DE1792207C3

DE1792207C3 - Pulverpräparat zur Inhalation

Info

Publication number: DE1792207C3
Application number: DE1792207A
Authority: DE
Inventors: Stephen Raymond East Leake Loughborough Gunning; Philip Saxton Springfield Kegworth Hartley
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1967-08-08
Filing date: 1968-08-03
Publication date: 1978-06-29
Also published as: IE32343L; MY7400330A; US3634582A; BE718846A; GB1242211A; FR8142M; FI48973C; FI48973B; DE1792207A1; NL161984B; NL161984C; SE372420B; IE32343B1; DE1792207B2; CA946280A; JPS5643448B1; MY7400329A; NO128307B; NL6811060A; DK123276B

Description

Die Erfindung betrifft ein Pulverpräparat für orale Inhalation, die in einem Luftstrom durch ein Staubfließverfahren unter Ausnutzung der Saugfunktion das lnhalators als Hauptenergiequelle dispergiert werden soll. Das Staubfließverfahren beruht darauf, daß Pulver in einem Behälter gleichzeitig einer Rotation und Vibration unterworfen wird. Das Verfahren kann in κ> den Dispenser, wie er in der französischen Patentschrift 14 71 722 beschrieben ist, durchgeführt werden. Ein Beispiel einer derartigen Vorrichtung ist eine solche, bei der ein hohles, längliches Gehäuse vorgesehen ist, das an beiden Enden ein oder mehrere, für den Durchgang von Luft geeignete Öffnungen hat, wobei das eine Ende zur Einführung in den Mund geeignet ist. In dem Gehäuse ist eine propellerähnliche Vorrichtung drehbar auf einer festen Welle koaxial zu der Längsachse des Gehäuses angebracht Diese propellerähnliche Vorrichtung hat an dem Teil, der dem zur Einführung in den Mund angepaßten Ende des Gehäuses abgewandt ist, Befestigungsmittel für einen Behälter, wie z. B. eine Kapsel aus Gelatine oder ähnlichem Material für das zu inhalierende Arzneimittel.

Inhalationsmedikamente sollten eine geregelte Korngröße haben, damit ein maximales Eindringen in die Lungen erzielt werden kann. Ein geeigneter Korngrößenbereich bsträgt 0,01 bis 10, gewöhnlich 1 bis 10 Mikron. Pulver dieser Teilchengröße können jedoch nach dem obengenannten Verfahren nicht leicht verwirbelbar werden, da zwischen den einzelnen Teilchen Kohäsionskräfte wirken.

Es wurde nun gefunden, daß derartige Teilchen leicht verwirbelbar gemacht werden können und dadurch zur Inhalation durch ein Staubfließverfahren geeignet werden, wenn die feinzerteilten Medikamente oder pharmazeutisch aktiven Materialien mit einem gröberen Trägermedium gemischt werden, dessen Teilchengrößen innerhalb eines gegebenen Bereiches liegen.

Gegenstand der Erfindung ist also ein Pulverpräparat zu Inhalation, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine Mischung aus einem festen, feinzerteilten Medikament mit einer effektiven Teilchengröße von etwa 0,01-10 Mikron und einen festen, pharmazeutisch verwendbaren, wasserlöslichen Träger mit einer effektiven Teilchengröße von etwa 30-80 Mikron enthält.

Erfindungsgemäß wird zwischen einem einzelnen Teilchen von gegebener Größe und einem Agglomerat der gleichen Größe, welches sich aus feineren Einzelteilchen zusammensetzt, kein Unterschied gemacht. Daher wird hier und in den Ansprüchen der Begriff »effektive Teilchengröße« verwendet, um die »scheinbare« Teilchengröße eines Körpers ohne Berücksichti- (,5 gung der Zahl der einzelnen Teilchen, welche diesen Körper bilden, anzugeben. Die hier genannten effektiven Teilchengrößen entsprechen den Messungen mit einem »Coulterzähler«.

