CN113045450B - 麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113045450B
CN113045450B CN201911363132.XA CN201911363132A CN113045450B CN 113045450 B CN113045450 B CN 113045450B CN 201911363132 A CN201911363132 A CN 201911363132A CN 113045450 B CN113045450 B CN 113045450B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
acid
musk ketone
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911363132.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN113045450A (zh
Inventor
张建革
田平
林国强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Original Assignee
Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai University of Traditional Chinese Medicine filed Critical Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Priority to CN201911363132.XA priority Critical patent/CN113045450B/zh
Publication of CN113045450A publication Critical patent/CN113045450A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113045450B publication Critical patent/CN113045450B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/18—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一类麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用，所述麝香酮3位衍生物是具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure DDA0002337724690000011
其中：R为

Description

麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明是涉及一类麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
血管新生在肿瘤的发生、发展以及扩散过程中起关键作用。Judah Folkman博士在《新英格兰医学杂志》上发表的Tumor angiogenesis：therapeutic implications一文中首次系统地提出实体瘤生长的血管依赖性以及抗血管生成的设想和机制，即通过抑制肿瘤血管生成，使肿瘤细胞处在氧气和营养物质匮乏的生长环境中，从而有效抑制肿瘤的生长。因此，以肿瘤血管内皮细胞为靶点，寻找新的肿瘤血管特异性抑制剂，已逐渐成为抗肿瘤血管生成研究的热点。
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤微环境中最多的免疫细胞，它不仅能够促进肿瘤的增殖、侵袭能力，而且与肿瘤血管的新生关系十分密切，它可以释放VEGF-A等促血管生长因子直接促进肿瘤血管生成，并通过分泌MMP-9等金属蛋白酶促进细胞外基质的降解和重塑，进而间接促进肿瘤血管成熟。临床研究数据表明，TAM积累的越多，肿瘤患者的预后就越差，因此，TAM在临床作为肿瘤治疗靶点具有潜在价值。
麝香酮学名为3-甲基环十五烷酮，是麝香的主要药效和芳香成分，对麝香发挥药效起着非常重要的作用。麝香酮具有芳香开窍、通经活络、消肿止痛作用，还具有扩张冠状动脉及增加冠脉血流量的药理作用，对心绞痛有一定疗效，缓解心绞痛的功效与硝酸甘油略相近似。近年来大量的研究结果显示麝香酮对血管新生具有一定的调控作用，但目前对于麝香酮衍生物用于血管生成方面的研究却很少。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一类麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用，以促进该类化合物在医药领域的应用。
本发明所述的麝香酮3位衍生物是具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure BDA0002337724670000021
其中：R为
Figure BDA0002337724670000022
Ra、Rb各自独立地选自烃基或芳基。
作为优选方案，Ra、Rb各自独立地选自取代或未取代的C1～C10烃基、取代或未取代的C6～C20芳基中的任意一种。
作为优选方案，Ra、Rb各自独立地选自C1～C10烃基(例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、正辛基、正壬基、乙烯基、异丙烯基等)、C1～C6卤代烷基(例如：氯甲基、溴甲基、氯乙基、溴乙基、氟乙基、氯丁基等)、苯基、苄基、苯乙基或卤代、C1～C6烷基取代、甲氧基取代或三氟甲氧基取代的苯基(例如：4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基等)中的任意一种。
