DE2535258C2

DE2535258C2 - Inhalierbares Medikament in Pelletform

Info

Publication number: DE2535258C2
Application number: DE2535258A
Authority: DE
Inventors: John Howard Loughborough Bell
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1974-08-10
Filing date: 1975-08-07
Publication date: 1993-06-03
Anticipated expiration: 1995-08-08
Also published as: DE2535258A1; DE2702504A1

Description

In der GB-PS 11 22 284 ist ein Insufflator zur Anwendung bei der Verabreichung von pulverisierten Medikamenten durch Inhalieren beschrieben, der eine propellerartige Vorrichtung umfaßt, die eine Pulverkapsel trägt, welche innerhalb eines rohrförmigen Gehäuses durch eine Welle, die in einem sich verjüngenden Lagerrohr lose angebracht ist drehbar gelagert ist, wobei das Gehäuse ein Mundstück besitzt, mit dem ein Benutzer durch die Vorrichtung Luft inhalieren kann. Mit dieser und anderen Vorrichtungen, z. B. derjenigen, die in der GB-PS 13 31 216 beschrieben wurde, inhaliert der Benutzer Luft wodurch sich ein in der Vorrichtung gelagerter Pulverbehälter dreht. Das Pulver in dem Behälter wird fließfähig gemacht und in dem Luftstrom verteilt, der inhaliert wird. Es ist gefunden worden, daß die pulverisierten Teilchen des Medikaments zur optimalen Verteilung verhältnismäßig fließfähig sein und doch eine maximale Teilchengröße von weniger als etwa 10 μπι besitzen sollten, um ein ausreichendes Eindringen des Medikaments in die Lungen des Benutzers sicherzustellen. Diese beiden Erfordernisse schließen sich prima facie gegenseitig aus, da ein derartig feines Pulver nicht genügend fließfähig ist. Es hat sich nun gezeigt, daß dieses Problem überwunden werden kann, indem das pulverisierte Medikament zu kleinen Pellets bzw. Weichkügelchen gefoi-mt wird, die in dem Behälter zufriedenstellend verwirbeln und eine ausreichend niedrige Kohäsion besitzen, damit sie sich zu feineren Teilchen in einer therapeutisch wirksamen Größe in dem turbulenten Luftstrom außerhalb des Behälters zerteilen können. Das Vorliegen des Medikaments als Weichkügelchen erleichtert auch das Einfüllen des Medikaverförmigen, auch medikamentösen Stoffen enthalten. Diesen ist zu entnehmen, daß praktisch jedes pulver- bzw. staubförmige Produkt der trockenen oder feuchten Granulation unterworfen werden kann und die Granulatgröße je nach der gewählten Maschenweite der Siebe einstellbar ist

Im Gegensatz zu diesen Verfahren soll erfindungsgemäß kein festes Granulat hergestellt werden, sondern ein inhalierbares Medikament das nach dem Verwirbein in den Luftwegen ausreichend kleine Teilchen ergibt die beim Inhalieren tief in die Bronchien eindringen können.

Diese Aufgabe wird gelöst durch das in den Patentansprüchen gekennzeichnete Medikament und das Verfahren zu seiner Herstellung.

Bei der üblichen Granulatherstellung ist es nicht möglich, von extrem kleinen Pulverteilchen auszugehen, um anschließend relativ große Agglomerate im Bereich von 30 bis 500 μπι herzustellen. Für die erfindungsgemäßen Zwecke haben sich jedoch gerade diese speziellen Agglomerate von Wirkstoffteilchen, bei denen mindestens 90%, vorzugsweise 95 Gew.-%, einen Durchmesser von weniger als 10 μπι besitzen, als geeignet erwiesen.
Die Pellets des erfindungsgemäßen Medikaments sind im wesentlichen kugelförmig und in einer Mikrofotografie sind deutlich die einzelnen Wirkstoffteilchen zu erkennen, aus denen die Agglomerate aufgebaut sind.