Zum Messen der Teilchengröße mit einem »Coulterzähler« wird die zu untersuchende Probe in einem Elektrolyt, in welchem ein Glasrohr getaucht ist, dispergiert. Die Wand des Glasrohres weist eine Öffnung auf, an deren beiden Seiten in der Rohrwand Elektroden angebracht sind. Das Rohr wird so weit eingetaucht, daß Öffnung und Elektroden unter dem Flüssigkeitsspiegel sind. Die Suspension wird durch die Öffnung in dem Glasrohr fließen gelassen, und bei Durchgang eines jeden Teilchens durch die Öffnung wird dessen Volumen an Elektrolyt verdrängt, wodurch sich der Widerstand quer zur Öffnung verändert. Diese Änderung des Widerstands wird in einen Spannungsstoß umgewandelt, dessen Amplitude dem Volumen des Teilchens proportional ist.

Die Spannungsstöße werden an einem elektronischen Zähler mit einem regelbaren Schwellenwert weitergeleitet, so daß alle Stöße oberhalb des Schwellenwertes gezählt werden. Durch Einstellung der Schwelle auf verschiedene Werte können die Anzahl der Teilchen innerhalb gegebener Größenbereiche und somit der Anteil der Teilchen in einer Probe, welche außerhalb eines bestimmten Teilchengrößenbereichs fallen, bestimmt werden.

Das erfindungsgemäße Präparat kann ein beliebiges Medikament aus der großen Anzahl verschiedener zur Inhalation geeigneter Medikamente enthalten, z. B. solche zur Heilung von Bronchialtrakterkrankungen oder Medikamente zur Verabreichung zur systemischen Wirkung. Besondere Beispiele von Medikamenten, die in dem erfindungsgemäßen Präparat verwendet werden können, sind Antianaphylactika, wie Natriumchromoglykat, sympathicomimetische Amine, wie Isoprenalin oder Ephedrin bzw. deren Salze, Antibiotika, wie Tetracylin, Steroide, Enzyme, Vitamine, Antihistamine und Mucolytika, wie N-Acetylcystein. Das Präparat kann auch mehr als ein Medikament in feinzerteilter Form enthalten. So kann ein Präparat z. B. eine Mischung des Natriumchromoglykats und Isoprenalinsulfat enthalten. Vorzugsweise sollte das Medikament in feinzerteilter Form mit einer effektiven Teilchengröße von 1-10 Mikron vorliegen. Bei einer speziellen Ausführungsform der Erfindung besitzen wenigstens 50Gcw.-% des feinzerteilten Medikaments einen effektiven Teilchengrößenbereich von 2-6 μ. Wenn das Medikament ein solches von hoher spezifischer Wirksamkeit ist, kann es empfehlenswert sein, das Medikament mit einem inerten Verdünnungsmittel von ähnlicher effektiver Teilchengröße zu verdünnen. Ein solches Präparat sollte natürlich ebenfalls einen gröberen Träger mit einer effektiven Teilchengröße im Bereich von 30-80 μ enthalten.

Das feste Verdünnungsmittel oder Träger in dem Präparat soll ein niclv.ioxisches Material sein, das ge-

genüber dem Medikament chemisch inert ist, aber es kann gegebenenfalls größere Teilchen des Medikaments umfassen. Der Träger hat eine effektive Teilchengröße von 30-80 μ, vorzugsweise 30-70 μ, insbesondere von 30-60 μ. Wasserlösliche, feste Verdünnungsmittel oder Träger, die in dem erfindungsgemäßen Präparat enthalten sind, sind z. B. Dextran, Mannit und vorzugsweise Lactose. Ein besonders bevorzugtes Verdünnungsmittel oder Träger ist krystalline Lactose.

Wie bereits schon erwähnt, ist ein Präparat, das im wesentlichen frei von Teilchen mit einer effektiven Größe im Bereich von 11 bis 29 μ ist, besonders erwünscht. Der Ausdruck »im wesentlichen frei« wird hier und in den Ansprüchen verwendet, wenn das Präparat weniger als 10Gew.-%, vorzugsweise weniger als 5Gew.-%, an Teilchen mit einer effektiven Größe von 11 bis 2¹J μ enthält.

Das Verhältnis von Medikament oder anderen feinzerteilten Materialien zum Träger kann je nach dem verwendeten Material variieren. Das optimale Verhältnis ist von der Art des Medikaments und des Trägers und von dem Verfahren abhängig, wie das Präparat angewendet wird. Es wurde festgestellt, daß die Verwendung von etwa 10 bis 75Gew.-% des feinzerteilten Materials und etwa 90 bis 25Gew.-% des Trägers, vorzugsweise von etwa 20 bis 60 Gew.-% des feinzerteilten Materials, z. B. etwa 35 bis 50 Gew.-% des Medikaments und etwa 65 bis 50Gew.-% des Trägers, zufriedenstellende Ergebnisse liefert.

Das feinzerteilte Medikament oder andere Material kann durch direktes Mahlen auf die gewünschte Teilchengröße hergestellt werden. Der zerkleinerte Träger kann durch Zermahlen des Trägers und anschließendes Abtrennen der gewünschten Fraktion durch übliche Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Windsichtung und Sieben. Die Oberflächeneigenschaften der einzelnen Teilchen sowohl vom Medikament als auch vom Träger können durch übliche Verfahren, wie Kristallisation, Sprühtrocknen und Ausfällung, modifiziert werden.

Die Präparate können aus den feinen und groben Bestandteilen hergestellt werden, indem die Bestandteile in einem Mischer, z. B. mit einem Planeten oder anderem Rührwerk, zusammen vermischt werden. Erfindungsgemäß wird also auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate geschaffen, bei dem das feinzerteilte Material und der grobe Träger nach der Zerkleinerung und gegebenenfalls der Trennung der Bestandteile vermischt werden. Gegebenenfalls können die Oberflächen der Teilchen des Medikaments und/oder Verdünnungsmittels und/oder Trägers modifiziert, insbesondere mit einem pharmazeutisch verwendbaren Material, wie Stearinsäure, oder Polymeren, wie Polyvinylpyrolidon, überzogen werden. Dieses Überzugsverfahren kann nebenbei auch dazu dienen, daß das Medikament verzögert freigesetzt wird.

Zusätzlich zu dem Medikament und Träger kann das Präparat noch andere Bestandte iie enthalten, wie Färbeoder Geschmacksmittel, z. B. Sacharin, weiche üblicherweise in Inhalationspräparaten enthalten sind. Es wird jedoch bevorzugt, ein Minimum solcher anderer Bestandteile zu verwenden.

Die erfindungsgemaßen Präparate werden im allgemeinen in Gelatine-, Plastik- oder andere Kapseln gegeben.

Fun weilerer Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung eines Pulveipriiparaies mit den vorstehenddefinierten Merkmalen in einer an sich bekannten Kapsel, beispielsweise einer Gelatinekapsel.

Die Menge des in der Kapsel enthaltenen Präparats ist natürlich in gewissem Ausmaß von der spezifischen Wirksamkeit und der gewünschten Dosierung des Medikaments abhängig. Vorzugsweise enthält die Kapsel nach Möglichkeit jedoch 10 bis 100 mg des Präparates, und bei Medikamenten mit hoher spezifischer Wirksamkeit ist es empfehlenswert, das Medikament mit ίο einem inerten Verdünnungsmittel von ähnlicher Teilchengröße, wie oben beschrieben, zu verdünnen.

Die erfindungsgemäßen Präparate werden anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

■5 Beispiel 1

Im Handel erhältliche gemahlene kristalline Laktose mit einer effektiven Teilchengröße von 1 bis 100 μ (weniger als 30Gew.-% größer als 60 μ, nicht mehr als 30 Gew.-% kleiner als 30 μ) wurden in eine Windsichtungsvorrichtung gegeben und das Material mit einer effektiven Teilchengröße von weniger, als 30 μ entfernt. Das Produkt der Windsichtung enthielt weniger als 4 Gew.-% an Material mit einer effektiven Größe von weniger als 32 μ. Dieses Produkt wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 63 μ geschickt und ein Luktoseprodukt erhalten, welches weniger als 10 Gew.-% an Teilchen mit einer effektiven Teilchengröße von weniger als 32 μ und weniger als 20 Gew.-% an Teilchen mit einer effektiven Teilchengröße über62 μ enthielt, was mit einem Alpine-Luftstrahlsieb bestimmt wurde.

Das Medikament oder andere Material, wie Laktose, das das feinzerteilte Material bilden soll, wurde durch eine Strahlmühle in einen Luftstrom geleitet, bis das Produkt wenigstens 50Gew.-% an Teilchen mit einer effektiven Größe von 2 -6 μ entsprechend den Messungen auf einem Coulterzähler enthielt.

Präparate, die die gewünschten Anteile der groben und feinen Materialien enthalten, wurden zusammen in einem Planetenrührwerk vermischt und die Mischung dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm geschickt, um agglomerierte Teilchen zu entfernen oder zu zerkleinern.

Die Präparate wurden dann in Gelatinekapseln gefüllt, die etwa 40 mg des Präparates (Kapsel ca. V₃ gefüllt) enthielten, und die Leichtigkeit des Entfernens des Präparates aus der Kapsel festgestellt. Die Leichtigkeit des Entfernens wurde beurteilt, indem eine angebohrte Kapsel in den Kapselhalter des Pulver-Insufflators der französischen Patentschrift 14 71722 angebracht wurde. Der Insufflator wurde dann in einer Öffnung in der Seitenwand einer an eine Saug- bzw. Druckvorrichtung angeschlossene Kammer befestigt. Diese Vorrichtung war derart angebracht, daß Luft durch die Kammer gezogen wurde, wobei der Insufflator als Lufteinlaß in einer Menge von 1 Liter pro Sekunde diente. Jeder Einsaugvorgang der Saugvorrichtung dauerte eine Sekunde.

Die Kapsel wurde vor der Anbringung in den Insufflator gewogen. Mit der Saugvorrichtung wurden sieben Saugvorgänge (jeweils 1 Sekunde) vorgenommen, und die Kapsel wurde erneut gewogen, um die Menge des aus der Kapsel entfernten Pulvers zu

(>s bestimmen. Die Menge des entfernten Pulvers entspricht dem Fließ- bzw. Wirbelvermögen des Pulvers. Hergestellte und untersuchte erfindungsgemäße Präparate sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle

Feines Material: Art des Materials und effektive Teilchengröße

Verwendete Menge Grober Träger: An des Materials

und effektive Teilchengröße
Gew.-Teile Gew.-%

Verwendete Menge Gew.-Teile Gew.-%

Natriumchromoglykat 20

(1 - 10 μ, wenigstens 50 Gew.-% im Bereich von 2 - 6 μ)

Isoprenalinsulfat 0,

(1-10 μ, wenigstens 50 Gew.-% im Bereich von 2 - 6 μ)

Isoprenalinsuli'at 0,

(1-10 μ. wenigstens 50 Gew.-% im Bereich von 2-6 μ)

Kristalline Laktose 20

(1 — 10 μ. wenigstens 50 ücw.-% im Bereich von 2-6 μ)

Tetracyclin 14

(1 - 10 μ, wenigstens 50 Gew.-% im Bereich von 2 - 6 μ)

Penizillin G. 10

(1-10 μ, wenigstens 50 Gew.-% im Bereich von 2-6 v.)

50,25 kristalline Laktose (32-63 μ) 19,9 49,75

50,25 kristalline Laktose (32 - 63 μ)

kristalline Laktose (32-63 μ.) 26 65

kristalline Laktose (32-63 ·Λ) 30 75

Mit den in obiger Tabelle angegebenen Miichun- rate hergestellt, die grobes Trägermaterial enthielten,

gen wurde bei dem beschriebenen Saugversuch je- das einen merklichen Anteil an Teilchen mit einer

weils zwischen 85 und 90% des Präparates aus der effektiven Größe außerhalb des Bereiches von 30

Kapsel entfernt. bis 80 μ besaßen. Die Entleerungsmengen für diese

Zum Vergleich wurde eine Reihe weiterer Präpa- 35 Präparate sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

Feines Material: Art des	Verwendete	Menge	Grober Träger	: Art des	Verwendete	Menge	Gew.-"A des
Materials und effektive			Materials und	effektive			aus der
Teilchengröße			Teilchengröße				Kapsel
							entfernten
	Gew.-Teile	Gew.-%			Gew. -Teile	Gcw.-%	Materials

Natriumchromoglykat
(1-10 μ, wenigstens
50 Gew.-% im Bereich
von 2-6 μ)

desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.

Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Entleerungsmcnge einer Kapsel, die ein Präparat enthält, das einen merklichen Anteil an Teilchen mit einer effektiven Größe außerhalb des Bereiches von 30-80 μ. umfaßt, sehr niedrig und nicht vorherbestimmbar war. Daher sind solche Präparate zur Inhalation nicht zufriedenstellend geeignet.

20	50	kristalline Laktose	32-63 μ	20
10	25	kristalline Laktose	weniger als 30 μ	30
30	75	kristalline Laktose	weniger als 30 μ	10
20	50	kristalline Laktose	weniger als 30 μ	20
20	50	kristalline Laktose	10-30 μ	20
20	50	kristalline Laktose	10-63 μ	20

50

87,2

75	0
25	10
50	0
50	20
50	58,6

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde mit den unten angegebenen Gewichtsverhältnissen vom Dinatriumchromoglykat zu Laktose wiederholt. Die jeweilige Dauer der Saugtests ist in Spalte 2 der Tabelle 3 angegeben, für die verschiedenen Saugzeiten wurden

jeweils zwei Versuchsreihen durchgeführt, in allen Füllen wurden Durchschnittswerte von 20 Kapseln a gegeben.

Tabelle 3

Art des Materials

Dauer des Saugtests

Durchschnittliche
Füllmenge in Gew.-Teilen

Durchschnitt liehe

prozentuale Entleerung

10% Dinatriumchromoglykat 90% Lactose

50% Dinatriumchromoglykat 50% Lactose

60% Dinatriumchromoglykat 40% Lactose

75% Dinatriumchromoglykat 25% Lactose

4 X 2 set	Beispiel 3	49,8
4 x 2 sec	48,6
1 x 7 sec	48,9
1 x 7 sec	49,6
4 x 2 sec	44,8
4 x 2 sec	44,5
1 X 7 sec	43,9
1 x 7 sec	43,8
4 x 2 sec	41,3
4 x 2 sec	41,0
1 x 7 sec	42,1
1 x 7 sec	41,1
4 x 2 sec	45,0
4 x 2 sec	46,6
1 x 7 sec	47,5
1 x 7 sec	47,7

99,9 99,9 99,9 99,9

96,0 97,3 97,8 98,0

96,9 95,8 92,9 95,8

68,7 66,0

74,5 79,2

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde unter Verwendung von anderen Medikamenten als feines Materia wiederholt. Die untersuchten Präparate und die Resultate der Versuche sind in folgender Tabelle 4 aufgefühn

Tabelle 4	Effektive	Verwendete	Art des	Effektive	Verwendete	Gew.-% des au;
Art des feinen Materials	Teilchen	Menge in	groben	Teilchen	Menge in	der Kapsel
	größe in	Gew.-%	Materials	größe in	Gew.-%	entfernten
	Mikron			Mikron		Materials
	_	-	Laktose	36-62	100,00	94,0
—	1-10	0,625	Laktose	36-62	99,375	88,3
Fluocortinbutyl	1-10	1,25	Laktose	36-62	98,75	73,3
Fluocortinbutyl	1-10	2,5	Laktose	36-62	97,5	77,1
Fluocortinbutyl	1-10	2,5	Laktose	36-62	97,5	100,0
Fluorcortolone	1-10	2,5	Laktose	36-62	97,5	99,0
Fluorcortolonecaproat	1-10	25,0	Laktose	36-62	75,0	76,2
Magnesiumadipiodon	1-10	0,6	Laktose	36-62	99,4	96,9
Terbutalinsulphat	1-10	1,375	Laktose	36-62	98,625	99,0
Isoprenalinsulphat	1-10	0,27	Laktose	36-62	99,73	99,0

Aus der angegebenen Menge des aus den Kapseln entfernten Materials ist also ersichtlich, daß mit dei erfindungsgemäßen Pulverpräparaten ausgezeichnete Ergebnisse erhalten werden.

Claims

Patentansprüche:

i. Pulverpräparat zur Inhalation, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Mischung aus einem festen, fein zerteilten Medikament mit einer effektiven Teilchengröße von etwa 0,01-10 Mikron und einem festen, pharmazeutisch verwendbaren, wasserlöslichen Träger mit einer effektiven Teilchengröße von etwa 30-80 Mikron enthält
2. Die Verwendung eines Pulverpräparats nach Anspruch 1 in Form einer Kapsel.