作为优选方案，所述麝香酮3位衍生物为如下化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure BDA0002337724670000023
Figure BDA0002337724670000031
本领域技术人员应理解，在得知了本发明麝香酮3位衍生物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明所述的麝香酮3位衍生物。
本发明所述的麝香酮3位衍生物的制备方法，包括如下合成路线中的步骤(9)或步骤(8)～(9)或步骤(7)～(8)～(9)或步骤(6)～(7)～(8)～(9)或步骤(5)～(6)～(7)～(8)～(9)或步骤(4)～(5)～(6)～(7)～(8)～(9)或步骤(3)～(4)～(5)～(6)～(7)～(8)～(9)或步骤(2)～(3)～(4)～(5)～(6)～(7)～(8)～(9)或步骤(1)～(2)～(3)～(4)～(5)～(6)～(7)～(8)～(9)：
Figure BDA0002337724670000041
作为优选方案，所述的步骤(1)是由化合物1在酸性条件下与乙二醇反应得到化合物2。
作为进一步优选方案，步骤(1)中所用的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种或几种。
作为进一步优选方案，步骤(1)中所用反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、苯中的一种或几种。
作为进一步优选方案，步骤(1)中化合物1与乙二醇的摩尔比为1：(6～12)。
作为进一步优选方案，步骤(1)的反应温度为60～120℃。
作为优选方案，所述的步骤(2)是由化合物2与溴代试剂反应得到化合物3。
作为进一步优选方案，步骤(2)中所用的溴代试剂为液溴、溴水、N-溴代丁二酰亚胺、三溴化吡啶鎓中的一种或几种。
作为进一步优选方案，步骤(2)的反应温度为-72℃至室温。
作为优选方案，所述的步骤(3)是由化合物3在碱性条件下发生消除反应得到化合物4。
作为进一步优选方案，步骤(3)所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、叔丁醇钾、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或几种。
作为优选方案，所述的步骤(4)是由化合物4在酸性条件下脱除缩酮保护得到化合物5。
作为进一步优选方案，步骤(4)中所用的酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、柠檬酸中的一种或几种。
作为优选方案，所述的步骤(5)是由化合物5与硝基甲烷发生迈克尔加成反应得到化合物6。
作为进一步优选方案，所述的步骤(5)是由化合物5在碱性条件下与硝基甲烷发生迈克尔加成反应得到化合物6；或由化合物5在手性胺催化剂与有机酸作共催化剂的条件下，与硝基甲烷发生不对称迈克尔加成反应得到具有立体构型的化合物6。
作为进一步优选方案，步骤(5)中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺中的一种或几种。
作为进一步优选方案，步骤(5)中不对称迈克尔加成反应所用的手性胺催化剂为(S)-N1-环己基-3,3-二甲基-1,2-丁二胺，有机酸共催化剂为乙酸、三甲基乙酸、苯甲酸、三氟乙酸中的一种或几种，得到的化合物6为R构型的化合物6(表示为：(R)-6)。
作为进一步优选方案，步骤(5)中所用的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿中的一种或几种。
作为优选方案，所述的步骤(6)是由化合物6在酸性条件下与乙二醇反应得到化合物7。
作为进一步优选方案，步骤(6)中所用的酸为盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种或几种。
作为优选方案，所述的步骤(7)是由化合物7在还原剂作用下发生还原反应得到化合物8。
作为进一步优选方案，步骤(7)中所用的还原剂为铁粉、氢气、四氢铝锂、硼氢化钠中的一种或几种；催化剂为盐酸、钯碳中的一种或两种。
作为进一步优选方案，步骤(7)中所用的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、吡啶、对甲基吡啶、甲苯、苯中的一种或几种。
作为优选方案，所述的步骤(8)是由化合物8先与R取代基所代表的酰化剂或异氰酸酯反应，再与酸发生水解反应得到式Ⅰ化合物。具体的，所述步骤(8)是由化合物8先与
Figure BDA0002337724670000051
所代表的酰化剂反应，再与酸发生水解反应得到式ⅠA化合物
Figure BDA0002337724670000052
或，是由化合物8先与O＝C＝N-Rb所代表的异氰酸酯反应，再与酸发生水解反应得到结构为的式ⅠB化合物
Figure BDA0002337724670000053
作为进一步优选方案，所述的步骤(8)中，所述的酰化剂为R取代基所代表的酸、酰氯、酸酐中的一种或几种。
作为进一步优选方案，所述的步骤(8)中，化合物8在缩合剂存在下与R取代基所代表的酰化剂反应得到式Ⅰ化合物，所用的缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、卡特缩合剂中的一种或几种。
作为进一步优选方案，所述的步骤(8)中，所用的反应溶剂为二氧六环、苯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、吡啶中的一种或几种；反应温度为70～150℃。
作为进一步优选方案，所述的步骤(8)中，水解反应时，所用的酸为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸中的一种或几种。