Der Wirkstoff für das erfindungsgemäße Medikament kann aus vielen pulverisierten Medikamenten ausgewählt werden und in amorpher oder kristalliner Form vorliegen und kann zerkleinert, z. B. gemahlen, und gegebenenfalls klassiert oder gesiebt worden sein, um die gewünschte Größe zu erhalten, oder er kann durch direkte Auskristallisation zu der gewünschten Größe hergestellt worden sein.

Es wird bevorzugt, daß bei dem Medikament ein wesentlicher Anteil der Teilchen, z. B. über 95 Gew.-%, weniger als 10 μηι, ζ. B. etwa 0,01 bis 10, vorzugsweise etwa 1 bis 4 μπι, Durchmesser haben soll, bevor es zu den erfindungsgemäßen Pellets bzw. Weichkügelchen verarbeitet wird. Zweckmäßig sind die individuellen Teilchen des Medikaments selbst-agglomerierend, was mit einem hygroskopischen Material gewöhnlich der Fall ist Beispiele für geeignete Medikamente umfassen solehe, die für die Inhalationsbehandlung von Allergien der Luftwege wertvoll sind, wie z. B. pharmazeutisch verwendbare Salze von l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol, pharmazeutisch verwendbare Salze von l,3-Bis-(2-carboxychromon-7-yloxy)propan-2-ol, sympathikomimetische Amine (z. B. Isoprenalin, Ephedrin oder Isoätharin und Salze von diesen), Antibiotika (z. B. Tetracyclin), Steroide, Enzyme, Vitamine und Antihistamine. Gegebenenfalls kann eine Mischung von Medikamenten, z. B. eine Mischung aus Dinatriumsalz von l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol (gewöhnlich bekannt als: Dinatriumcromoglycat oder Cromolynnatrium) und Isoprenalin verwendet werden. Die Kügelchen können andere Bestandteile, wie z. B. Verdünnungsmittel, Färbemittel und Geschmackszusät/.e, enthalten. Wenn das Medikament nicht selbst-agglomerierend, z. B. hygroskopisch, ist, kann gegebenenfalls ci-

iiiciiLa in na^aciu uuu ei iiiuguv.111, uau ν ei uuiiliuilgailintel, wie z. B. grobe Laktose, die in der Vergangenheit in inhalierbare Arzneimittel eingearbeitet wurden, weggelassen werden können.

In »Die Tablette«, Seite 191 ff., und Chemiker-Zeitung, 82. Jahrg., Nr. 22,1958, Seiten 803—804 sind Angaben über die trockene und feuchte Granulation von duI-iic Kleine lvicuge eines oiiiucifiulcis iii uic weiüilnügci- chen eingearbeitet werden. Zu geeigneten Bindemitteln zählen Akaziengummi, Tragant, Zellulosen, wie z. B. Salze und Äther von Carboxymethylzellulose, Dextrane und Zuckerlösungen. Wenn das Medikament nicht leicht benetzt werden kann, kann eine kleine Menge eines oberflächenaktiven Mittels in die Weichküeelchen ein-

gearbeitet und/oder ein Lösungsmittel bei der Herstellung von diesen verwendet werden. Im allgemeinen wird bevorzugt, kein Bindemittel, oberflächenaktives Mittel oder Lösungsmittel zu verwenden. -.

Wenn das Medikament hygroskopisch ist,' ist eine kleine Menge an Wasser, die gegebenenfalls zu dem Medikament in der Dampfphase zugegeben wird, gewöhnlich ausreichend als Bindemittel. Der Feuchtigkeitsgehalt des Materials kann entsprechend der physikalischen Eigenschaften des speziellen Materials angepaßt werden, beispielsweise wird bevorzugt; daß die Weichkügelchen aus Dinatriumcromoglycat unter 15, und vorzugsweise etwa 8 bis 11, Gew.-% Wasser enthalten.

