DE2851489A1

DE2851489A1 - Pharmazeutisches praeparat

Info

Publication number: DE2851489A1
Application number: DE19782851489
Authority: DE
Inventors: Neil Arthur Stevenson
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1977-11-30
Filing date: 1978-11-28
Publication date: 1979-05-31
Also published as: BE872319A; AU4210078A; FR2423218B1; US4199578A; GB1571629A; JPS5484022A; AU525470B2; FR2423218A1

Description

PATENTANWÄLTE

DlpL-lng. P. WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl-lng. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

335024 SIEGFRIEDSTRASSE 8

TELEFON: C089) ^ _{8Q00 M0NCHEN 40}

SK/SK

Ref. 49 759/77

Fisons Limited

Fison House, 9 Grosvenor Street

London / England

Pharmazeutisches Präparat

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Pulverpräparate, die aus einem Behälter, z.B. mittels einer Inhalationsvorrichtung, in den inhalierten Luftstrom dispergiert werden können. Es sind viele derartige Vorrichtungen bekannt und z.B. in der GB PS 1 122 284 und der BE ps 851 241 beschrieben.

Arzneimittel zur Verabreichung durch Inhalation sollten eine kontrollierte Teilchengröße haben, um ein maximales Eindringen in die Lungen zu erreichen; eine geeignete Teilchengröße liegt zwischen 0,01 bis 10, gewöhnlich zwischen 1 bis 10, Mikrometer. Pulver dieser Teilchengröße lassen sich Jedoch nicht leicht verwirbeln und mittels bekannter Inhalationsvorrichtungen dispergieren, und zwar aufgrund der Kohäsionskrafte zwischen den einzelnen Teilchen. Weiter ist es zweckmäßig, feine Teilchen eines

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Arzneimittels zur Verabreichung in die Nase zu verwenden.

Beclomethasondipropionat ist seit mehreren Jahren als Druckpackformulierung im Handel, die chlorfluorierte Kohlenwasserstofftreibmittel und verschiedene andere Streckmittel enthält. Jedoch weiß man noch .nicht viel über die toxikologische und Umweltwirkung dieser Treib- und Streckmittel. Weiter finden viele Patienten, insbesondere Kinder, die Verwendung von Druckpackformulierungen aus Beclomethasondipropionat schwierig.

Es wurde nun gefunden, daß Beclomethasondipropionat in einer zur Verabreichung in die Nase und/oder Lungen geeigneten Weise in Mischung mit einem nicht-toxischen und einem einfachen oder natürlich vorkommenden Träger formuliert werden kann. Die erfindungsgemäßen Präparate liefern ein einfaches und sicheres Mittel zur Verabreichung von Beclomethasondipropionat in Nase oder Lungen sowie ein zweckmäßiges und sicheres Mittel zur Ausnutzung dieser Verbindung bei der Behandlung dieser Organe, z.B. der Behandlung von Asthma oder Heuschnupfen.

Die vorliegende Erfindung schafft daher ein pharmazeutisches Präparat aus einer Mischung aus fein zerteiltem Beclomethasondipropionat, wobei mindestens 90 Gew.-% der Beclomethason-

(·· effective»)

dipropionatteilchen eine wirksame/Teilchengröße unter 10 Mikrometer haben, und einem Pulverträger, vorzugsweise in Abwesenheit von freier Flüssigkeit. Der trockene Pulverträger ist vorzugsweise Lactose.

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Eine bevorzugte Form der vorliegenden Erfindung schafft ein pharmazeutisches Pulverpräparat, das eine Mischung aus Beclomethasondipropionat, wobei mindestens 90 Gew.-% der Teilchen eine wirksame Teilchengröße unter 10 Mikrometer, vorzugsweise zwischen 0,01 bis 10 Mikrometer, haben, und einen in Lunge oder Nase annehmbaren Träger umfaßt, wobei mindestens 90 Gew.-9o der Teilchen des Trägers eine wirksame Teilchengröße unter 400 Mikrometer und mindestens 50 Gew.-96 der Trägerteilchen eine wirksame Größe über 30 Mikrometer haben.

Die wirksame Teilchengröße für Teilchen unter 30 Mikrometer kann mittels eines Coulter-Zählers gemessen werden.

Beim Messen der Teilchengröße mit einem Coulter-Zähler wird die zu analysierende Probe in einem Elektrolyten dispergiert, in den ein Glasrohr eintaucht; dieses hat ein Loch durch seine Wand, wobei Elektroden auf jeder öeite des Loches in der Rohrwand montiert sind. Das Rohr wiⁱⁱd so weit eingetaucht, daß Loch und Elektroden in der Flüssig'.eit untertauchen. Die Suspension wird durch das Loch im Glasr ;hr fließen gelassen, und während jedes Teilchen durch die « ffnung passiert, verdrängt es sein eigenes Volumen an Elektrolyt, wodurch der Widerstand über die öffnung veräi de t wird. Diese Veränderung des Widerstandes wird in einen Spannungsimpuls umgewandelt, dessen Amplitude proportional zum Volumen des Teilchens ist. Die Impulse werden an einen elektronischen Zähler mit einstellbarem Schwellenwert weitergeleitet, so daß alle Impulse oberhalb desselben gezählt werden. Durch Einstellung des Schwellenwertes auf unterschiedliche Größe kann man die in einen gegebenen Größenbereich

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fallende Anzahl von Teilchen und so den Anteil der Teilchen in einer Probe bestimmen, der aus einem gewünschen Teilchengrößenbereich herausfällt. Die wirksame Teilchengröße für Teilchen über 30 Mikrometer kann durch Luftstrahlsieben unter Verwendung des von der Alpine Maschinen- und Stahlwerke, Augsburg, hergestellten "Luftstrahlsiebe 200" gemessen werden.

Zweckmäßig haben mindestens 95 Gew.-% der Beclomethasondipropionatteilchen eine wirksame Teilchengröße zwischen 0,01 bis 10 Mikrometer. Vorzugsweise haben mindestens 90 %_t insbesondere mindestens 95 Gew.-9o derselben eine wirksame Teilchengröße zwischen 1 bis 10 Mikrometer. Zweckmäßig haben mindestens 50 Gew.-96 der Beclomethasondipropionatteilchen eine wirksame Teilchengröße zwischen 2 bis 6 Mikrometer.

Der TeilchengröBenbereich des Trägers hängt von der besonderen Inhalationsvorrichtung ab, aus der die Formulierung abgegeben werden soll. Es ist jedoch zweckmäßig (jedoch nicht absolut notwendig oder tatsächlich in der Praxis möglich), Teilchen einer Größe unter 10 Mikrometer zu vermeiden, wodurch die Anzahl der Nicht-Arzneimittelte.Uchen, die tief in die Lunge eindringen, auf einem Minimum gehalten wird. Ein großer Anteil sehr großer Teilchen kann weiter ei α grießiges Gefühl im Mund des Patienten hervorrufen und ist de'ier weniger zweckmäßig. Außerdem kann die Verwendung eines Trägers mit großer Teilchengröße zu Problemen beim Einfüllen führen, wenn Füllmaschinen mit einer Dosierungsvorrichtung verwendet werden, die das Pulver durch Eintauchen von oben in das Pulverbett aufnimmt. Andererseits kann die Verwendung eines Trägers von großer Teilchengröße das Einfüllen

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erleichtern, wenn Füllmaschinen verwendet werden, in welchen die Düse von oben gefüllt wird, aber es kann zu einer Trennung des Präparates während Transport oder Lagerung kommen. Daher ist es zweckmäßig, wenn mindestens 95 Gew.-^ der Trägerteilchen eine wirksame Teilchengröße unter AOO Mikrometer haben. Vorzugsweise haben mindestens 50 Gew.-% und insbesondere mindestens 70 Gew.-% der Trägerteilchen eine wirksame Teilchengröße zwischen 30 bis 150, insbesondere 30 bis 80, Mikrometer.

Das Präparat enthalt zweckmäßig 0,01 bis 2 Gew.-9o, vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-% und insbesondere 0,02 bis 0,5 Ge\/.-% Beclomethasondipropionat und 99,99 bis 98 Gew.-%, vorzugsweise 99,99 bis 99 Gew.~% und insbesondere 99,98 bis 99,5 Gew.-% Träger.

Das fein zerteilte Beclomethasondipropionat kann im gewünschten Teilchengrößenbereich z.B. unter Verwendung einer Kugelmühle, einer Wirbelenergiemühle oder durch Ausfällung hergestellt werden. Der Träger kann durch Vermählen und anschließendes Abtrennen der gewünschten Fraktion, z.B. durch Luftklassifizierung und/ oder Sieben, hergestellt werden.

Die Präparate können durc h Mischen der Bestandteile in einer oder vorzugsweise mehrere ι (z.B. zwei) Stufen in einem Mischer, z.B. einem Planetar- od- r anderen Rührmischer, hergestellt werden. Somit schafft d; e vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung d^s erfindungsgemäßen Präparates, das dadurch gekennzeichnet 1st, daß man das Beclomethasondipropionat und den Träger, notwendigen- oder gegebenenfalls nach Zerkleinerung und Klassifizierung der Bestandteile, zusammen mischt.

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Der Träger kann jedes nicht-toxische, gegenüber Beclomethasondipropionat chemisch inerte Material sein, das selbstverständlich zur Inhalation oder Verabreichung in die Nase annehmbar ist. Geeignete Träger sind z.B. anorganische Salze, wie Natriumchlorid oder Calciumcarbonat; organische Salze, wie Natriumtartrat oder Calciumlactat; organische Verbindungen, wie Harnstoff oder Propylidon; Monosaccharide, wie Lactose, Mannit, Arabinose oder Dextrosemonohydrat; Disaccharide, wie Maltose oder Sucrose; Polysaccharide, wie Stärken, Dextrine oder Dextrane, wobei Lactose, z.B. kristalline Lactose, besonders bevorzugt wird.

Außer dem Belcomethason-dipropionat und dem Träger kann das Präparat noch andere Bestandteile, wie Färbemittel oder Aromatisierungsmittel, wie Saccharin, enthalten, die normalerweise in Inhalationspräparaten anwesend sind. Es wird jedoch vorzugsweise nur ein Minimum dieser anderen Bestandteile verwendet; und im Fall ihrer Anwesenheit sollten mindestens 90 Gew.-% ihrer Teilchen eine wirksame Teilchengröße zwischen 30 bis 150 Mikrometer haben.

Neben den obigen Bestandteilen kann das Präparat einen Bronchodilator, wie Isoprenalin, Rimiterol, Ephedrin, Ibuterol, Isoetharin, Fenoterol, Carbuterol, Clinbuterol, Hexaprenalin, Salmifamol, Soterenol, Trimptoquinol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer dieser Verbindungen oder vorzugsweise Orciprenalin, Terbutalin oder Salbutamol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, enthalten.

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Der Bronchodilator hat zweckmäßig eine wirksame Teilchengröße ähnlich derjenigen des Beclomethasondipropionates. Die verwendete Bronchodilatormenge kann gleich oder geringer sein als die normalerweise zur Inhalation des jeweiligen besonderen Bronchodilators verwendete Menge.

Daher schafft die vorliegende Erfi.ndi.ing weiterhin ein pharmazeutisches Präparat aus einer Mischung aus Beclomethasondipropionat und einem Bronchodilator, wobei beide vorzugsweise eine wirksame Teilchengröße zwischen 0,01 bis 10 Mikrometer haben und die Mischung zweckmäßig noch einen groben Träger der oben beschriebenen Art umfaßt.

Die erfindungsgemäßen Präparate werden gewöhnlich in eine geschlossene Gelatine-, Kunststoff- oder andere Kapsel eingeschlossen.

Die vorliegende Erfindung schafft daher weiterhin eine Dosiseinheit aus einer GeLatine- oder ähnlichen Kapsel, die Beclomethasondipropionat, vorzugsweise in Form eines erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Präparates, enthält.

Die in der Kapsel enthaltene/lenge an Präparat hängt selbstverständlich in etwa von der gewünschten Dosierung ab. Gewöhnlich enthält die Kapsel jedoch 10 bis 400, vorzugsweise 20 bis 200, z.B. 50, 100 oder 150, Mikrogramm Beclomethasondipropionat. Jede Kapsel enthält zweckmäßig 10 bis 50, vorzugsweise 20 bis 50, mg Präparat.

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Daher schafft die vorliegende Erfindung weiterhin eine Kapsel, Patrone oder einen ähnlicher Behälter, der lose in weniger als etwa 80 Vol.-%, vorzugsweise weniger als etwa 50 Vol.-%, mit einem erfindungsgemäßen Präparat gefüllt ist. Das Präparat sollte selbstverständlich nicht in den Behälter hineingepreßt sein.

Die Kapsel sollen vorzugsweise ihren Inhalt vor Licht schützen, z.B. sollen sie undurchsichtig sein, oder sie können in undurchsichtigen Behältern, z.B. Dosen oder undurchsichtigen oder gefärbten Flaschen oder in Metallfolie, verpackt und/oder gelagert werden.

Die erfindungsgemäßen Präparate eignen sich zur Behandlung von Asthma und Heuschnupfen. So können Dosiseinheiten des Präparates, die jeweils z.B. 20 bis 200 Mikrogramm Beclomethasondipropionat enthalten, einem an Asthma leidenden Patienten mittels eines geeigneten Pulverinhalators verabreicht werden. Bei der Behandlung von Heuschnupfen wird das Pulver vorzugsweise direkt in die Nase gegeben.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung einer Dosiseinheit für Erwachsene Formulierung für 25 kg Ansatz:

Beclomethasondipropionat (wirksame Teilchengröße unter 10 Mikrometer) 100 g

entsprechend klassifizierte Lactose (z.B. Lactose, durch ein 200-Mikrometer-Sieb passiert hat) auf 25 kg

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In der angegebenen Reihenfolge wurde in eine Trockendispergiervorrichtung mit hoher Geschwindigkeit und der geeigneten Größe die folgenden Materialien eingeführt:

1. 500 g klassifizierte Lactose

2. 100 g Beclomethasondipropionat

3. 500 g Klassifizierte Lactose

Die Vorrichtung wurde eine zur Erzielung einer willkürlichen Mischung ausreichende Zeit, gewöhnlich 5 bis 10 Minuten, laufen gelassen.

Diese Vormischung wurde in eine Trockendispergiervorrichtung geeigneter Größe übergeführt und die restliche, klassifizierte Lactose zugegeben. Die Maschine wurde bis zur Erzielung einer willkürlichen Mischung, gewöhnlich 10 bis 15 Minuten, laufen gelassen.

Dann wurden Behälter entsprechender Größeneinheit, gewöhnlich Gelatineschalen, mit 25 mg der Mischung (100 Mikrogramm Beclomethasondipropionat) gefüllt. Während des Füllvorganges sollt sehr wenig oder kein Druck auf die Mischung ausgeübt werden.

Die Dosiseinheiten sollen vor Licht geschützt verpackt werden, z.B. in einer braunen Glasflasche oder in einem Beutel aus Aluminiumfolie in Mehrfach- oder Einzeldosis.

In ähnlicher Weise können Dosiseinheiten mit 150 Mikrogramm Beclomethasondipropionat hergestellt werden.

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Beispiel 2_

Herstellung einer Dosiseinheit für Kinder Formulierung fiif 25 kg Ansatz:

Belcomethasondiprqionat (mit wirksamer Teilchengröße unter 10 Mikrometer) 50 g

entsprechend klassifizierte Lactose (z.B. solche, die ein 200-Mikroraeter-Sieb passiert hat) auf 25 kg.

In der angegebenen Reihenfolge wurden in eine Trockendisper— giervorrichtung mit hoher Geschwindigkeit und geeigneter Größe eingeführt:

1. 500 g klassifizierte Lactose

2. 50 g Belcomethasondipropionat

3. 500 g klassifizierte Lactose.

Diese Vormischung wurde in einen Planetarmischer oder eine Walzentrommel geeigneter Größe, die eine rotierende Prallplatte enthält, übergfführt, worauf die zur Komplettierung des Ansatzes notwendige Menge an klassifizierter Lactose zugefügt wurde.

Der Mischer wurde bis zur Erzielung einer willkürlichen Mischung, gewöhnlich 20 bis 30 Minuten, betrieben, dann wurde wie in Beispiel 1 abgefüllt 'md verpackt.

Eine zur Verwendung iu den erfindungsgemäßen Formulierungen geeignete Lactose hat die folgende Siebanalyse:

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Gew.-? auf 210 Micron Sieb zurückgehalten

durch 210 Micron passiert, auf Micron zurückgehalten

durch 125 Micron passiert, auf Micron zurückgehalten

durch 89 Micron passiert, auf Micron zurückgehalten

durch 53 Micron passiert

O	— -*
15	-30
15	-25
25	-35
20	-35

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Claims

285H89 ■η. ™' ι ι~ Patentansprüche

1.- Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Mischung aus fein zerteiltem Belcomethasondipropionat, wobei mindestens 90 Gew.-% der Teilchen desselben eine wirksame Größe unter 10 Mikrometer haben, und einem Pulverträger.

2.- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger Lactose ist.

3·- Präparat nach Anspruch 1, umfassend eine Mischung aus Beclomethasondipropionat, wobei mindestens 90 Gew.-% der Teilchen desselben eine wirksame Größe unter 10 Mikrometer haben, und einem in Nase oder Lunge geeigneten Träger, wobei mindestens 90 Gew.-% der Trägerteilchen eine wirksame Größe unter 400 Mikrometer und mindestens 50 Gev.-% der Trägerteilchen eine wirksame Größe über 30 Mikrometer haben.

4.- Präparat nach Anspruch 3, d durch gekennzeichnet, daß mindestens 95 Gew.-% der Beclometbaf jndipropionatteilchen eine wirksame Größe zwischen 0,01 bis 10 Mikrometer haben.

5·- Präparat nach Anspruch / , dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 90 Ge\r.-% der Be .comethasondipropionatteilchen eine wirksame Größe zwischen ' bis 10 Mikrometer haben.

6.- Präparat nach An^pr ich 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 95 Gew.-?* der Beclomethasondiproionatteilchen eine wirksame Größe zwischen 1 bis 10 Mikrometer haben.

7·- Präparat nach Anspruch 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 50 Gew.-% der Beclomethasondiorpionatteilchen eine wirksame Größe zwischen 2 bis 6 Mikrometer haben.

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8.- Präparat nach Anspruch 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 95 Gew.-% der Trägerteilchen eine wirksame Größe unter 400 Mikrometer haben.

9.- Präparat nach Anspruch 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 50 Gew.-% der Trägerteilchen eine wirksame Größe zwischen 30 bis 150 Mikrometer haben.

10,- Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 70 Gew.-% der Trägerteilchen eine wirksame Größe zwischen 30 bis 150 Mikrometer haben.

11.- Präparat nach Anspruch 3 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 50 Gew.-% der Trägerteilchen eine wirksame Größe zwischen 30 bis 80 Mikrometer haben.

12,- Präparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 70 Gew.-% der Träger teilchen eine wirksame Größe zwischen 30 bis 80 Mikrometer haben.

13·- Präparat nach Anspruch i bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,01 bis 2, vorzugsweise 0,01 bis 1 und insbesondere 0,02 bis 0,3 Gew.-% Belcomei lasondipropionat umfaßt.

14.- Präparat nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es 99p99 bis 98, vorzugswt=. ^e 99,99 bis 99 und insbesondere 99,98 bis 99,5 Gew.-% Träger umfaßt.

15.- Präparat nach Anspruch 3 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das fein zerteilte Becloraethasondipropionat im gewünschten Teilchengrößenbereich mittels^ einer Kugelmühle, einer Wirbelenergiemühle oder durch Ausfällung hergestellt worden ist.

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16.- Präparat nach Anspruch 3 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger vermählen und anschließend durch Luftklassifizierung oder Sieben in die gewünschte Fraktion getrennt worden ist.

1?.- Präparat nach Anspruch 3 bis 16, dadurch gekennzeichnet, d*ß der Träger Lactose, vorzugsweise kristalline Lactose, ist.

18.- Präparat nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß es noch einen Bronchodilator, vorzugsweise der gleichen Teilchengröße wie das Beclomethasondipropionat, umfaßt.

19·- Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Bronchodilator Orciprenalin, Terbutalin oder Salbutamol Oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben ist.

20.- Präparat nach Anspruch 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß in einer versiegelten bzw. verschlossenen Kapsel vorliegt.

21,- Kapsel, enthaltend 10 bis 50, vorzugsweise 20 bis 50, mg des Präparates gemäß Ansnruch 1 bis 19.

22.- Kapsel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die lose auf weniger als 8) Vol.-%_f vorzugsweise weniger als 50 Vol.-%, mit einem Präpirat gemäß Anspruch 1 bis 19 gefüllt ist.

23·- Kapsel nach Anspruch 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie Beclomethasond.»propionat in Dosisform, vorzugsweise 10 bis 400 mg Beclometdasondipropionat, enthält.

24.- Kapsel nach Anspruch 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie undurchsichtig ist.

Der Patentanwalt:

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