作为优选方案，所述的步骤(9)是由式Ⅰ化合物在还原剂作用下发生还原反应得到式Ⅱ化合物。
作为进一步优选方案，所述的步骤(9)中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三仲丁基硼氢化锂、金属钠中的一种或几种。
本发明所述的麝香酮3位衍生物可作为活性成分用于制备抑制血管生成的药物。
本发明所述的麝香酮3位衍生物可作为活性成分用于制备抗肿瘤药物。
本发明所述的麝香酮3位衍生物可作为活性成分用于制备抑制肿瘤血管生成的药物。
所述肿瘤选自胃癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌的至少一种，优选乳腺癌。
本发明所述药物的剂型不限，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都可以，例如可选自：片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、口服液、气雾剂、口含剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。
本发明所述药物中，除了含有主要活性成分之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或药学上可接受的载体，例如：可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，以及各种制剂所必要的辅料等。
本发明所述活性成分的有效施用剂量可随所用的药物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括：甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、肉桂酸、丙酮酸、EDTA以及氨基酸。
本发明所述的“药学上可接受的”是指适用于人而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明的研究结果显示：本发明所述的麝香酮3位衍生物，具有明显的抑制血管生成活性和抗肿瘤活性，可用于制备抑制血管生成的药物和抗肿瘤药物，尤其是用于制备抑制肿瘤血管生成的药物，具有广泛药用前景。
附图说明
图1为实施例4中化合物ZM-32对不同乳腺癌细胞增殖的抑制作用和对MDA-MB-231细胞迁移的抑制作用，其中：图A-C分别为化合物ZM-32对MDA-MB-231，MDA-MB-468，4T1细胞生长活性的影响；图D-F分别为化合物ZM-32对MDA-MB-231，MDA-MB-468，4T1细胞克隆形成的影响；图G和H为化合物ZM-32对MDA-MB-231细胞迁移作用的影响；
图2为实施例5中化合物ZM-32对Raw264.7细胞和MDA-MB-231细胞中血管生成相关基因表达的影响，其中：图A和B为化合物ZM-32对Raw264.7细胞和HUVEC细胞生长活性的影响；图C为化合物ZM-32对Raw264.7细胞中VEGF-A和MMP-9mRNA水平的影响；图D和E为化合物ZM-32对Raw264.7细胞中VEGF-A和MMP-9蛋白表达水平的影响；图F为化合物ZM-32对MDA-MB-231细胞中VEGF-A和MMP-9mRNA水平的影响；图G和H为化合物ZM-32对MDA-MB-231细胞VEGF-A和MMP-9蛋白表达水平的影响；图I为化合物ZM-32对Raw264.7细胞释放VEGF-A和MMP-9蛋白的影响；
图3为实施例6中化合物ZM-32预处理巨噬细胞Raw 264.7细胞上清液对HUVEC细胞的功能影响，其中：图A为ZM-32处理的RAW 264.7细胞上清对HUVEC细胞增殖的影响；图B为ZM-32处理的Raw 264.7细胞上清对HUVEC细胞迁移的影响；图C为ZM-32处理的Raw264.7细胞上清对HUVEC细胞成管作用的影响；图D为ZM-32直接作用于HUVEC对其迁移的影响；图E为ZM-32直接作用于HUVEC对其成管作用的影响，图中ZM-32代表化合物ZM-32直接作用于内皮细胞，S-ZM-32代表ZM-32处理的巨噬细胞的上清，s-Ctrl代表未用ZM-32处理的巨噬细胞的上清；
图4为实施例7中化合物ZM-32对三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231的小鼠移植瘤生长的抑制作用，其中：图A-E为化合物ZM-32对肿瘤生长的抑制作用；图F为肿瘤组织中CD31的免疫荧光；图G为肿瘤组织中巨噬细胞浸润(F4/80)的免疫荧光；图H为肿瘤组织中VEGF蛋白的免疫荧光。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：式Ⅰ和式Ⅱ化合物的制备
1.1：化合物2的制备
Figure BDA0002337724670000081
将化合物1(环十五烷酮，6.72g,30mmol)、对甲苯磺酸(570mg,3mmol)溶于甲苯(90mL)和乙二醇(83mL,1500mmol)中，然后回流反应2小时，结束反应，反应液冷却至室温后转移至分液漏斗中分液，分离得到的甲苯层依次用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物，即为化合物2，产率99％。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.91(s,4H),1.66–1.53(m,4H),1.46–1.23(m,24H)。
1.2：化合物3的制备
Figure BDA0002337724670000082
将化合物2(8.05g,30mmol)、液溴(4.8g,30mmol)溶于二氯甲烷(90mL)中，然后回流反应15小时，结束反应，反应液冷却至室温后转移至分液漏斗中，依次用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，即为化合物3，产率87％。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.22(dd,J＝10.2,3.1Hz,1H),4.18–4.10(m,2H),4.04–3.91(m,2H),2.00–1.90(m,1H),1.89–1.75(m,2H),1.74–1.62(m,2H),1.58–1.11(m,21H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ111.01,66.12,65.65,61.09,35.45,32.33,27.41,26.93,26.85,26.58,26.55,26.49,26.45,25.87,22.21；
ESI-MS:369.1(M+Na)+。
1.3：化合物4的制备
Figure BDA0002337724670000091
将化合物3(6.8g,19.6mmol)、叔丁醇钾(6.6g,58.8mmol)溶于DMSO(78mL)中，然后在60℃下搅拌反应24小时，结束反应，反应液冷却至室温，向反应液中加水(150ml)，用乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，合并的有机相依次用水和饱和NaCl洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得到棕色油状物，即为化合物4，所得化合物4无需纯化直接用于下一步反应。
1.4：化合物5的制备
Figure BDA0002337724670000092
将化合物4溶于40mL丙酮中，依次加入对甲苯磺酸(745mg,3.92mmol)、水40mL，室温搅拌12小时，结束反应，减压蒸馏除去丙酮，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，合并的有机相依次用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl洗三遍，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物，即为化合物5，从化合物3到化合物5两步总产率80％。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.96–6.68(m,1H),6.19(d,J＝15.7Hz,1H),2.59–2.42(m,2H),2.27(dd,J＝12.0,7.3Hz,2H),1.68(m,2H),1.61–1.48(m,2H),1.40–1.16(m,16H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ201.95,148.17,130.83,40.15,31.71,27.03,26.96,26.79,26.77,26.74,26.59,26.30,26.12,25.47,25.36；
ESI-MS:245.1(M+Na)+。
1.5-1：化合物6的制备
Figure BDA0002337724670000101
将化合物5(1g,4.5mmol)、硝基甲烷(3.61mL,67.5mmol)、二乙胺(1.4mL,13.5mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，然后于50℃搅拌反应8小时，结束反应，减压蒸馏除去甲醇，将浓缩物溶于20mL乙酸乙酯，转移至分液漏斗，加适量水，分层，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，然后依次用水和饱和NaCl洗三遍，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物，即为化合物6，产率93％。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.57–4.32(m,2H),2.80–2.67(m,1H),2.65–2.50(m,2H),2.49–2.34(m,2H),1.78–1.68(m,1H),1.66–1.54(m,1H),1.50–1.18(m,20H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ209.55,79.70,43.35,42.33,32.93,30.63,27.68,26.78,26.61,26.59,26.13,25.79,24.79,23.16；
HRMS(ESI):m/z cacld for C16H29NO3Na(M+Na)+,306.2040；found,306.2045；
IR(ν,cm-1):2929.9,2857.7,1712.4,1552.0,1459.5,1439.2,1381.9,1202.5,1126.8,1081.0,725.3。
1.5-2：化合物(R)-6的制备
Figure BDA0002337724670000102
将化合物5(1g,4.5mmol)、硝基甲烷(3.61mL,67.5mmol)、手性催化剂(S)-N1-环己基-3,3-二甲基-1,2-丁二胺(89mg，0.45mmol)，苯甲酸(55mg，0.45mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，回流反应12小时，结束反应，减压蒸馏除去反应溶剂，残余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得为无色油状物，即为化合物(R)-6，收率80％，94％ee。
1.6：化合物7的制备
Figure BDA0002337724670000111