Die Größe der erfindungsgemäßen Weichkügelchen kann innerhalb des oben angegebenen Bereiches variieren, damit sie auf die Vorrichtungen, aus denen sie abgegeben v/erden sollen, abgestimmt werden kann. Für eine gegebene Vorrichtung gibt es eine optimale Größe der Kügelchen für eine optimale Verwirbelung der Weichkügelchen und diese kann leicht durch einfache Tests bestimmt werden, wie beispielsweise durch Bewerten der Verwirbelung von extrem festen Pellets innerhalb der Vorrichtung, die angewendet werden soll. Es ist auch gefunden worden, daß eine optimale Abgabe der Weichkügelchen von der Größe des Lochs in dem Behälter, durch welches die Kügelchen austreten sollen, abhängt. Es wird bevorzugt, daß die Kügelchen eine Größe von etwa dem zwanzigsten bis fünfzigsten Teil des Durchmessers des Lochs besitzen, welches gewöhn-Hch einen Durchmesser von etwa 500 bis 2000, z. B. etwa 700 bis 1500 μπι hat

Die innere Kohäsion der Weichkügelchen kann jedoch die gewünschte Größe von diesen beeinflussen, wobei als allgemeine Feststellung gilt: je größer das Kügelchen ist, desto größer muß die innere Kohäsion sein, damit die während der Verwirbelung einwirkenden Kräfte überstanden werden, und es kann sein, daß die optimale Kügelchengröße (die durch andere Kriterien bestimmt wird als die innere Kohäsion) erfordert, daß das Kügelchen für die Verwirbelung eine derartige innere Kohäsion besitzt, daß es nicht zerteilt wird, nachdem es den Behälter verlassen hat. Die optimale Größe des Weichkügelchens muß daher möglicherweise reduziert werden, damit ein geeigneter Wert der inneren Kohäsion verwendet werden kann. Als allgemeine Richtlinie ist jedoch gefunden worden, daß zufriedenstellende Weichkügelchen zur Verwendung in Insufflatoren derjenigen Art, die in der GB-PS 11 22 284 beschrieben ist und durch Inhalation angetrieben wird, eine durchschnittliche Größe von etwa 50 bis 250, vorzugsweise etwa 120 bis 160, und insbesondere von etwa 140 μηι haben..

Wie oben angegeben, ist die notwendige innere Kohäsion der Weichkügelchen eine Funktion der Bedingungen, die sowohl innerhalb des Behälters während der Verwirbelung als auch außerhalb des Behälters herrschen, um ein Auseinanderbrechen der Weichkügelchen zu erzielen. Große Weichkügelchen müssen eine verhältnismäßig hohe innere Kohäsion besitzen, da-

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Hill SlC UiC IvTctllC, UIC waill CIIU VJUl vunil l/tiung 111 111.111 Behälter erzeugt werden, überstehen und dürfen wiederum nicht zu fest sein, daß sie außerhalb des Behälters nicht aufbrechen, damit kleinere Teilchen in einer therapeutisch wirksamen Größe entstehen, welche unter etwa 10 μιτι liegt, beispielsweise etwa 0,01 bis 10, vorzugsweise etwa 1 bis 4 μΐη beträgt, die tief in die Lungen des Patienten eindringen sollen. Die innere Kohäsion des Weichkügelchens kann daher ziemlich weit variiert werden, was von der Energie, die zum Aufbrechen des Weichkügelchens verfügbar ist, und seiner Größe abhängt Die geringste innere Kohäsbn, die die Weichkügelchen besitzen können, hängt von ihrer Größe und Dichte und von den Kräften, denen die Weichkügelchen während der Verwirbelung innerhalb des Behälters ausgesetzt sind, ab. Die innere Kohäsion kann für einen gegebenen Fall durch einen einfachen Test bestimmt und angemessen modifiziert werden.

Es ist natürlich verständlich, daß das Verfahren, durch welches die Weichkügelchen in den Behälter gefüllt werden sollen und wie die gefüllten Behälter transportiert und gelagert werden, auch die niedrigst anwendbare innere Kohäsion in einem speziellen Fall beeinflußt, da ein merkliches Zerteilen der Weichkügelchen unter diesen Umständen nicht auftreten sollte.

