DE2239091A1

DE2239091A1 - Pharmazeutische pulverzusammensetzung

Info

Publication number: DE2239091A1
Application number: DE2239091A
Authority: DE
Inventors: Donald Ross Macarthur; David Ernest Smith
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1971-08-10
Filing date: 1972-08-09
Publication date: 1973-02-22
Also published as: FI56487B; ZM11971A1; CA992461A; ES410910A1; DK535774A; GB1410588A; DK146974B; LU66875A1; NL7210780A; FI56487C; AU5119173A; AT333974B; IL39990A; IL39990A0; JPS5652001B2; DK131891C; JPS4826764A; ZA73284B; SE411842B; DK146974C

Description

PATENTANWÄLTE DR. W. SCHALK · DIPL.-ING. P. WlRTH · DI PL.*I NG. G. DAN N EN BERG

DR₁V-SCHMIEd-KoWARZIK · dr. P. Weinhold · dr. D. Gudel

6 FRANKFURTAM MAIN CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

B.A. 37,456/71
Wa/Soh

Piaons Limited

Iison House

9 Grosvenor Street

London

England

Pharmazeutische Pulverzusammensetzung,

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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische PulverZusammensetzung zur Inhalation.

Es ist bekannt, daß Pulverzusammensetzungen durch Inhalation verabreicht werden können, wobei z.B. ein Apparat verwendet wird, wie er in der Britischen Patentschrift 1 122 284 beschrieben worden ist. Ein Apparat dieser Art besteht aus einem hohlen, länglichen Gehäuse, an dessen beiden Enden ein oder mehrere Kanäle angebracht sind, die das Durchströmen von Luft ermöglichen, und dessen eines Ende zur Einführung in den Mund vorgesehen ist, und einer propellerartigen Vorrichtung, die in genanntem Gehäuse drehbar auf einer festen Welle und koachsial mit der Längsachse des Gehäuses angebracht ist. Die propellerartige Vorrichtung ist an der Stelle, die am weitesten von demjenigen Ende des Gehäuses, das für die Einführung in den Mund vorgesehen ist, entfernt ist, mit einer Aufnahmevorrichtung für ein das zu inhalierende Medikament enthaltende Behältnis, wie eine Gelatine- oder ähnliche Kapsel, ausgestattet.

Obwohl solche Apparate wirksam sind, hängt die Zufuhr der erwünschten oder optimalen Menge an Teilchen einer Größe, die zum Eindringen in die Lunge geeignet ist, manchmal von-der Strömungsgeschwindigkeit der Luft im Apparat ab. Daher erhalten Patienten, die ungleichmäßig inhalieren (z.B. solche, die krank oder zu jung sind, eine starke Luftströmung zu erzeugen), eine unterschiedliche oder niedrige Dosis an Teilv chen der erwünschten Größe. Es ist daher wünschenswert, daß die Menge an Teilchen, die in der erwünschten Größenordnung ausgestoßen werden, bei unterschiedlicher Luftströmungsgeschwindigkeit im Gerät so wenig wie möglich variiert. Falls die Menge der Teilchen, die in der erwünschten Größe vom Ge-• rät ausgestoßen werden, erhöht werden kann, kann außerdem die Dosierung des Medikaments in der Kapsel, die an dem Gerät angebracht wird, verringert werden, was entsprechende Vorteile mit sich bringt.

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,-Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung des Di-. natriumsalzes von 1,3-Bis(2-karboxychromon-5-yloxy)propan-2~ol, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es einen durchschnittlichen Durchmesser ("mass median diameter") im.Bereich von 2 "bis 4, vorzugsweise 2,5 "bis 3,5 Mikron, hat.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer Pulverzusammenset zung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine Mischung des Dinatriumsalzes von 1, 3-Bis(2-karboxyehromon-5-yloxy)-propan-2-ol mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 2 bis 4, vorzugsweise 2,5 "bis 3,5, Mikron und einem festen, lungenverträglichen Träger mit einer Teilchengröße im Bereich von 30 bis 150 Mikron umfaßt. Die Zusammensetzung ist vorzugsweise überwiegend frei von Teilchen in der Größenordnung von 11 bis 29 Mikron. Die hierin genannten Teilchengrößen des Dinatriumsalzes wurden mit einem geeigneten, handelsüblichen Zentrifugal-Sedimentometer, z.B. dem Zentrifugalteilchengrößenänalysator Typ "Simcar" (Simcar-Zentrifuge), der von der Firma Simon-Oarves Ltd., Stockport, England, geliefert wird, und die Teilchengröße des Trägers durch Sieben, z.B. mit einem Luftdüsensieb Typ "Alpine", ermittelt.

Wenn man die Teilchengröße mit einer Simcar-Zentrifuge messen will, wird die zu analysierende Probe in einer geeigneten Flüssigkeit suspendiert und in einer "shallow-disc"-Zentrifuge zentrifugiert. Mengengleiche Proben der sich absetzenden Suspension werden von einer festgesetzten Stelle innerhalb der Sus- · pension zu in einer geometrischen Reihe festgelegten Zeitpunkten, z.B. nach einem Zentrifugieren von etwa 1, 2, 4, 8, 16 Minuten usv/., entnommen. Die Konzentration der Analyseproben jeder dieser Entnahmen wird mit der Konzentration der Suspension vor dem 'Zentrifugieren verglichen. Die Grenzteilchengröße, die zu jeder Probe gehört, kann mit Hilfe der Stokes-Gleichung (abgewandelt für die Ablagerung unter Zentrifugalkraft) bestimmt werden.,

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und mit diesen Ergebnissen werden weitere Berechnungen angestellt (gemäß C. Slater und L. Cohen: "A Centrifugal Particle Size Analyser", Journal of Scientific Instrumente Band 39, Seiten 614 - 617, Dezember 1962), durch die man die Teilchengrößenverteilungskurve und von dieser den durchschnittlichen Durchmesser der Analysenprobe erhält.

Die Zusammensetzung kann auch andere Medikamente außer dem Dinatriumsalz, z.B. einen Bronchodilator,wie Isoprenalinsulfat, enthalten. Das andere Medikament ist vorzugsweise von feiner Teilchengröße.

Das feste Zusatzraittel oder der Träger in der Zusammensetzung ist im allgemeinen ein nicht-toxischer, wasserlöslicher Stoff, der dem Dinatriutnsalz gegenüber chemisch inert und natürlich zum Inhalieren verwendbar ist. Der Träger hat eine Teilchengröße von 30 bis 150 Mikron, vorzugsweise 30 bis 80 Mikron, insbesondere 30 bis 70 Mikron, am meisten vorzuziehen sind 30 bis 60 Mikron. Feste Zusatzmittel oder Träger, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden können, sind z.B. anorganische SaIze,wie Natriumchlorid oder Kalziumkarbonat; organische SaIze,wie Natriumtartrat oder Kalziumlaktat, organische Zusammensetzungen, wie Harnstoff oder Propyliodon, Monosaccharide,wie Laktose oder Dextrosemonohydrate, Disaccharide, wie Maltose oder Rohrzucker, Polysaccharide_twie Stärke, Dextrine oder Dextrane. Besonders wird als Zusatzmittel oder Träger Laktose bevorzugt, z.B. kristalline Laktose.

Wie bereits erwähnt, sollte die Zusammensetzung vor allem tiberwiegend frei von Teilchen der Größenordnung 11 bis 29 Mikron sein. Der Begriff "tiberwiegend frei" wird hierbei auf Zusammensetzungen angewandt, die weniger als 15, vorzugsweise weniger als 10 Gew.-$ an Teilchen der Größenordnung 11 bis 29 Mikron enthalten.

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Das Verhältnis von Medikament zu Träger kann je nach verwendetem Material variieren. Das günstigste Verhältnis hängt vom Träger und -von der Methode, nach der die Zusammensetzung verabreicht wird, ab. Es wurde gefunden, daß man bei Verwendung von 10 bis 75 Gew.-$ an feinzerteiltem Material mit 90 bis 25 Gew.-$ an Träger, vorzugsweise von 40 bis 60 Gew.-$ an feinzerteiltem Material mit 60 bis 40 Gew„-$ an Träger, z.B. etwa 50 Gew.-^ an Medikament mit etwa 50 Gew.-^ an Träger zufriedenstellende Ergebnisse erhält.

Das feinzerteilte Dinatriumsalz kann durch Krisallisation, direktes Mahlen auf die erwünschte Teilchengröße und/oder Teilchenklassierung hergestellt werden. Der feinteilige Träger kann durch Mahlen des Trägers und anschließendes Abtrennen des erwünschten Anteils dur-ch bekannte Verjähren, z.B. durch .Windsichtung und Sieben, gewönnen werden. Die Oberflächenbeschaffenheit der einzelnen Teilchen sowohl des Medikaments als auch des Trägers kann durch bekannte Verfahren, wie Kristallisation, Sprühtrocknen und Ausfällung,verändert wer den.

Die Zusammensetzung kann aus feinen und groben Bestandteilen, und'zwar durch Vermischen der Bestandteile in einem Mischgerät, z.B. einem Planeten- oder einem Rotationsmischer, hergestellt werden. Gegebenenfalls kann die Oberfläche der Teilchen des Medikaments und/oder Zusatzmittels und/oder Trägers mit einem pharmazeutisch verwendbaren Material»wie Stearinsäure,oder Polymerisa ten,wie Polyvinylpyrrolidon,beschichtet werden. Dieses Beschichtungsverfahren kann gleichzeitig dazu dienen, dem Medikament eine verzögerte "Freisetzung zu vermitteln.

Zusätzlich zum Medikament und Träger kann die Zusammensetzung weitere Bestandteile,wie Farbstoffe oder .Geschmacksstoffe,wie Saccharin»enthalten, die normalerweise in Inhalationszusammensetzungen enthalten sind. Vorzugsweise wird jedoch nur ein

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Minimum an solchen weiteren Bestandteilen verwendet.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden im allgemeinen in Gelatine-, Plastik- oder andere Kapöeln gefüllt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Dosierungseinheit, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie aus einer Gelatine- oder ähnlichen Kapsel "besteht, die die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält.

Die Menge der Zusammensetzung, die in der Kapsel enthalten ist, hängt natürlich von der gewünschten Dosierung a"b. Die Kapsel enthält jedoch zweckmäßigerweise 10 bis 300 mg, vorzugsweise bis 100 mg, der Zusammensetzung, z.B. etwa 10 bis 30 mg Dinatriumsalz in Verbindung mit etwa 10 bis 30 mg Träger, z.B. grobe Laktose.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind wertvoll bei der prophylaktischen Behandlung von allergischem Asthma beim Menschen.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert: Beispiel

Handelsübliche gemahlene kristalline Laktose mit einer effektiven Teilchengröße von 1 bis 100 Mikron (weniger als 30 Gew.-fo größer als 60 Mikron, nicht mehr als 30 Gew.-$ kleiner als 30 Mikron) wurde durch einen Windsichter geschickt, der so eingestellt war, daß er alle Teilchen von einer Größe unter 30 Mikron absonderte. Das übrigbleibende Material enthielt weniger als 4 Gew.-$ an Teilchen von einer Größe unter 32 Mikron. Dieses Material wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 63 Mikron gesiebt und ergab so ein Laktoseprodukt, das weniger als 10 Gew.-^ an Teilchen von einer Größe unter 32 Mikron und weniger als 20 Gew.-# an Teilchen größer ala 63 Mikron

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enthielt, wie mit Hilfe eines Luftdüsensiebs "Alpine" "bestimmt wurde.

Das Dinatrimnsalz wurde in einer Strahlmühle gemahlen, "bis das Produkt einen mittleren Durchmesser in dem erwünschten Bereich, der .mit der Siracar-Zentrifuge gemessen wurde, aufwies.

Zusammensetzungen j die den erwünschten Anteil an grobem und feine Material enthielten, wurden in einem Planetenmischer gemischt , und die Mischung wurde dann durch ein 30-mesh-Sieb (500 Mikron) gesiebt, um zusammengeballte Teilchen zu entfernen oder zu zerbrechen. .

Dann wurden die Zusammensetzungen in Gelatinekapseln gefüllt, die ;je 20 mg Dinatriumsalz und 20 mg Laktose enthielten. Die gefüllten Kapseln wurden dann in den Kapselha3.ter des Pulvereinblasgeräts ("insufflator")» das in der Britischen Patent-, schrift Nr, 1,122,284 beschrieben ist, gegeben und angestochen. Die Teilchengrößenverteilung des Dinatriumsalzes in der von dem Einblasgerät ausgestoßenen Wolke wurde mit Hilfe einer abgewandelten Art des in.der Britischen Patentschrift 1,081,881 beschriebenen "multistage liquid impinger"* bestimmt. Die Abwandlung dieses Geräts bestand in der Anordnung einer weiteren Aufprallstufe und eines Glasrohrs.mit einer rechtwinkligen Biegung ungefähr in der Mitte. Die zusätzliche Aufprallstufe wurde -vor den drei in der oben genannten Patentschrift beschriebenen Stufen angeordnet und bestand im wesentlichen aus einer Düse mit einem inneren Durchmesser von 2,5 cm und einer Auffangplatte von 5 cm Durchmesser, die dafür ausgelegt war, bei einem Luftfluß von etwa 60 Litern pro Minute einen effektiven Teilchenbereichsausschnitt von etwa 12 Mikron zu bewirken. Das Glasrohr, das auch einen inneren Durchmesser von 2,5 em hatte, schloß am äußeren Ende der Düse der zusätzlichen Stufe an und war innen

* Gerät Hum Sammeln von suspendierten Pulverteilchen durch Aufprallenlassen eines Strome der Suspension auf einer Oberfläche.

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mit einem Polyäthylenfilm "Glycol 400" beschichtet, um eine Oberfläche zu erhalten, die die auftreffenden teilchen festhielt. Das Einblasgerät wurde in dasyobere, horizontale Ende des Glasrohrs eingesetzt, und es wurde 30 Sekunden lang Luft mit Geschwindigkeiten von 60, 80, 100 und 120 Litern pro Minute durchgeschickt. Es wurden fünf Kapseln bei jeder der Luftfluß geschwindigkeit en verwendet. Das Gewicht des Dinatrijimsalzes, das in jeder Stufe des "impinger", im Glasrohr und auf einem hinter der letzten Stufe angebrachten Filterpapier gesammelt worden war, wurde nach Aufläsen des Salzes in einer geeigneten Menge destillierten Wassers spektrophotometrisch bestimmt. Es wurde eine graphische Darstellung des kumulativen Gewichtsprozentwertes des Überkorns in Abhängigkeit von dem aerodynamischen Durchmesser erstellt, indem der Gewichtsprozentwert des Dinatriumsalzes jeder Stufe und aller vorhergehender Stufen gegen den Durchmesser (50-prozentige Teilchenfraktion) aufgetragen wurde. Der Gewichtsprozentsatz des erhaltenen Din.atriumsalzes, das einen aerodynamischen Durchmesser von weniger als 6,7 Mikron hatte, wurde von diesem Diagramm abgelesen, und das tatsächliche Gewicht des Dinatriumsalzes, das einen aerodynamischen Durchmesser von weniger als 6,7 Mikron hatte, wurde aus dieser Kurve und dem aus dem "multistage liquid impinger" gewonnenen Gesamtgewicht errechnet.

Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse dieses Verfahrens:

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_ Q —

^n. Mittlerer Durch- Luft^^ messer von fluß- ^\^^ Dinatrium- geschwin-^\^ salz digkeit \fin Mi- (Lit er pro ^\kron) Minute) \^	1,3	2,8	3,0	3,4	3,9
60	2,2	8,2	5,4	7,4	6,8
80	4,1	5,4	6,2	8,0	6,9
100	6,9	6,6	6,9	5,9 "	6,0
120	6,9	6,5	6,3	6,2	4,2

Die Zahlen in der Tabelle zeigen das Gewicht (in mg) des vom Einblaegerät ausgestoßenen Dinatriumsalzes, das einen aerodynamischen Durchmesser von weniger als 6,7 Mikron hat,

Teilchen, die nach Messung durch den "multistage liquid impinger" einen aerodynamischen Durchmesser von weniger als 6,7 Mikron haben, dringen am besten in die Lunge des Patienten ein.

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Claims

Patentansprüche

Das Dinatriumsalz von 1,3-Bis(2-karbo:^chromon-5-yloxy)-propan-2-ol, dadurch gekennzeichnet, daß es einen durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von etwa 2 bis 4 Mikron besitzt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen durchschnittlichen Durchmesser von etwa 2,5 bis 3,5 Mikron besitzt.
3. Pulverzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Ansprüchen 1 Mo 2 und einen festen, lungenverträglicheri Träger mit einer Teilchengröße im Bereich von etwa -30 bis 150 Mikron umfaßt".
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie überwiegend frei von Teilchen der Größe von etwa 11 bis 29 Mikron ist.
5. Zusammensetzung nach Ansprüchen 3 und 4» dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zu dem Dinatriumsalz einen Bronchodilator enthält.
6. Zusammensetzung nach Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus einem wasserlöslichen Material, das dem Medikament gegenüber chemisch inert ist, besteht.
7. Zusammensetzung nach Ansprüchen 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine effektive Teilchengröße im " Bereich von etwa 30 bis 80 Mikron, vorzugsweise etwa 30 bis 70 Mikron, besitzt.

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8. Zusammensetzung nach Ansprüchen 3 Mb 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine effektive Teilchengröße im Bereich von etwa 30 bis 60 Mikron besitzt.
9. Zusammensetzung nach Ansprüchen 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus einem anorganischen oder organischen Salz, Harnstoff, Propvliodon, Monosaccharid, Disaccharid oder Polysaccharid besteht.
10. Zusammensetzung nach Ansprüchen 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus Laktose, vorzugsweise kristalliner Laktose, besteht.
11. Zusammensetzung nach Ansprüchen 3 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 10 bis 75 Gew.-% , vorzugsweise etwa 40,bis 60 Gew.~%, an feinzerteiltem Material und etwa 90 bis 25 Gew.-^, vorzugsweise etwa 60 bis 40 Gew.-$, an Träger umfaßt.

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