将化合物6(3g,10.6mmol)、对甲苯磺酸(201mg,1.06mmol)溶于甲苯(80mL)和乙二醇(11.85mL,212mmol)中，然后回流反应8小时，结束反应，反应液冷却至室温后转移至分液漏斗，将下层分出，剩余甲苯层依次用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl洗三遍，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物，即为化合物7，产率98％。
经测试：1H NMR(400MHz,Acetone):δ4.73(dd,J＝12.4,5.0Hz,1H),4.40(dd,J＝12.4,8.1Hz,1H),3.98–3.83(m,4H),2.40–2.28(m,1H),1.84(dd,J＝14.9,3.6Hz,1H),1.79–1.70(m,1H),1.62–1.49(m,2H),1.48–1.21(m,22H)；
13C NMR(101MHz,Acetone):δ110.96,80.04,64.46,63.99,36.99,35.89,32.92,31.71,27.17,27.04,26.62,26.54,26.21,26.08,26.02,24.89,22.53；
HRMS(ESI):m/z cacld for C18H33NO4Na(M+Na)+,350.2302；found,350.2298。
1.7：化合物8的制备
Figure BDA0002337724670000112
将10mL无水乙醇加入反应釜中，缓慢加入10％Pd/C(660mg)，将化合物7(3.3g,10.08mmol)溶于10mL无水乙醇，然后将化合物7的乙醇溶液缓慢加入反应釜中，将反应釜中通入氢气，使压力达到55atm，室温反应12小时，结束反应，抽滤除去Pd/C，浓缩，硅胶柱色谱分离纯化，得到无色油状物，即为化合物8，产率可达90％。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.00–3.82(m,4H),2.75–2.61(m,2H),1.77–1.60(m,2H),1.59–1.48(m,2H),1.47–1.15(m,23H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ112.20,64.62,64.14,45.86,38.32,36.11,31.71,27.50,27.42,26.76,26.59,26.39,26.07,26.03,25.20,22.59；
HRMS(ESI):m/zcacld for C18H36NO2(M+H)+,298.2741；found,298.2754；
IR(ν,cm-1):3377.0,2926.9,2856.7,1459.5,1350.5,1073.2,948.2,799.6。
1.8：式Ⅰ化合物的制备
1.8-A：式ⅠA化合物(化合物ZM-31～化合物ZM-42)的制备
Figure BDA0002337724670000121
将化合物8(297.5mg,1mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，置于0℃下搅拌20分钟，然后依次加入2mmol具有
Figure BDA0002337724670000122
结构的酸酐、N,N-二异丙基乙胺(278.8μL,2mmol)，然后室温反应12小时，结束反应，减压蒸馏除去溶剂，然后加入10mL饱和氯化铵溶液，室温搅拌1小时，接着加入适量水和乙酸乙酯，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl洗三遍，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，然后加入10mL丙酮和10mL 1N HCl(aq.)，室温搅拌5小时后减压蒸馏除去丙酮，加入适量水和乙酸乙酯，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl洗三遍，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱色谱分离纯化，即可得到表1中所述的化合物ZM-31～化合物ZM-42，产率可达72～99％。
表1化合物ZM-31～化合物ZM-42
Figure BDA0002337724670000123
Figure BDA0002337724670000131
Figure BDA0002337724670000141
Figure BDA0002337724670000151
Figure BDA0002337724670000161
1.8-B：式ⅠB化合物(化合物ZM-43～化合物ZM-51)的制备
Figure BDA0002337724670000162
将化合物8(297.5mg,1mmol)溶于10mL无水THF中，搅拌条件下加入3mmolO＝C＝N-Rb所代表的的异氰酸酯，然后室温搅拌反应2小时，结束反应，减压蒸馏除去溶剂，然后加入10mL丙酮、10mL 1NH4Cl(aq.)，室温搅拌5小时，结束反应，减压蒸馏除去丙酮，加入适量水和乙酸乙酯，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl洗三遍，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，然后加入10mL丙酮、10mL 1N HCl(aq.)，室温搅拌5h停止反应，减压蒸馏除去丙酮，加入适量水和乙酸乙酯，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl洗三遍，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱色谱分离纯化，即可得到表2中所述的化合物ZM-43～化合物ZM-51，产率可达61～85％。
表2化合物ZM-43～化合物ZM-51
Figure BDA0002337724670000163
Figure BDA0002337724670000171
Figure BDA0002337724670000181
Figure BDA0002337724670000191
1.9：式Ⅱ化合物(化合物ZM-32-1)的制备
Figure BDA0002337724670000192
将化合物ZM-32(200mg，1.0equiv.,0.61mmol)，溶于10mL甲醇中，加入硼氢化钠(12mg，0.5equiv.,0.31mmol)，室温搅拌反应3小时，结束反应，反应液减压浓缩除去溶剂，残余物用乙酸乙酯复溶后，用饱和氯化钠溶液洗涤，得到白色固体，即为化合物ZM-32-1。
得到的化合物ZM-32-1经手性柱拆分，可得化合物(R)-ZM-32-1和(S)-ZM-32-1。
表3化合物ZM-32-1的谱图数据
Figure BDA0002337724670000201
实施例2：麝香酮3位衍生物在体外的药理活性筛选
巨噬细胞在复杂的血管生成和重塑过程中起潜在的关键的调节作用，且文献研究成果表明巨噬细胞是血管生成相关因子VEGF-A的主要来源，同时巨噬细胞产生的MMP9又能够促进VEGF从其细胞存储库中释放，调控血管生成。因此本发明通过测定目标化合物对巨噬细胞VEGF-A mRNA表达的影响进行药物初筛。表1为本发明所述的麝香酮3位衍生物在浓度为1μM时，作用于Raw264.7细胞3小时对VEGF-A mRNA的作用活性结果。
表4麝香酮3位衍生物作用于Raw264.7细胞对VEGF-A mRNA的作用初筛
Figure BDA0002337724670000202
Figure BDA0002337724670000211
由表4可见，本发明所述的麝香酮3位衍生物具有较强的抑制VEGF-A mRNA表达的活性作用，说明本发明的麝香酮3位衍生物具有明显的抑制血管生成活性。
实施例3：麝香酮3位衍生物对癌细胞的毒性筛选及分析
由实施例2中的表4可以看出，化合物：ZM-31、ZM-32、ZM-39、ZM-40、ZM-41、ZM-43、ZM-44、ZM-46这8个化合物对VEGF-A mRNA表达的抑制作用最为明显，本实施例对这8个化合物进行癌细胞的MTT细胞毒筛选，本次实验选择6种实体瘤贴壁细胞株，分别是人胃癌细胞AGS，人乳腺癌细胞MDA-MB-231，MDA-MB-468，人肺癌细胞A549，H1299和人前列腺癌细胞PC-3细胞株，结果如表5所示。
表5麝香酮3位衍生物作用于癌细胞48小时的IC50值
化合物 AGS MDA-MB-231 MDA-MB-468 A549 H1299 PC-3
ZM-31 111.70±1.34 104.10±1.06 >128 23.33±1.34 64.81±1.21 105.10±1.07
ZM-32 8.36±1.04 4.29±1.18 9.32±1.13 8.15±1.26 4.52±1.81 9.77±1.16
ZM-39 85.05±1.09 43.48±1.22 >128 >128 >128 >128
ZM-40 36.60±1.07 37.49±1.19 >128 >128 >128 80.46±1.10
ZM-41 73.41±1.22 45.00±1.18 117.30±1.12 >128 >128 >128
ZM-43 99.89±1.38 113.1±1.07 >128 52.37±1.17 69.56±1.06 99.57±1.17
ZM-44 80.75±1.10 118.10±1.10 >128 19.45±1.19 43.51±1.14 >128
ZM-46 >128 101.30±1.17 >128 >128 >128 >128
由表5可见，化合物ZM-32对6种癌细胞均有一定的抑制作用，IC50值均小于10μM，且对三阴性乳腺癌MDA-MB-231的抑制其生长活性最为明显，IC50值为4.29μM。
在此基础上，本实施例在相同条件下，考察了式Ⅱ化合物：(R)-ZM-32-1和(S)-ZM-32-1对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制活性，结果显示，(R)-ZM-32-1和(S)-ZM-32-1对MDA-MB-231细胞均具有显著的抑制增殖活性，其IC50值分别为9.326μM和10.44μM。
上述结果显示，本发明所述的麝香酮3位衍生物具有显著的抗肿瘤活性。
实施例4：化合物ZM-32对乳腺癌细胞迁移和增殖的抑制作用
选择三种乳腺癌实体瘤贴壁细胞株：人三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231，人三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-468和小鼠乳腺癌4T1细胞，考察化合物ZM-32对乳腺癌细胞迁移和增殖的抑制作用，实验结果如图1所示。首先考察化合物ZM-32对三种乳腺癌细胞生长活性的影响，结果如图1A-C，结果显示化合物ZM-32对MDA-MB-231，MDA-MB-468，4T1的IC50分别是4.29μM，9.322μM和7.734μM；然后进行克隆形成实验，考察化合物ZM-32对MDA-MB-231，MDA-MB-468，4T1细胞克隆形成的影响，结果如图1D-F，结果显示化合物ZM-32对MDA-MB-231，MDA-MB-468，4T1细胞增殖均有抑制作用；最后对MDA-MB-231细胞进行Transwell细胞迁移实验；结果如图1G和1H，结果显示浓度为0.5μM，1μM，2μM的化合物ZM-32对MDA-MB-231细胞迁移均有抑制作用。
实施例5：化合物ZM-32对Raw264.7细胞中血管生成相关基因表达的影响
由于MMP9和VEGF-A在血管生成过程中具有重要作用，我们进一步检测化合物ZM-32对两个基因的调节作用，实验结果如图2所示。首先，采用CCK-8检测化合物ZM-32对巨噬细胞和正常人血管内皮细胞的细胞毒作用，结果如图2A和2B所示，结果显示化合物ZM-32对Raw264.7细胞具有一定的细胞毒作用，IC50为7.561μM，但对HUVEC没有明显的毒性作用，说明ZM-32能够特异性的作用于巨噬细胞。我们采用0.5μM、1μM和5μM浓度梯度的化合物ZM-32作用于巨噬细胞RAW264.7，进一步对其抑制VEGF-A基因表达作用进行验证，如图2C-E所示，结果显示梯度浓度的ZM-32对VEGF-A和MMP-9mRNA和蛋白的表达均有抑制作用。我们采用2.5μM和5μM浓度的化合物ZM-32作用于MDA-MB-231细胞，如图2F-H所示，结果显示化合物ZM-32同样能够抑制癌细胞中VEGF-A和MMP-9mRNA蛋白的表达，且具有浓度依赖性。此外，我们采用ELISA方法检测了10μM化合物ZM-32处理巨噬细胞后，巨噬细胞分泌的VEGF和MMP9蛋白含量的变化，如图2I所示，结果显示化合物ZM-32作用巨噬细胞24小时后，巨噬细胞上清中的VEGF和MMP9蛋白明显降低。
实施例6：化合物ZM-32通过巨噬细胞对血管生成的抑制作用
为了进一步探讨化合物ZM-32抑制巨噬细胞中血管生成相关基因的表达是否会影响下游血管内皮细胞的功能，我们采用ZM-32处理后的巨噬细胞上清液作用于内皮细胞，观察其对HUVEC增殖、迁移和小管形成作用的影响，实验结果如图3所示，结果表明：当用ZM-32处理过的巨噬细胞RAW264.7上清液作用于HUVEC细胞时，与未用化合物ZM-32处理的RAW264.7细胞上清相比，均能够显著抑制HUVEC细胞的增殖、迁移和小管形成作用(如图3A-E所示)。
以上试验结果均表明，化合物ZM-32能够通过作用于巨噬细胞调节血管生成。
实施例7：化合物ZM-32在体内对小鼠乳腺癌移植瘤生长的抑制作用
为了验证ZM-32化合物的体内抗肿瘤效果，我们选用5周龄的裸小鼠建立MDA-MB-231细胞的肿瘤移植模型，并对ZM-32化合物的抗肿瘤作用及移植肿瘤血管生成的作用进行了评价，结果如图4所示。当肿瘤生长到约100mm3时采用腹腔注射的方式对小鼠进行给药，化合物ZM-32的给药剂量为75mg/kg，并监测不同时间点肿瘤体积的变化，结果如图4A-E所示，结果表明：化合物ZM-32给药组的肿瘤体积明显小于对照组，显著抑制了肿瘤的生长，在实验完成时，ZM-32给药组小鼠瘤重也明显小于对照组。给药过程中并未发现ZM-32对小鼠有明显的毒副作用，且给药过程中小鼠的体重未发生显著变化。
前期的细胞实验结果表明，化合物ZM-32能够降低血管生成相关基因的表达，因此我们进一步对小鼠肿瘤中的血管，巨噬细胞浸润及VEGF蛋白的表达情况进行检测，结果如图4F-H所示，其中图4F为CD31染色标记的血管密度，结果表明化合物ZM-32能够显著降低肿瘤内的微血管密度，其中图4G为F4/80染色标记的巨噬细胞，结果表明化合物ZM-32能够显著降低实体瘤中巨噬细胞的浸润，图4H为VEGF-A蛋白的染色结果，结果表明在ZM-32给药组中，VEGF-A蛋白的表达情况也显著降低。与体外结果一致，化合物ZM-32在体内可通过抑制微血管生成而抑制肿瘤的生长。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种麝香酮3位衍生物，其特征在于，是具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure FDA0004138343620000011
其中：式Ⅰ化合物选自以下化合物中的任意一种：
Figure FDA0004138343620000012
式Ⅱ化合物为
Figure FDA0004138343620000013
2.一种权利要求1所述的麝香酮3位衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤(1)～(2)～(3)～(4)～(5)～(6)～(7)～(8)～(9)：
Figure FDA0004138343620000021
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)是由化合物1在酸性条件下与乙二醇反应得到化合物2；所述的步骤(2)是由化合物2与溴代试剂反应得到化合物3；所述的步骤(3)是由化合物3在碱性条件下发生消除反应得到化合物4；所述的步骤(4)是由化合物4在酸性条件下脱除缩酮保护得到化合物5；所述的步骤(5)是由化合物5与硝基甲烷发生迈克尔加成反应得到化合物6；所述的步骤(6)是由化合物6在酸性条件下与乙二醇反应得到化合物7；所述的步骤(7)是由化合物7在还原剂作用下发生还原反应得到化合物8。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(8)是由化合物8先与具有
Figure FDA0004138343620000022
结构的酰化剂反应，再与酸发生水解反应得到式ⅠA化合物
Figure FDA0004138343620000023
或，是由化合物8先与O＝C＝NRb所代表的异氰酸酯反应，再与酸发生水解反应得到结构为的式ⅠB化合物
Figure FDA0004138343620000024
所述的步骤(9)是由式Ⅰ化合物在还原剂作用下发生还原反应得到式Ⅱ化合物。
5.一种权利要求1所述的麝香酮3位衍生物的用途，其特征在于：以所述的麝香酮3位衍生物作为活性成分用于制备抑制血管生成的药物。
6.根据权利要求5所述的麝香酮3位衍生物的用途，其特征在于：所述的麝香酮3位衍生物作为活性成分用于制备抑制肿瘤血管生成的药物。
CN201911363132.XA 2019-12-26 2019-12-26 麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用 Active CN113045450B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911363132.XA CN113045450B (zh) 2019-12-26 2019-12-26 麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911363132.XA CN113045450B (zh) 2019-12-26 2019-12-26 麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113045450A CN113045450A (zh) 2021-06-29
CN113045450B true CN113045450B (zh) 2023-04-28

Family

ID=76505937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911363132.XA Active CN113045450B (zh) 2019-12-26 2019-12-26 麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113045450B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100259176B1 (ko) * 1997-05-21 2000-06-15 Choseon Pharm & Trading Co Ltd 엘-무스콘의 의약용도
CN106727479A (zh) * 2016-11-18 2017-05-31 南京医科大学第二附属医院 多取代萘衍生物在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用及药物组合物
CN109851512A (zh) * 2019-01-28 2019-06-07 桂林医学院 一种麝香酮衍生物、制备方法及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100259176B1 (ko) * 1997-05-21 2000-06-15 Choseon Pharm & Trading Co Ltd 엘-무스콘의 의약용도
CN106727479A (zh) * 2016-11-18 2017-05-31 南京医科大学第二附属医院 多取代萘衍生物在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用及药物组合物
CN109851512A (zh) * 2019-01-28 2019-06-07 桂林医学院 一种麝香酮衍生物、制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN113045450A (zh) 2021-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2687531B1 (en) Tetrahydrocarboline derivative
WO2019238046A1 (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法和应用
CN101891728A (zh) 灯盏乙素苷元衍生物及其制备方法和其应用
CN108349880B (zh) 用于治疗心脏疾病的cyp类花生酸代谢稳健类似物
WO2013107428A1 (zh) 7-位取代的汉防己乙素衍生物、及其制备方法和应用
CN111471080B (zh) ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法
CN113045450B (zh) 麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用
CN110922415B (zh) 一种新型抗肿瘤活性化合物的合成与应用
CN109293660B (zh) 吴茱萸次碱-no供体偶联物及其应用
WO2011131102A1 (zh) 含笑内酯的制备方法及其用途
CN107722101A (zh) 甾体吡啶类衍生物及其制备方法和应用
CN112142746A (zh) 苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用
CN102688234B (zh) 吲哚酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用
CN108484550B (zh) 一种含笑内酯衍生物及其制备方法和用途
WO2013185613A1 (zh) 重楼皂苷i的酰化衍生物、及其制备方法和应用
CN102250099B (zh) 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
WO2019232662A1 (zh) 一类具有抗癌活性的吲嗪类化合物及其衍生物
CN110759961B (zh) 一类熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN114213381B (zh) 4-色满酮衍生物及其制备方法和医药用途
CN101812025B (zh) 吡嗪芳酸醚类化合物、制备方法和医药应用
WO2013083014A1 (zh) 黄豆苷元衍生物、其药学上可接受的盐、制备方法以及包含其的药物组合物
CN112110966B (zh) 白藜芦醇糖苷类衍生物、制备和用途
CN108047271A (zh) 一种槲皮素二聚体衍生物及其制备方法和应用
CN115160399B (zh) 一种皂皮酸类化合物及其制备方法和医用用途
JPS62209070A (ja) ネオリグナン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant