2004-10-11 2006-07-28 재단법인서울대학교산학협력재단 신규4,5,6,7-테트라히드로-[1,2]디티올로[4,3-ｃ]피리딘-3-티온계 화합물
US20070299093A1 (en) * 2005-01-27 2007-12-27 Alma Mater Studiorum-Universitá Di Bologna Organic Compounds Useful for the Treatment of Alzheimer's Disease, Their Use and Method of Preparation
EA200701584A1 (ru) * 2005-01-27 2008-02-28 Альма Матер Студиорум - Университа' Ди Болонья Органические соединения, применяемые для лечения болезни альцгеймера, их применение и способ получения
US8464813B2 (en) * 2006-06-20 2013-06-18 Atlas Copco Secoroc Llc Cutter assembly for a raise boring reamer
CN101429190B (zh) * 2007-08-24 2013-03-27 沈阳药科大学 4,5-二取代苯基-3h-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物及其用途
AR075713A1 (es) * 2009-03-03 2011-04-20 Du Pont Pirazoles fungicidas
RU2534525C9 (ru) * 2013-09-24 2015-02-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Гликозидные производные 1,2-дитиол-3-тиона или 1,2-дитиол-3-она и лекарственные средства на их основе

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE909097C (de) * 1951-02-28 1954-04-12 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von Trithionen
US4190727A (en) * 1971-06-25 1980-02-26 Petrolite Corporation Dithioles

Also Published As

Publication number Publication date
EP0576619B1 (fr) 1995-01-25
US5750560A (en) 1998-05-12
ES2070002T3 (es) 1995-05-16
EP0576619A1 (fr) 1994-01-05
ZA923169B (en) 1993-11-01
JP3226920B2 (ja) 2001-11-12
WO1992019613A3 (fr) 1993-02-18
DZ1576A1 (fr) 2002-02-17
HUT65702A (en) 1994-07-28
HU9303113D0 (en) 1994-01-28
DE69201302T2 (de) 1995-09-28
US5470871A (en) 1995-11-28
FR2676057B1 (fr) 1995-03-03
WO1992019613A2 (fr) 1992-11-12
AU1768592A (en) 1992-12-21
JPH06506936A (ja) 1994-08-04
FR2676057A1 (fr) 1992-11-06
DE69201302D1 (de) 1995-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225498B1 (en) 1,2-dithiole-3-thione-derivatives therapeutical compositions containing them, and process for production of the active agent and the composition
DE1795613C3 (de) Indolylessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1620358
DE2264676A1 (de) Penicillin-antibiotika
HU198030B (en) Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance
AT349029B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,2- dithiolderivaten
DE2907862C2 (hu)
CH636098A5 (de) 1,3-dithietan-2-carbonsaeuren sowie verfahren zu ihrer herstellung.
IE902587A1 (en) 1h-4,1,2,-benzoxadiazine derivatives having medicinal¹utility and their preparation and use
USRE35321E (en) Tetrazoleacetic acid derivatives having aldose reductase inhibitory activity
BE1003698A3 (fr) Derives sulfonyles de la thieno-triazolo-diazepine, un procede pour leur preparation et des compositions therapeutiques en contenant.
US3560525A (en) 5-phenyl-2-furanacetic acids,5-phenyl-2-thiopheneacetic acids,and their derivatives
US20110171300A1 (en) Delta 9 tetrahydrocannabinol derivatives
CH618440A5 (hu)
FI57586B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5)
EP0419410A2 (de) Weitere neue Alkanophenone
US3381005A (en) 2, 5-dihydro-4-hydroxy-2-oxothiophen-3-carboxylates
DD146046A5 (de) Verfahren zur herstellung von auronderivaten
DE2331721A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE2804894A1 (de) Halogen-benzofuranon-carbonsaeuren
US3151148A (en) Cyano stilbene hypocholesterolemic
DE2461039A1 (de) Arzneimittel
US5262433A (en) Tetrazoleacetic acid derivatives and method of aldose reductase inhibition therewith
US3991082A (en) 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers
DE69838213T2 (de) Ketonderivate und ihre medizinische verwendung
AT349485B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,2- dithiolderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees