WO1995014705A1 - UTILISATION DE α-D-ALKYLGLUCOPYRANOSIDES ET ESTERS DE CEUX-CI POUR LA PREPARATION DE PRODROGUES CAPABLES DE TRAVERSER LA BARRIERE HEMATO-ENCEPHALIQUE, PRODROGUES ET PRECURSEURS DE CELLES-CI - Google Patents

UTILISATION DE α-D-ALKYLGLUCOPYRANOSIDES ET ESTERS DE CEUX-CI POUR LA PREPARATION DE PRODROGUES CAPABLES DE TRAVERSER LA BARRIERE HEMATO-ENCEPHALIQUE, PRODROGUES ET PRECURSEURS DE CELLES-CI Download PDF

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WO1995014705A1
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prodrugs
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branched
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Jean Franck Pierre Louis Fabre
François Marie Bernard PAUL
Pierre Frédéric Emmanuel MONSAN
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Bioeurope
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
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    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids

Definitions

  • ⁇ -D-alkylglucopyranosides and esters thereof for the preparation of prodrugs capable of crossing the blood-brain barrier, prodrugs and precursors thereof.
  • the invention relates to the use of D-alkylglucopyranosides and esters thereof for the preparation of prodrugs capable of crossing the blood-brain barrier, the prodrugs obtained and precursors thereof.
  • the central nervous system is protected from variations in the concentrations of the various nutrients present in the blood compartment. This protection is given to it by a barrier which separates it from the blood: the blood-brain barrier (BBB). Very selective, however, it ensures a constant supply of the various substances it needs for its functioning.
  • BBB blood-brain barrier
  • this barrier can become a major obstacle when a dysfunction appears within the CNS, as can cause certain viruses, certain bacteria, cancerous tumors, epileptic manifestations and other neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, chorea). Huntington). Indeed, the transport of drugs within the CNS, through the BBB, at a concentration level where they would be effective, is difficult, even impossible. This transfer is often the limiting step in the treatment of central ailments.
  • the present invention aims to provide such a means.
  • the present invention relates to the use, as drug transporters to the central nervous system (CNS), of ⁇ -D-alkylglucopyranosides and esters thereof having the general formula (I):
  • R 1 is a linear or branched C 2 -C 18 alkyl radical, preferably n-butyl;
  • R 3 and R 4 are each, independently, H or the residue -CO-R 'of a fatty acid HOOC-R' where R 'is a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or ethylenically unsaturated at C 5 to C 17 , with the condition that only one of the groups R 3 and R 4 is a residue -CO-R '.
  • the invention is based on the discovery that the passage of drugs or neurotransmitters through the BBB can be improved by fixing them on suitable liposoluble transport compounds.
  • the resulting products called "prodrugs" are capable of crossing the BBB because they are more liposoluble than the individual active compound.
  • prodrugs transporter / active compound pair
  • the compounds of formula (I) defined above lend themselves well to the fixation of active compounds containing a free carboxylic group which do not diffuse, or very little, through the BBB. Indeed, the -OH groups available on the compounds of formula (I) can be esterified by such compounds with production of esters, some of which are capable of crossing the BBB in increased proportion compared to the starting active compound.
  • R 2 is a group -CO- (CH 2 ) n -COOH
  • the resulting compounds which are capable of crossing the BBB are those which have a liposoluble character.
  • Non-limiting examples of water-soluble compounds containing a free carboxyl group having pharmacological interest as medicaments or as neurotransmitters but whose use to treat CNS disorders or diseases has not hitherto given the expected results due to their too weak transfer through the BBB, are the amino acids for example gamma-aminobutyric acid (GABA) and its derivatives, glycine, DOPA and others, short peptides (from 2 to 4 acids amines, for example) and certain anti-inflammatory compounds which include a carboxyl group such as Diclofenac®.
  • GABA gamma-aminobutyric acid
  • DOPA glycine
  • DOPA long glycine
  • short peptides from 2 to 4 acids amines, for example
  • certain anti-inflammatory compounds which include a carboxyl group such as Diclofenac®.
  • Non-limiting examples of water-soluble active compounds containing a reactive amino or hydroxyl group dopamine, serotonin, etc. are free.
  • One molecule of amino or hydroxyl compound can be reacted with each molecule of compound of formula (I) comprising a group R 2 with a free carboxyl group.
  • the compounds of formula (I) useful for the purposes of the invention are those which have a lipophilic character.
  • the lipophilicity of a given compound can be determined from its partition coefficient P in a water-toluene mixture (1: 1, by volume):
  • C tol is the concentration of the compound in the "toluene" phase
  • C water is the concentration of the compound in the aqueous phase and is expressed below by the value Log P:
  • the measured Log P values can vary from -3 for highly water-soluble compounds, such as glucose, to +3 for highly liposoluble molecules, such as benzene or octanol.
  • a compound of formula (I) it must have a Log P value of at least 0.50, preferably at least 1.4, so that its lipophilicity can counterbalance the hydrophilicity attached to the active compound with which it will be reacted.
  • the invention also relates to the compounds, hereinafter called prodrugs, obtained as a result of the reaction of the free -OH groups or of the free -COOH group of the compounds of formula (I) with a compound reactive with said group - COOH or said groups -OH.
  • the invention relates to the prodrugs corresponding to the general formula (II):
  • R 1 is a C 2 to C 18 linear or branched alkyl radical, preferably n-butyl;
  • A is H, -CO-R "where R” is a linear or branched, saturated or ethylenically unsaturated C 1 to C 17 hydrocarbon radical, or the residue -CO-X of an active compound HOOC-X comprising a group reactive carboxyl;
  • D and E are each, independently, H or a residue -CO-X or -CO-R '; with the conditions that (i) when B is
  • the invention also relates to prodrug precursors of formula II, which correspond to general formula III:
  • R 1 is as defined above
  • the group -CO-X ' is the remainder of an amino acid or of a peptide whose amino group or groups are protected
  • -CO-Z is a group -CO- X 'or a group -CO-R' as defined above, at least one of the groups -CO-Z being -CO-X '.
  • the amino group of the amino acid is protected by a t-butyloxy-carbamate group (abbreviated as t-Boc).
  • t-Boc t-butyloxy-carbamate group
  • the compounds of formula (I) can be prepared by enzymatic esterification of the appropriate ⁇ -D-alkylglucopyranoside with a C 6 -C 18 fatty acid or with a C 6 -C 16 dicarboxylic acid in a non-polar solvent, such as than hexane, at reflux and in the presence of a lipase.
  • a non-polar solvent such as than hexane
  • lipases which can be used are Mucor miehei lipase adsorbed on an anionic resin, such as the product Lipozyme® or the lipase of Candida antartica. such as the Novozym® product, both sold by NOVO INDUSTRI (Denmark).
  • the 6-monoester can then be esterified under similar conditions to give the 2,6-diester.
  • the starting ⁇ -D-alkylglucopyranosides are compounds which are commercially available or which can be obtained by enzymatic resolution of a commercial mixture of ⁇ - and ⁇ - D-alkylglucopyranosides using a ⁇ -glucosidase.
  • Useful fatty acids are, for example, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, linoleic acid, oleic acid, etc.
  • Some of the compounds of formula (II) can be prepared by coupling (esterification) of a compound with a free carboxylic group with the free -OH groups of a compound of formula (I). If the compound with a free carboxylic group contains another functional group capable of reacting during the synthesis, as is the case for example of amino acids which have a reactive -NH 2 group, this other functional group should be protected before carry out the reaction.
  • an -NH 2 group of an amino acid it can, for example, be protected by means of 2- (tert-butyloxycarbonyl-oxyimino) -2-phenyl-acetonitrile (abbreviated BOC-ON) , as described for example by Itoh, M .; Hagiwara, D and Kamiya, J. (1975), Tetrahedron Letters, 4393-4394.
  • BOC-ON 2- (tert-butyloxycarbonyl-oxyimino) -2-phenyl-acetonitrile
  • the coupling of the optionally protected carboxyl compound with the compound of formula (I) can be carried out, for example, as described by Hassner, A. and Alexanian, V. (1978) Tetrahedron Letters, 4475-4478, using N, N -dicyclohexylcarbodiimide in the presence of N, N-dimethylaminopyridine in CH 2 Cl 2 .
  • Compound 9 was prepared by following the procedure used in (d) above except that the stearic acid was replaced by lauric acid.
  • GABA 4-amino-butyric acid or 4-amino-butanoic acid
  • Protected forms of GABA are commercially available, particularly under the name t-boc-GABA.
  • GABA is an amino acid that has been chosen as a model drug because, in addition to the fact that GABA cannot cross the BBB under normal conditions, it is known that its metabolism is impaired during diseases such as diseases Alzheimer's, Parkinson's, Huntington's and epilepsy.
  • the compounds of formula II obtained (prodrugs of GABA) were evaluated, with regard to their ability to cross the BBB on an in vitro model of BBB. Their biological properties were also evaluated in vivo in mice by a selection test for anticonvulsant drugs.
  • Compound 12 has the following properties:
  • Compound 22 has the following properties:
  • the prodrug precursors had the following properties:
  • Prodrug 24 had the following properties:
  • Prodrug 26 had the following properties:
  • Prodrug 29 had the following properties:
  • the test consists in placing a Ringer-HEPES solution (NaCl, 150 mM; KCl, 5.2 mM; CaCl 2 , 2.2 mM; MgCl 2 6H 2 O, 0.2 mM ;; NaHCO 3 , 6 mM; HEPES [N- (2-hydroxyethyl) -piperazine-N '- (2-ethanesulfonic acid), 5 mM; glucose 2.8 mM) in the lower compartment of a 6-well dish (2ml per well ).
  • a Ringer-HEPES solution NaCl, 150 mM
  • KCl 5.2 mM
  • CaCl 2 , 2.2 mM
  • MgCl 2 6H 2 O 0.2 mM
  • NaHCO 3 6 mM
  • HEPES N- (2-hydroxyethyl) -piperazine-N '- (2-ethanesulfonic acid
  • the experiments are carried out on three series of wells, with filters covered with endothelial cells of cerebral capillaries or with collagen alone as a control.
  • the quantity of substance is determined in the various lower compartments by counting the radioactivity or by measuring the cold molecule by HPLC.
  • S is the concentration of substance in the upper compartment.
  • GABA served in this study. It is known to not diffuse significantly through the BBB. Evaluating the transfer of GABA to this in vitro BBB model was the first step.
  • the GABA assay method uses radioactive counting, which involves the use of 1 4 C labeled GABA.
  • prodrugs 22, 24, 26 and 29 labeled with 14 C by performing their synthesis as described above except that we started with radioactive GABA labeled with 14 C.
  • the Pe was determined by radioactive counting like GABA.
  • the Table below presents all the values of the different permeability coefficients as well as the values of the coefficient C for the prodrugs of the family of liposoluble esters by radioactive counting.
  • the inhibitory activity of GABA and the prodrugs of the invention on the CNS was evaluated by a selection test for anticonvulsant drugs. This test consists in seeking, for a given substance, the protection which it confers on mice against an epileptiform crisis induced by picrotoxin.
  • the convulsive agent (picrotoxin) was injected by ip route in mice, at 7.5 mg / kg, corresponding to the LD 50 (Merck index, Xlème Edition, 1989). Under the experimental conditions used during this study, 17% and not 50% of the mice survived the injection of picrotoxin. A higher dose of picrotoxin would not have made it possible to observe a possible protection by the prodrugs, whereas at a lower dose (5 mg / kg) 80% of the animals survived. Therefore, the use of this dose of convulsant would not have made it possible to observe a difference between GABA and the prodrugs.
  • GABA does not provide any protection against death for doses between 50 and 200 mg / kg.
  • the percentage of survival is 0% and, although lower than the result obtained in the absence of GABA, it is not significantly different.
  • prodrugs include within their structure 2 molecules of GABA.
  • the administered dose was reduced to a dose in ⁇ mol / kg of GABA injected.
  • the values of the survival percentages and of the TMADs obtained for the prodrugs of the family of liposoluble esters, as a function of the dose injected, are presented in the table below.
  • prodrugs of the invention are therapeutic agents potentially useful for treating CNS dysfunctions and diseases, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, epilepsy, etc. ., as well as anxiety and stress.
  • the prodrugs of the invention can be administered intraperitoneally in the form of an aqueous suspension, for example in doses of 10 to 100 ⁇ mol / kg of body weight.

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Abstract

L'invention concerne notamment l'utilisation, comme transporteurs de médicaments vers le système nerveux central (SNC), de α-D-alkylglucopyranosides et esters de ceux-ci ayant la formule générale (I), dans laquelle R1 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C2 à C18; R2 est un groupe -CO-R où R est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou éthyléniquement insaturé, en C5 à C17, ou un groupe -CO-(CH2)n-COOH où n = 4 à 14; R3 et R4 sont chacun, indépendamment, H ou le reste -CO-R' d'un acide gras HOOC-R' où R' est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou éthyléniquement insaturé en C5 à C17, avec la condition qu'un seul des groupes R3 et R4 soit un reste -CO-R'.

Description

Utilisation de α-D-alkylglucopyranosides et esters de ceux- ci pour la préparation de prodrogues capables de traverser la barrière hémato-encéphalique, prodrogues et précurseurs de celles-ci.
L'invention concerne l'utilisation de D-alkylglucopyranosides et esters de ceux-ci pour la préparation de prodrogues capables de traverser la barrière hématoencéphalique, les prodrogues obtenues et des précurseurs de celles-ci.
Le système nerveux central (SNC) est protégé des variations de concentrations des différents nutriments présents dans le compartiment sanguin. Cette protection lui est conférée par une barrière qui le sépare du sang : la barrière hémato-encéphalique (BHE). Très sélective, elle lui assure toutefois un approvisionnement constant dans les différentes substances dont il a besoin pour son fonctionnement.
Cependant, cette barrière peut devenir un obstacle majeur quand un dysfonctionnement apparaît au sein du SNC, comme peuvent le provoquer certains virus, certaines bactéries, les tumeurs cancéreuses, les manifestations épileptiques et autres maladies neurodégénératives (maladie d'Alzheimer, de Parkinson, chorée de Huntington). En effet, le transport de médicaments au sein du SNC, au travers de la BHE, à un niveau de concentration où ils seraient efficaces, est difficile, voire même impossible. Ce transfert constitue souvent l'étape limitante dans le traitement des affections centrales.
Le cas des maladies neurodégénératives, et, en particulier, les démences séniles de type Alzheimer, représentent un nouveau défi pour l'industrie pharmaceutique car ce type de démence progresse avec l'accroissement du vieillissement de la population. Les dernières estimations pour les Etats-Unis donnent les chiffres de 4 millions de patients aujourd'hui, et en prévoient 23 millions dans le monde en l'an 2000 dont 5 à 8 millions pour les seuls Etats-Unis. L'enjeu économique est énorme : plus de 2 milliards de dollars par an seront nécessaires pour le traitement de ces maladies.
Il existe donc un besoin pour un moyen qui permettrait d'améliorer le passage à travers la BHE de substances actives, qui ne passent normalement pas ou très peu à travers la BHE, afin qu'elles puissent agir plus efficacement sur le SNC.
La présente invention vise à fournir un tel moyen.
Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation, comme transporteurs de médicaments vers le système nerveux central (SNC), de α-D-alkylglucopyranosides et esters de ceux-ci ayant la formule générale (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R1 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C2 à C18, de préférence n-butyle ; R2 est un groupe -CO-R où R est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou éthyléniquement insaturé, en C5 à C17, ou un groupe -CO-(CH2)n-COOH où n = 4 à 14 ; R3 et R4 sont chacun, indépendamment, H ou le reste -CO-R' d'un acide gras HOOC-R' où R' est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou éthyléniquement insaturé en C5 à C17, avec la condition qu'un seul des groupes R3 et R4 soit un reste -CO-R'.
L'invention est basée sur la découverte qu'on peut améliorer le passage de médicaments ou de neurotransmetteurs à travers la BHE par fixation de ceux-ci sur des composés transporteurs liposolubles appropriés. Les produits résultants appelés "prodrogues" (couple transporteur/composé actif) sont capables de traverser la BHE du fait qu'ils sont plus liposolubles que le composé actif individuel. Pour obtenir une liposolubilité adéquate, il convient, bien entendu, de choisir un transporteur adapté au composé actif à transporter.
Les composés de formule (I) définis ci-dessus se prêtent bien à la fixation de composés actifs contenant un groupe carboxylique libre qui ne diffusent pas, ou très peu, à travers la BHE. En effet, les groupes -OH disponibles sur les composés de formule (I) sont estérifiables par de tels composés avec production d'esters dont certains sont capables de franchir la BHE en proportion accrue par rapport au composé actif de départ. Dans le cas où R2 est un groupe -CO-(CH2)n-COOH, ils se prêtent également à la fixation de composés actifs contenant un groupe amino ou hydroxyle primaire libre. En effet, le groupe amino ou hydroxyle peut réagir avec le groupe carboxyle libre du groupe -CO-(CH2)n-COOH avec production d'amides ou d'esters.
Les composés résultants qui sont capables de franchir la BHE sont ceux qui présentent un caractère liposoluble.
Des exemples non limitatifs de composés hydrosolubles contenant un groupe carboxyle libre, ayant un intérêt pharmacologique en tant que médicaments ou en tant que neurotransmetteurs mais dont l'utilisation pour traiter des désordres ou maladies du SNC n'a pas donné jusqu'à ce jour les résultats escomptés en raison de leur trop faible transfert à travers la BHE, sont les acides aminés par exemple l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et ses dérivés, la glycine, la DOPA et autres, des peptides courts (de 2 à 4 acides aminés, par exemple) et certains composés à action anti-inflammatoire qui comprennent un groupe carboxyle comme le Diclofenac®.
Selon le composé de formule (I) particulier utilisé, on peut faire réagir 2 ou 3 molécules de composé carboxylique par molécule de composé de formule (I), selon que ce dernier comprend 2 ou 3 groupes -OH libres.
Des exemples non limitatifs de composés actifs hydrosolubles contenant un groupe amino ou hydroxyle réactif libre sont la dopamine, la sérotonine, etc.... On peut faire réagir une molécule de composé aminé ou hydroxyle par molécule de composé de formule (I) comprenant un groupe R2 à groupe carboxyle libre.
Les composés de formule (I) utiles aux fins de l'invention sont ceux qui ont un caractère lipophile. La lipophilie d'un composé donné peut être déterminée à partir de son coefficient de partage P dans un mélange eau-toluène (1 : 1, en volume) :
P = Ctol/Ceau
où Ctol est la concentration du composé dans la phase "toluène", et
Ceau est la concentration du composé dans la phase aqueuse et est exprimée ci-après par la valeur Log P :
Log P = Log Ctol - Log Ceau.
La concentration du composé dans chacune des phases peut être mesurée par dosage colorimétrique à l'anthrone (λmax=625 nm).
Compte tenu de la sensibilité des méthodes de mesure, les valeurs de Log P mesurées peuvent varier de -3 pour des composés fortement hydrosolubles, tels que le glucose, à +3 pour les molécules fortement liposolubles, comme le benzène ou l'octanol.
Dans le cas d ' un composé de formule (I), il faut qu'il présente une valeur de Log P d'au moins 0,50, de préférence d'au moins 1,4, de façon que sa lipophilie puisse contrebalancer l'hydrophilie attachée au composé actif avec lequel il sera mis à réagir.
L'invention concerne également les composés, appelés ci-après prodrogues, obtenus comme résultat de la réaction des groupes -OH libres ou du groupe -COOH libre des composés de formule (I) par un composé réactif avec ledit groupe - COOH ou lesdits groupes -OH.
Plus particulièrement, l'invention concerne les prodrogues répondant à la formule générale (II) :
Figure imgf000007_0001
où R1 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C2 à C18, de préférence n-butyle ; A est H, -CO-R" où R" est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou éthyléniquement insaturé en C1 à C17, ou le reste -CO-X d'un composé actif HOOC-X comportant un groupe carboxyle réactif; B est un reste -CO-R' d'un acide gras HOOC-R' où R' est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou éthyléniquement insaturé en C5 à C17, ou bien un groupe -CO-(CH2)n-COO-W où n = 4 à 14 et W est le reste d'un composé actif comportant un groupe amino primaire ou hydroxyle primaire ; D et E sont chacun, indépendamment, H ou un reste -CO-X ou -CO-R' ; avec les conditions que (i) lorsque B est -CO-R', au moins deux des groupes A, D et E sont -CO-X, et (ii) lorsque B est -CO-(CH2)n-COO-W, A, D et E sont H, -CO-R' ou -CO-R".
L'invention concerne aussi des précurseurs de prodrogues de la formule II, qui répondent à la formule générale III :
Figure imgf000008_0001
où R1 est tel que défini ci-dessus, le groupement -CO-X' est le reste d'un acide aminé ou d'un peptide dont le ou les groupes amino sont protégés, -CO-Z est un groupement -CO-X' ou un groupement -CO-R' tel que défini ci-dessus, au moins un des groupes -CO-Z étant -CO-X'.
De préférence le groupe amino de l'acide aminé est protégé par un groupe t-butyloxy-carbamate (en abrégé t-Boc).
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par estérification enzymatique de l'α-D-alkylglucopyranoside approprié par un acide gras en C6-C18 ou par un diacide dicarboxylique en C6-C16 dans un solvant non polaire, tel que l'hexane, au reflux et en présence d'une lipase. Des exemples non limitatifs de lipases utilisables sont la lipase de Mucor miehei adsorbée sur une résine anionique, telle que le produit Lipozyme® ou la lipase de Candida antartica. telle que le produit Novozym®, toutes deux vendues par la Société NOVO INDUSTRI ( Danemark). Cette estérification produit principalement le monoester en position 6 avec un peu de diester en position 2, 6. Le 6-monoester peut être ensuite estérifié dans des conditions similaires pour donner le 2,6-diester. Les α-D-alkylglucopyranosides de départ sont des composés disponibles dans le commerce ou pouvant être obtenus par résolution enzymatique d'un mélange commercial de α- et β- D-alkylglucopyranosides à l'aide d'une β-glucosidase.
Des acides gras utilisables sont, par exemple, l'acide laurique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide linoléique, l'acide oléique, etc..
Des diacides dicarboxyliques utilisables ont la formule HOOC-(CH2)n-COOH où n = 4 à 14. L'acide adipique et l'acide hexadécanedioïque sont des diacides préférés.
Certains des composés de formule (II), peuvent être préparés par couplage (estérification) d'un composé à groupe carboxylique libre avec les groupes -OH libres d'un composé de formule (I). Si le composé à groupe carboxylique libre comporte un autre groupe fonctionnel susceptible de réaction pendant la synthèse, comme c'est le cas par exemple des acides aminés qui comportent un groupe -NH2 réactif, il convient de protéger cet autre groupe fonctionnel avant d'effectuer la réaction. Dans le cas d'un groupe -NH2 d'un acide aminé, on peut, par exemple, le protéger, au moyen du 2-(tert-butyloxycarbonyl-oxyimino)-2-phényl-acétonitrile(en abrégé BOC-ON), comme décrit par exemple par Itoh, M.; Hagiwara, D et Kamiya, J. (1975), Tetrahedron Letters, 4393-4394. Des acides aminés protégés sont, cependant, disponibles dans le commerce.
Le couplage du composé carboxyle éventuellement protégé avec le composé de formule (I) peut être effectué, par exemple, comme décrit par Hassner, A. et Alexanian, V. (1978) Tetrahedron Letters, 4475-4478, au moyen de N,N-dicyclohexylcarbodiimide en présence de N,N-diméthylaminopyridine dans CH2Cl2.
Selon le composé de formule (I) utilisé (diester ou monoester), on peut coupler 2 ou 3 molécules de composé carboxyle par molécule de composé de formule (I).
Après le couplage, on réalise, s'il y a lieu, la déprotection des groupes protégés, par exemple par hydrolyse à l'aide d'acide trifluoroacétique à 50% en volume dans CH2Cl2 à 0°C pendant 30 mn, comme l'enseignent Lundt, B.F. ; Johansen, N.L. ; Volund, A. et Markussen, J. (1978), International Journal of peptide and protein Research 12, 258-268. Dans ce cas les composés de formule (II) sont obtenus sous forme salifiée (trifluoroacétate).
Dans le cas où on prépare des composés de formule II par réaction d'un composé de formule (I) où R2 est un groupe -CO-(CH2)n-COOH avec un composé à groupe amino ou hydroxyle réactif', une opération de protection n'est pas nécessaire.
L'aptitude des composés de formule (II) et de leurs sels à franchir la BHE a été démontrée au moyen d'essais in vitro et in vivo chez la souris.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés dans le but d'illustrer l'invention.
Exemple 1 : Préparation du α-D-butylglucopyranoside (composé 1)
277 ml d'une solution aqueuse contenant 50 g d'un mélange des anomères α et β du D-butylglucopyranoside
(disponible auprès de la Société CERESTAR HOLDING) comprenant 60% de l'anomère α et 10 mM de tampon acétate de sodium (pH 5) ont été mis à incuber avec 27 g de poudre d'amande [contenant de l'enzyme β-D-glucosidase (EC : 3.2.1.2.1)] pendant 18h à 50°C. Au bout de ce temps
1 ' anomère β avait complètement disparu comme montré par chromatographie liquide à haute performance (CLHP). Le mélange résultant a été filtré, puis concentré jusqu'à siccité. De l'α-D-butylglucopyranoside (composé 1 ) (25 g, rendement 83% ) a été extrait du résidu par du CH2Cl2 chaud et utilisé sans autre purification pour la suite de la synthèse. Le composé 1 présente une valeur de Log P égale à
0,56.
Exemple 2 : Préparation de dérivés acylés du composé 1
(a) 1, 7 g (8, 5 mmole) d'acide laurique et 1 g (4,23 mmol ) du composé 1, préparé dans l'exemple 1 ont été ajoutés à de l'hexane bouillant dans un appareil Dean-Stark. On a ajouté 0,15 g de Lipozyme® (commercialisé par la Société NOVO INDUSTRI ) et la suspension résultante a été agitée à 70ºC pendant 3 jours, temps après lequel la formation de diester a été détectée . On a filtré le mélange réactionnel et évaporé le solvant sous pression réduite. Une flash- chromatographie sur colonne de silice (94 : 6 CH2Cl2-MeOH) du résidu obtenu (2,60 g) a donné le dérivé 6-0-lauroylé (composé 2 ) (1,4 g, rendement 80%). Le composé (2) avait un point de fusion de 25 °C ; un pouvoir rotatoire [α] : + 29° (c 1,3, CHCl3), un Log P égal à 0,87, et l'analyse IR a montré des raies à 3490 (OH), 2980 (CH) et 1730 (C = 0) cm-1. Analyse calculée pour C22H42O7 : C, 63,10, H, 10,04. Trouvé : C, 62,72; H, 10,04.
(b) En utilisant le mode opératoire de la partie (a) ci-dessus si ce n'est qu'on a remplacé l'acide laurique par l'acide adéquat, on a préparé les dérivés 6-O-palmitoylé (composé 3), 6-O-stéaroylé (composé 4) et 6-O-oléoylé (composé 5). Le composé 4 a un Log P de 0,93. Le tableau 1 ci-après résume certaines données concernant les composés 3, 4 et 5 obtenus.
Figure imgf000012_0001
(c) A un mélange fondu de 1 g (4,23 mmoles ) de composé 1 et de 2,41 g d'acide stéarique (8,46 mmoles) à 75°C, on a ajouté 0,15 g de Lipozyme®. Après 72h de réaction, une analyse par spectroscopie RMN C13 a montré que le produit obtenu était un mélange de composé 4, du dérivé 2,6-O- distéaroylé (composé 6.) et du dérivé 3-O-stéaroylé (composé 2).
(d) Préparation du 2,6-di-O-stéaroyl-α-D-butylglucopyranoside (composé 6)
La synthèse du composé 6. à partir du composé 4 et de 1 équivalent d'acide stéarique a été réalisée selon le mode opératoire général de la partie (a) de l'exemple 2 ci-dessus. Le produit brut résultant a été soumis à une flash-chromatographie sur colonne de silice (98 : 2 CH2Cl2-MeOH) et on a obtenu le composé .6 avec un rendement global de 96%. Ce composé 6 avait les propriétés suivantes : Pf 42 °C ; Log P = 1,76 ; [α] : + 34° (c 1,3, CHCl3) ; γ 3480 (OH), 2970 (CH) et 1730 (C ≈ 0) cm-1. Analyse calculée pour C46H88O8 : C, 71,82 ; H, 11,53. Trouvé : C, 71,74 ; H, 11,52.
Il est à noter qu'en l'absence d'enzyme, il ne se forme pas d'esters.
(e) Préparation du 2-O-lauroyl-6-O-stéaroyl-α-D-butylglucopyranoside (composé 8)
On a fait réagir du composé 4 (1g, 1,99 mmole) et de l'acide laurique (0,4 g, 1,99 mmole), comme décrit en (a) ci-dessus pour la préparation du composé 6 . On a obtenu, après purification par flash-chromatographie comme décrit en (d), 1,30 g de composé B. (rendement global 96%). Le composé 8 avait les propriétés suivantes : Pf 39 °C ; [α] : + 58° (c 1, 16, CHCl3). Analyse élémentaire calculée pour C34H64O8 : C, 67,96 ; H, 10,73. Trouvé C, 67,92 ; H, 11,10.
(f) Préparation du 2,6-di-O-lauroyl-α-D-butylglucopyranoside (composé 9)
On a préparé le composé 9 en suivant le mode opératoire utilisé en (d) ci-dessus si ce n'est qu'on a remplacé l'acide stéarique par de l'acide laurique.
Le point de fusion de ce composé est inférieur à la température ambiante et n'a pas été mesuré. Spectrométrie de masse : M+ + 17 : 618 ; M+ 601. Le composé 9 a un Log P égal à 1,41.
Les composés 2 à 6, 8 et 9 sont des composés répondant à la formule générale (I).
Exemple 3 :
On a préparé des composés (prodrogues) de la formule II à partir des composés 2 , 4 , 6 , et 9 et de l'acide 4-amino- butyrique ou acide 4-amino-butanoïque (en abrégé GABA) après protection du groupe amino réactif de ce dernier. Des formes protégées du GABA sont disponibles dans le commerce, en particulier sous l'appellation t-boc-GABA. Le GABA est un acide aminé que l'on a choisi comme médicament-modèle car, outre le fait que le GABA ne peut pas franchir la BHE dans des conditions normales, il est connu que son métabolisme est altéré lors de maladies telles que les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, d'Huntington et l'épilepsie. Les composés de formule II obtenus (prodrogues de GABA) ont été évalués, en ce qui concerne leur aptitude à franchir la BHE sur un modèle in vitro de BHE. On a également évalué leurs propriétés biologiques in vivo sur la souris par un test de sélection de médicaments anticonvulsivants.
A) Préparation du 6-O-lauroyl 2,3,4-tri-O(N-tBoc 4-aminobutanoyl)α-D-butylglucopyranoside (composé 12)
1,31 g (5,5 mmoles) de composé 2 , 3,75 g (18,14 mmoles) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 0,22 g (1,8 mmole) de N,N-diméthyl-amino-4-pyridine (DMAP) et 3,7 g (18,15 mmoles) de tBoc-GABA de formule (CH3)3COCONH(CH2)3COOH (vendu, par exemple, par la Société ALDRICH CHEMICALS) sont dissous, sous agitation magnétique, dans 30 ml de dichlorométhane, à température ambiante, sous atmosphère d'azote. Un précipité apparaît quelques minutes après l'addition des réactifs (correspondant à la N,N'-dicyclohexylurée (DCU)), et le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures supplémentaires. Le précipité est alors éliminé par filtration, et le filtrat lavé successivement avec des solutions aqueuses d'HCl 0,1 N, de NaHCO3 à 5% et de NaCl saturé. La phase organique, séchée sur sulfate de sodium est évaporée à sec. L'huile jaune résiduelle est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice pour conduire à 2,95 g (3 mmoles) de produit final, avec un rendement global de 70% après purification.
Le composé 12 a les propriétés suivantes :
- Pouvoir rotatoire [α]20+58° (C 0,4,CH3OH)
- Point de fusion : 89 °C
- Analyse infra-rouge (NaCl) :
v-N-H amide : 3454 cm-1
v-CH, CH2,CH3 : 2979,2960 cm-1
v-(CH3)3C (déformation C-H ) : 1393/1363 (rapport 1/2) cm-1 v-C=O ester : 1745 cm-1
v-C=O carbamate : 1654 cm-1
v-(CH3)3C (squelette tBoc) : 1250 cm-1
Analyse élémentaire pour C53H95N3O16 :
Cale. : C : 60,43 H : 9,03 N : 4,31
Trouvée : C : 60,35 H : 8,53 N : 4,20
B) Préparation du 6-O-lauroyl 2,3.4-tri-O-(4-ammonium-butanoyl) α-D-butylglucopyranoside-tris-trifluoroacétate (composé 22)
0,2 g (2,06 × 10-4 mole) de composé 12 est dissous sous agitation, à 0°C, dans 1,5 ml de CH2Cl2, et sous atmosphère d'azote, 1,5 ml d'acide trifluoroacétique sont alors additionnés et 30 min après, le milieu réactionnel est amené à sec par distillation sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur couche mince (CCM) préparative sur silice greffée RP-18. La bande correspondant au produit, est grattée, lavée par du méthanol et concentrée. Cette phase méthanolique, diluée 30 fois dans de l'eau, est lyophilisée pour conduire à 0,205 g de produit final avec un rendement quantitatif.
Le composé 22 a les propriétés suivantes :
- Pouvoir rotatoire : [α]20 + 52°(C 0,434,CH3OH)
- Point de fusion : hygroscopique.
- Analyse infra-rouge (KBr) :
v-NH3 + : 3250 cm-1 v-CH,CH2 2924 cm-1
v-C=O ester 1739 cm-1
v-COO- 1677 cm-1
v-CF 1197,1135 cm-1
Analyse élémentaire pour C40H66F9N3O16 :
Cale. : C : 47,29 H : 6,50 N : 4,13
Trouvée : C : 46,93 H : 6,83 N : 4,09
En suivant les modes opératoires généraux décrits dans les parties A) et B) ci-dessus, si ce n'est qu'on est parti d'un composé de formule I différent, on a préparé une série de précurseurs de prodrogues et une série des prodrogues correspondantes comme récapitulé dans le tableau II suivant:
Figure imgf000016_0001
Les précurseurs de prodrogues répondaient à la
formule générale III où R1 , Z, X' et Y avaient les
significations suivantes :
Figure imgf000016_0002
Les prodrogues répondaient à la formule II où R1 , D, A, E et B avaient les significations suivantes :
Figure imgf000017_0001
Les précurseurs de prodrogues avaient les propriétés suivantes :
Figure imgf000018_0001
La prodrogue 24 avait les propriétés suivantes :
- Pouvoir rotatoire [α]20+38°C (c 0,47, CH3OH)
Analyse élémentaire pour C46H78F9N3O16, H2O :
Cale. : C : 49,42 H : 7,16 N : 3,76
Trouvée : C : 49,33 H : 7,48 N : 3,70.
La prodrogue 26 avait les propriétés suivantes :
- Pouvoir rotatoire [α]20+32° (c 3,33, CH3OH)
Analyse élémentaire pour C58H104F6N2O14, 2H20
Cale. : C : 58,09 H : 9,01 N : 2,33
Trouvée : C : 58,11 H : 8,66 N : 2,17.
Le prodrogue 29 avait les propriétés suivantes :
- pouvoir rotatoire [α]20+55° (c 0,67, CH3OH)
Analyse élémentaire pour C46H80F5N2O14, H2O
Cale. : C : 54,33 H : 8,07 N : 2,76
Trouvée : C : 54,27 H : 8,03 N : 2,89
Toutes les prodrogues ont été obtenues sous forme d'une poudre ou d'une huile blanche avec un rendement global de synthèse de l'ordre de 60%.
L'aptitude des prodrogues de l'invention à franchir la BHE plus aisément que le GABA lui-même a été démontrée d'abord par un test in vitro, puis par un test in vivo chez la souris.
Tests in vitro :
Dans ces tests, on a utilisé un modèle in vitro de BHE développé à l'Institut Pasteur de Lille et décrit par Marie- Pierre Dehouck et coll. dans Journal of Neurochemistry, 58, 1790-1797 (1992) auquel on pourra se reporter pour plus de détails.
En bref, le test consiste à placer une solution de Ringer-HEPES (NaCl, 150 mM ; KCl, 5,2 mM ; CaCl2, 2,2 mM ; MgCl26H2O, 0,2 mM ;; NaHCO3, 6 mM ; HEPES [N-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine-N'-(acide 2-éthanesulfonique)], 5 mM ; glucose 2,8 mM) dans le compartiment inférieur d'une boîte à 6 puits (2ml par puits). Un filtre imprégné de collagène et recouvert d'une monocouche de cellules endothéliales de capillaires cérébraux de boeuf produites comme décrit par Dehouck et coll., supra, est transféré dans le premier puits. 2 ml de la solution de Ringer-HEPES contenant la molécule à tester sont déposés dans le compartiment supérieur du filtre, à la concentration de 150 μM. Au temps 10, 20, 40, 60, 90 et 120 min après addition de la molécule, les filtres sont transférés dans un autre puits afin de réduire au maximum le retour de la molécule du compartiment inférieur vers le compartiment supérieur.
Les expériences sont réalisées sur trois séries de puits, avec des filtres couverts de cellules endotheliales de capillaires cérébraux ou de collagène seul comme témoin. La quantité de substance est déterminée dans les différents compartiments inférieurs en comptant la radioactivité ou en dosant la molécule froide par CLHP.
Lors de chaque expérience, 3 filtres, pris au hasard dans la série, sont utilisés afin de déterminer la perméabilité au saccharose et à l'inuline (ces substances ne diffusent pas dans des conditions physiologiques), dans le but de vérifier l'intégrité de la monocouche de cellules endotheliales.
Afin de déterminer le coefficient de perméabilité endothéliale (Pe) des prodrogues, la clairance, exprimée en μl, de chaque substance est déterminée suivant la formule développée suivante :
Clairance (μl) = Q/S
où Q est la quantité de substance dans le compartiment inférieur
où S est la concentration de substance dans le compartiment supérieur.
Pendant 60 min, la clairance augmente linéairement avec le temps. Sur le graphe clairance = f(t), la mesure de la pente correspond à la valeur du "PSt" où PS correspond au produit de la perméabilité par la surface de la monocouche de cellules endotheliales, exprimé en μl/min. Pour les filtres témoins, "PSf" est calculé de la même façon. La perméabilité de la monocouche de cellules endotheliales seule (PSe) est donnée par la relation suivante :
1/PSe = 1/PSt - 1/PSf Le coefficient de perméabilité endothéliale "Pe" est calculé en divisant PSe par la surface de la monocouche de cellules endotheliales (4,2 cm2). Le coefficient "Pe" s'exprime en cm/min.
Le GABA a servi dans cette étude. Il est connu pour ne pas diffuser de façon significative au travers de la BHE. L'évaluation du transfert du GABA sur ce modèle in vitro de BHE a constitué la première étape.
La méthode de dosage du GABA fait appel à un comptage radioactif, ce qui implique l'utilisation de GABA marqué au 14C.
Dans le Tableau ci-dessous, les valeurs de perméabilité du GABA obtenues dans une série d'essais sont présentées.
Figure imgf000021_0001
*Les valeurs entre parenthèses correspondent aux coefficients de régression linéaire des droites dont les coefficients PSt et PSf sont les pentes.
La valeur du Pe du GABA obtenu confirme que le GABA ne passe que très faiblement au travers de ce modèle de BHE.
Pour pouvoir comparer les différentes valeurs de Pe obtenues au cours de toutes les expériences, on a divisé la valeur de Pe d'une prodrogue par celle du GABA obtenue dans la même série d'expériences. Ceci a abouti à l'expression d'un coefficient "C", défini comme suit :
C = Pe prodrogue/Pe GABA
Etude du transfert des prodrogues 22. 24. 26 et 29 sur le modèle in vitro de BHE.
Afin de pouvoir mesurer par comptage radioactif le Pe de chacune des prodrogues précitées, on a préparé des prodrogues 22, 24, 26 et 29 marquées au 14C en effectuant leur synthèse comme décrit plus haut si ce n'est qu'on est parti de GABA radioactif marqué au 14C. Le Pe a été déterminé par comptage radioactif comme le GABA.
Le Tableau ci-dessous présente l'ensemble des valeurs des différents coefficients de perméabilité ainsi que les valeurs du coefficient C pour les prodrogues de la famille des esters liposolubles par un comptage radioactif.
Figure imgf000023_0001
Ces résultats montrent que les 4 prodrogues testées diffusent mieux que le GABA au travers de ce modèle in vitro de BHE, en particulier les prodrogues 22, 26 et 29. Il est intéressant de noter que le composé 22 possède un coefficient C identique à celui du glucose, molécule ellemême connue pour être bien transférée au travers de ce modèle et à travers la BHE par un mécanisme de transport actif.
Tests in vivo
L'activité inhibitrice du GABA et des prodrogues de l'i'vention sur le SNC a été évaluée par un test de sélection de médicaments anticonvulsivants. Ce test consiste à rechercher, pour une substance donnée, la protection qu'elle confère à des souris vis-à-vis d'une crise épileptiforme induite par la picrotoxine.
La crise induite est caractérisée par l'apparition chronologique des phénomènes suivants :
* tremblements,
* catatonus : raidissement de la queue,
* crise clonique : secousses musculaires associées à des mouvements myocloniques,
* crise tonique : flexion/extension des pattes postérieures,
* décès.
La protection de la crise épileptiforme, conférée par une prodrogue, sera évaluée par le pourcentage de survie. Picrotoxine
L'agent convulsif (la picrotoxine) a été injecté par voie i.p. chez la souris, à raison de 7,5 mg/kg, correspondant à la DL50 (Merck index, Xlème Edition, 1989). Dans les conditions expérimentales utilisées au cours de cette étude, 17% et non 50% des souris ont survécu à l'injection de picrotoxine. Une dose plus importante de picrotoxine n'aurait pas permis de constater une éventuelle protection par les prodrogues, alors qu'à une dose plus faible (5mg/kg) 80% des animaux ont survécu. De ce fait, l'utilisation de cette dose de convulsivant n'aurait pas permis d'observer une différence entre le GABA et les prodrogues.
Dans ces conditions, le décès apparaît 24,2 ± 1,9 min (n = 42) après l'injection de picrotoxine (temps de référence). Les prodrogues et le GABA sont injectés par voie i.p. 15 min avant l'injection de picrotoxine.
GABA
Les résultats obtenus après injection de doses croissantes de GABA, sont consignés dans le Tableau ci-après:
t
Figure imgf000025_0001
Le GABA ne confère aucune protection vis-à-vis du décès pour des doses comprises entre 50 et 200 mg/kg. Le pourcentage de survie est de 0% et, bien qu'inférieur au résultat obtenu en l'absence de GABA, il n'est pas significativement différent.
Prodroσues 26 et 29 :
Ces prodrogues incluent au sein de leur structure 2 molécules de GABA. Dans le but d'avoir un élément de comparaison entre les différentes prodrogues, la dose administrée a été ramenée à une dose en μmol/kg de GABA injecté. Les valeurs des pourcentages de survie et des TMAD obtenus pour les prodrogues de la famille des esters liposolubles, en fonction de la dose injectée, sont présentées dans le Tableau ci-après.
Figure imgf000027_0001
On voit d'après les résultats ci-dessus que les prodrogues 2£ et 22. permettent de doubler le pourcentage de survie par rapport à la picrotoxine (33%) aux doses de 200 et 100 mg/kg respectivement. Le fait de doubler ces doses ne permet pas toutefois de constater une amélioration : un plateau d'activité semble donc atteint.
Il est intéressant de noter qu'à aucune dose il n'a été rapporté de toxicité aiguë provoquant le décès avant l'injection de picrotoxine.
Ces résultats montrent que les prodrogues de l'invention sont des agents thérapeutiques potentiellement utiles pour traiter les dysfonctionnements et maladies du SNC, telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington, l'épilepsie, etc..., ainsi que les phénomènes d'anxiété et de stress.
Les prodrogues de l'invention peuvent être administrées par voie intrapéritonéale sous forme de suspension aqueuses, par exemple à des doses de 10 à 100 μmole/kg de poids du corps. Pour la prodrogue 29 cela correspond à environ 5 à 50 mg/kg de poids du corps.
Il va de soi que les modes de réalisation décrits ne sont que des exemples et que l'on pourrait les modifier, notamment par substitution d'équivalents techniques, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. L'utilisation, comme transporteurs de médicaments vers le système nerveux central (SNC), de α-D- alkylglucopyranosides et esters de ceux-ci ayant la formule générale (I) :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle R1 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C2 à C18 ; R2 est un groupe -CO-R où R est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou éthyléniquement insaturé, en C5 à C17, ou un groupe -CO-(CH2)n-COOH où n = 4 à 14 ; R3 et R4 sont chacun, indépendamment, H ou le reste -CO-R' d'un acide gras HOOC-R' où R' est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou éthyléniquement insaturé en C5 à C17, avec la condition qu'un seuldes groupes R3 et R4 soit un reste -CO-R'.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R1 est un radical butyle.
3. Prodrogues répondant à la formule générale (II) :
Figure imgf000029_0002
où R1 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C2 à C18; A est H, -CO-R" où R" est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou éthyléniquement insaturé en C1 à C17, ou le reste -CO-X d'un composé actif HOOC-X comportant un groupe carboxyle réactif; B est un reste -CO-R' d'un acide gras HOOC-R' où R' est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou éthyléniquement insaturé en C5 à C17, ou bien un groupe -CO-(CH2)n-COO-W où n = 4 à 14 et W est le reste d'un composé actif comportant un groupe amino primaire ou hydroxyle primaire ; D et E sont chacun, indépendamment, H ou un reste -CO-X ou -CO-R' ; avec les conditions que (i) lorsque B est -CO-R', au moins deux des groupes A, D et E sont -CO-X, et (ii) lorsque B est -CO-(CH2)n-COO-W, A, D et E sont H, -CO-R' ou -CO-R".
4. Prodrogues selon la revendication 3, caractérisées en ce que R1 est un radical butyle.
5. Précurseurs de prodrogues de la formule II, qui répondent à la formule générale III :
Figure imgf000030_0001
où R1 est tel que défini ci-dessus, le groupement -CO-X' est le reste d'un acide aminé ou d'un peptide dont le ou les groupes amino sont protégés, -CO-Z est un groupement -CO-X' ou un groupement -CO-R' tel que défini ci-dessus, au moins un des groupes -CO-Z étant -CO-X'.
6. Précurseurs selon la revendication 5, caractérisés en ce que le groupe amino de l'acide aminé est protégé par un groupe t-butyloxy-carbamate.
7. Précurseurs selon la revendication 5 ou 6, caractérisés en ce que R1 est un radical butyle.
8. Procédé de préparation d'un composé de la formule (I) défini à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend (a) l'estérification enzymatique d'un α-D-alkyl-glucopyranoside approprié par un acide gras en C6 à C18 dans un solvant non polaire en présence d'une lipase pour obtenir principalement un monoester, puis (b) facultativement, l'e'térification du monoester en diester dans des conditions similaires à celles de l'étape (a).
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