Aus den obigen Ausführungen ergibt sich, daß Weichkügelchen mit zufriedenstellenden Eigenschaften durch Veränderungen der Größe und Kohäsion erhalten und optimale Bedingungen im Rahmen der oben genannten Richtlinien in jedem Fall durch einfache empirische Tests leicht bestimmt werden können. Zum Beispiel ist gefunden worden, daß Weichkügelchen, die aus einer Gelatinekapsel (Durchmesser 6,4 mm) abgegeben werden sollen, welche eine Schulter mit zwei Löchern (0,8 mm Durchmesser) hat, und die in eine Vorrichtung entsprechend der GB-PS 11 22 284 eingesetzt ist, die eine Welle aus gezogenem Draht (2,03 mm Durchmesser) hat, die in einem Lagerrohr aus Hartnylon mit einer Länge von 13 mm und einem inneren Durchmesser von 2,08 mm an dem inneren Ende (d. h. dem Ende, welches das freie Ende der Welle umgibt) und 2,44 mm an seinem anderen Ende, gelagert ist, und worin die Kapsel mit einer Geschwindigkeit von etwa 1800UpM durch einen Luftstrom mit einer Geschwindigkeit von 60 l/Minute um ihre Achse gedreht wird, die Kügelchen zweckmäßig eine durchschnittliche Größe von etwa 140 μπι haben. Es wird besonders bevorzugt, daß die Kügelchen aus Natriumcromoglycat hergestellt werden.

Die Weichkügelchen sind vorzugsweise derart, daß — wenn sie in Gelatinekapseln mit einem Durchmesser von 6,4 mm gegeben werden, von denen jede 20 mg des Medikaments als Weichkügelchen enthält — sie den in den beiden folgenden Tests dargelegten Kriterien entsprechen:

a) Dispersionstest

Die gefüllten Kapseln werden in den Kapselhalter des Pulverinsufflators (der die speziellen Dimensionen hat, wie oben angegeben und der in der GB-PS 11 22 284 beschrieben ist) eingesetzt und angestochen, um in einem Schulterstück der Kapsel zwei Löcher mit einem Durchmesser von 0,8 mm zu erhalten. Die Dispersion des Medikaments in der Wolke, die von dem Insufflator erzeugt wird, wird unter Anwendung einer modifizierten Version der in der GB-PS 10 81 881; beschriebenen mehrstufigen Flüssigkeits-Aufprallvorrichtung bestimmt. Die bei der vorliegenden Ausführung angewen- ^Λ»ηη KAs^sJiFjUntis^rton c·ir»/H Hoc Ϊ-ΙΪγιτιtfi"liTi»n pinPr ZÜ^C2*Z~

liehen Aufprallstufe und einer Glasrohre mit einer rechtwinkligen Biegung, die sich etwa in der Mitte ihrer Länge befindet. Die zusätzliche Aufprallstufe wurde vor die drei in der GB-PS 10 81 881 beschriebenen Stufen gelegt und besteht praktisch aus einer Düse mit einem inneren Durchmesser von 2,5 cm und einer Sammelplatte mit einem Durchmesser von 5 cm, die so konstruiert

ist, daß eine wirksame Abtrennung von annähernd 12 μπι bei einer Luftstromgeschwindigkeit von 60 l/Minute erhalten wird. Die Glasröhre, die ebenfalls einen inneren Durchmesser von 2,5 cm hat, grenzt an das äußere Ende der Düse der zusätzlichen Svufe und ist innen mit Polyäthylenglykol 400 beschichtet, um eine festhaltende Oberfläche für die aufprallenden Teilchen zu schaffen. Der Insufflator wird in das obere, horizontale Ende der Glasrohre eingesetzt und Luft mit 60 l/Minute während 30 Sekunden hindurchgezogen. Mindestens fünf Kapseln werden auf diese Weise behandelt, und von den Ergebnissen wird der Durchschnitt genommen. Das Gewicht des in jeder Stufe der Aufprallvorrichtung, auf der Glasröhre und auf einem nach der letzten Stufe angebrachten Filtrierpapier gesammelten Medikaments wird nach Lösung in einem geeigneten Volumen an destilliertem Wasser (oder durch eine beliebige andere geeignete Methode) mit einem Spektralphotometer bestimmt.

Die Weichkügelchen werden zufriedenstellend abgegeben, wenn ein durchschnittliches Gesamtgewicht für jede Kapsel von mindestens 0,5 mg, vorzugsweise mindestens 1,0 mg und insbesondere mindestens 1,5 mg des Medikaments bei einer Kombination der letzten beiden Stufen und dem Filtrierpapier der mehrstufigen Flüssigkeits-Aufprallvorrichtung gefunden wird.

b) Entleerungstest

Die gefüllten Kapseln werden in den Kapselhalter des Pulverinsufflators (mit den speziellen oben angegebenen Dimensionen der in der GB-PS 11 22 284 beschrieben ist) eingebaut und angestochen, um in einem Schulterstück der Kapsel zwei Löcher mit einem Durchmesser von 0,8 mm zu erhalten. Der Insufflator wird in eine Vorrichtung gegeben, die geeignet ist, während 2,5 Sekunden Luft durchzusaugen, wobei die Luftstromgeschwindigkeit zu keiner Zeit 60 l/Minute übersteigt und bei 60 l/Minute mindestens 2 Sekunden gehalten wird. Die in dem Insufflator eingebaute Kapsel wird 4 Saugvorgängen, wie sie beschrieben wurden, unterworfen und das Gewicht des in der Kapsel verbleibenden Materials bestimmt. Das obige Verfahren wird zwanzigmal wiederholt und der Durchschnitt der Ergebnisse bestimmt.

Die Weichkügelchen werden zufriedenstellend entleert, wenn ein Durchschnitt von mindestens 50, vorzugsweise mindestens 75 und insbesondere mindestens 90 Gew.-% des Materials aus jeder Kcpsel entleert wird.

Der folgende Festigkeitstest ist ebenfalls von Bedeutung: Eine Messung der Festigkeit der erfindungsgemäßen Weichkügelchen kann mit einer Vorrichtung zur Messung der Belastungseigenschaften des Materials erzielt werden. Diese Vorrichtung umfaßt eint Stanze, die genau in eine Unterstanze mit einem Durchmesser von 4 mm und einer Länge von 1,55 cm paßt. Die Unterstanze ist am oberen Ende offen, wobei die Stanze in dieses Ende hineingeschoben werden kann, und diese wird am unteren Ende durch eine druckempfindliche Platte abgeschlossen. Beim Betrieb wird das zu untersuchende Material lose in die Unterstanze gefüllt, die Stanze mit konstanter Geschwindigkeit vom oberen Ende aus in die Unterstanze gedruckt und der Druck auf der druckempfindlichen Platte graphisch aufgezeichnet. Es ist gefunden worden, daß mit den erfindungsgemäßen Weichkügelchen eine Messung von 10 g auf der druckempfindlichen Platte auftritt, wenn das Volumen der Weichkügelchen um etwa 25 bis 30%, vorzugsweise etwa 30%, des ursprünglichen Volumens der Weichkügelchen reduziert worden ist und daß eine Messung von 1 kg auf der druckempfindlichen Platte auftritt, wenn das Volumen der WeichkügeJchen um etwa 50 bis 70, vorzugsweise etwa 60%, des ursprünglichen Volumens der Weichkügelchen reduziert worden ist Es ist auch bemerkenswert, daß die Kraft auf der Druckplatte nicht gleichmäßig ansteigt, sondern etwa stufenförmig. Die ίο Zunahme der Kraft auf die druckempfindliche Platte ist nicht kontinuierlich, und es kann eine Abnahme der Kraft mit zunehmendem Eindringen in die Unterstanze wie auch die erwartete Zunahme der Kraft mit zunehmendem Eindringen auftreten. Es wird angenommen, daß diese unregelmäßige Reaktion auf den angewendeten Druck auf das Zerbrechen der Weichkügelchen zurückzuführen ist

Das erfindungsgemäße Medikament kann verwendet werden in einer Kapsel, Patrone oder in einem ähnlichen Behälter, die die erfindungsgemäßen Weichkügelchen, gegebenenfalls in Verbindung mit anderen Kügelchen oder Teilchen, enthalten sind. Es wird bevorzugt, daß der Behälter mit den erfindungsgemäßen Weichkügelchen mit weniger als etwa 80, vorzugsweise unter etwa 50, VoL-% locker gefüllt wird. Die Weichkügelchen sollten natürlich nicht in den Behälter zusammengedrückt werden. Es wird bevorzugt, daß der Behälter, beispielsweise die Kapsel, etwa 10 bis 100 mg der Weichkügelchen enthält Der Behälter kann zweckmä-Big während seiner Herstellung angestochen (und mit einer Kappe, z. B. einer Kunststoffkappe versehen) und dann nach Entfernung der Kappe in einer Inhalationsvorrichtung, die keinen Durchstichmechanismus besitzt, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Weichkügelchen können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Weichkügelchen, bei dem die Teilchen des Medikaments, die entweder von sich aus selbst-agglomerierend sind, oder dazu gemacht wurden, in geregelter Weise agglomeriert werden. Diese geregelte Agglomeration kann durch

a) Strangpressen der Teilchen des Medikaments durch sine öffnung,

b) geregelte Agglomeration in einem Wirbeibelt oder

c) Zerstäubungstrocknen einer Lösung oder Aufschlämmung des Medikaments

durchgeführt werden.

Bei Verfahren a), welches das bevorzugte Verfahren ist kann das fein zerteilte Medikament, beispielsweise mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 0,01 bis ΙΟμίτι, gegebenenfalls einer Anfangsbehandlung unterworfen werden, damit die Pulverteilchen selbst-agglomerierend werden. Wenn das Medikament hygroskopisch ist, kann die Behandlung durchgeführt werden, indem die Pulverteilchen in einer· feuchten Atmosphäre, z. B. bei einer Temperatur von etwa 15 bis 50⁰C, benetzt werden. Während die zur Erzielung von adäquaten selbst-agglomerierenden Eigenschaften benötigte Wassermenge von Medikament zu Medikament verschieden sein kann, ist es gewöhnlich nicht erforderlich, den freien Wassergehalt des Pulvers über etwa 15 Gew.-%, z. B. auf etwa 5 bis 10%, zu erhöhen. Wenn das Medikament nicht-hygroskopisch ist, können die notwendigen selbst-agglomerierenden Eigenschaften durch die Zugabe eines Dharmazeutisch verwendbaren

Bindemittels, das beispielsweise von einem der zuvor erwähnten ausgewählt wird, oder durch Behandlung des Pulvers mit einer Flüssigkeit (unter sorgfältig geregelten Bedingungen), die verdampft werden kann, um Brücken aus einem festen Rückstand zu erhalten, der die Pulverteilchen bindet, oder einen adäquaten Kontakt der Teilchen untereinander hervorruft, vermittelt werden. Selbstverständlich kann die Natur des Bindemittels die Kohäsion des entstandenen Kügelchens, das aus dem behandelten Medikament hergestellt wurde, beeinflüssen. Eine Bindemittellösung kann gegebenenfalls mit einem hygroskopischen Medikament verwendet werden, um die innere Kohäsion des erhaltenen Kügelchens zu verbessern.

Nachdem die Teilchen selbst-agglomerierend gemacht worden sind, werden sie durch eine öffnung von annähernd der Größe der gewünschten Kügelchen geleitet, sie werden beispielsweise durch die öffnungen eines Schüttelsiebs gedrückt, das eine ähnliche Maschenweite hat, wie die Größe der gewünschten endgültigen Kügelchen. Als Produkt dieses Durchgangs durch eine öffnung erhält man geformte Kügelchen des Medikaments im Vorstadium.

Bei Verfahren b) können die feinen Teilchen des Medikaments, die zu den Kügelchen geformt werden sollen, zusammen mit eventuellen anderen Bestandteilen in einem Gasstrom in einer Wirbelbett-Vorrichtung suspendiert werden. Wenn ein hygroskopisches Material zu Kügelchen geformt werden soll, kann der Wassergehalt des festen Materials durch Variieren der Feuchtigkeit des durch das Wirbelbett fließenden Gasstroms eingestellt werden. Das Medikament kann in dem Wirbelbett eine zeitlang und unter Bedingungen, die ausreichen, um Kügelchen mit der gewünschten inneren Kohäsion und G röße zu erhalten, behandelt werden.

Bei Verfahren c) kann eine Lösung oder insbesondere eine Aufschlämmung des Medikaments sprühgetrocknet werden. Es wird bevorzugt, eine Aufschlämmung von diskreten Teilchen des Medikaments mit der gewünschten feinen Teilchengröße zu verwenden, die gegebenenfalls sonstige Bestandteile enthält, die in die Kügelchen eingearbeitet werden sollen. Die Flüssigkeit in der Aufschlämmung ist vorzugsweise ein Nicht-Lösungsmittel oder ein schwaches Lösungsmittel für das Medikament so daß keine oder nicht viele Brücken des Medikaments zwischen den Medikamentteilchen während des Zerstäubungstrockner entstehen. Wenn eine geregelte Menge an Wasser in dem Produkt anwesend sein soll, kann eine entsprechend größere Wassermenge in der Flüssigkeit in der Aufschlämmung enthalten sein.

Das Ausmaß der Verdichtung des behandelten Pulvers während der geregelten Agglomeration variiert mit dem bei der Agglomeration verwendeten Verfahren und Pulver. Als Anhaltspunkt jedoch ist gefunden worden, daß geeignete Kügelchen durch Verfahren a) aus einem Pulver von Dinatriumcromoglycat, das etwa 8 bis 10 Gew.-% Wasser enthält, erhalten werden können, indem das Pulver durch ein Sieb mit öffnungen in einer Größe von etwa 150 μπι gedrückt wird.

Die durch eines der obigen Verfahren hergestellten Vor-Kügelchen können gegebenenfalls oder notwendigerweise einem Trommel- oder Schüttelverfahren unter Anwendung herkömmlicher Methoden unterworfen werden, bis die gewünschte Größe, Form und Kohäsion der Kügelchen erzielt wird. Es wird bevorzugt, daß ein Teil, z. B. der größere Teil, der Weichkügelchen, insbesondere der Weichkügelchen aus Dinatriumcromoglycai annähernd kugelförmig ist Die Trommel- und Schüttelbehandlung wird gewöhnlich in einer Kolleroder Trommel-Tablettiermaschine durchgeführt. Die Behandlung der Vor-Kügelchen in einer solchen Vorrichtung wird durchgeführt, bis die Mehrzahl der Kügelchen in der Beschickung eine Größe innerhalb des gewünschten Bereiches erlangt hat. Die Größe der verwendeten Vor-Kügelchen und die bei der Schüttel- und Trommelbehandlung angewendeten Bedingungen können auf bekannte Weise variiert werden, um die gewünschte endgültige Größe der Weichkügelchen zu erzielen. Die Dauer der Trommelbehandlung der Kügelchen ist unter bestimmten Umständen für die Produktion von Weichkügelchen mit den gewünschten Eigenschaften von Bedeutung. Durch die Trommel- und Schüttelbehandlung der Kügelchen soll im allgemeinen bewirkt werden, daß sie verfestigt werden, ihre Größe etwas gesteigert wird, und daß sie sich der Kugelform noch mehr annähern.

Wie oben angegeben, hat das Endprodukt, welches aus der Schüttel- und Trommelstufe hervorgeht, einen Größenbereich von etwa der gewünschten durchschnittlichen Größe. Das Produkt kann, beispielsweise, durch Sieben klassiert werden, um das Material mit Über- und Untergröße zu entfernen. Das Material mit Über- und Untergröße kann zu sehr feinen Teilchen zerbrochen und gegebenenfalls in die Agglomerationsstufe zurückgeführt werden.

Die endgültigen Weichkügelchen können in eine beliebige Art von Behälter, wie z. B. eine Kapsel oder Patrone, gegeben werden. Wo es gewünscht wird, die erfindungsgemäßen Kügelchen in Verbindung mit anderen Bestandteilen, wie z. B. Färbemittel, Süßstoffe oder Träger, wie beispielsweise Laktose, zu verwenden, können diese oder andere Bestandteile aufgetragen oder unter Anwendung herkömmlicher Verfahren den Kügelchen beigemischt werden. Es wird bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Kügelchen nur das Medikament und Wasser enthalten.

Das erfindungsgemäße Medikament, z. B. Dinatriumcromoglycat, kann einen Patienten durch Inhalation verabreicht werden, wobei das Medikament in einem Luftstrom, welcher von dem Patienten inhaliert wird, zerstäubt wird, indem eine durchstochene Kapsel, die die erfindungsgemäßen Weichkügelchen enthält, in einem Luftstrom rotiert und in Vibrationen versetzt wird. Die Rotation und Vibration kann durch eine Anzahl von Vorrichtungen, z. B. die Vorrichtung, die in der GB-PS 11 22 284 beschrieben wurde, erzeugt werden. Es ist bekannt, daß Dinatriumcromoglycat bei der Behandlung von Asthma und Heufieber erfolgreich eingesetzt wird.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung. Alle Teil- und Prozentangaben beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht.

Beispiel

Der Feuchtigkeitsgehalt von feinst gemahlenem Dinatriumcromoglycat, von dem mindestens 98% eine Teilchengröße von weniger als 10 μπι und einen mittleren Massendurchmesser von etwa 1 bis 3 μπι hatten, wurde von einem anfänglichen Wert von etwa 4 bis 6 Gew.-% auf einen Wert von etwa 9,5 Gew.-% eingestellt, indem das Pulver auf einer Schale einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von 33% bei etwa 18 bis 24° C ausgesetzt wurde.

Nachdem der gewünschte Feuchtigkeitgehalt erreicht worden war, wurde das behandelte Pulver auf ein rostfreies Stahlsieb mit Öffnungen von 150 μπι ge-

bracht, welches in einem Rüssel-Vibrationssieb eingebaut war. das bei einer Frequenz von 1000 Umläufen pro Sekunde arbeitete. Das Pulver auf dem Sieb wurde unter Anwendung eines rostfreien Spachtels, der über die Oberfläche des Siebs geschoben wurde, durch die Sieböffnungen gepreßt. Das Material, das aus dem Sieb als Teilchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser der Teilchen von etwa 150 μπι entnommen wurde, wurde in eine Pelletiervorrichtung gegeben, die sich um ihre horizontale Achse dreht. Die Trommel der Pelletiervorrichtung hatte einen inneren Durchmesser von etwa 0,3 m und eine Länge von 0,37 m, wobei ein Ende geschlossen und das andere Ende mit einer kegelstumpfförmigen Schulter ausgestattet ist, der zu einer öffnung von 0,18 m führt, durch die das Material der Trommel is zugeführt oder von dieser entfernt werden konnte. Das Innere der Trommel war Hochglanz-poliert. 2 kg des Materials aus dem Sieb wurden in die Trommel gegeben, die dann bei einer Umfangsgeschwindigkeit von 0,38 m pro Sekunde ±0,025 m pro Sekunde während 15 Minuten gedreht wurde. Am Ende dieser Zeit hatten die Weichkügelchen einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 135 μπι, und nicht mehr als 10 Gew.-°/o wurden auf einem Sieb mit öffnungen von 350 μΐη und nicht weniger als 90 Gew.-% auf einem Sieb mit öffnungen von 63 μπι als Rückstand erhalten. Der Feuchtigkeitsgehalt der endgültigen Weichkügelchen lag im Bereich von etwa 8,5 bis 10,5 Gew-%.

Selbstverständlich sollten diese beiden Stufen des Verfahrens, die nach dem Einstellen des Feuchtigkeitsgehalts des Ausgangspulvers erfolgen, unter geregelten Feuchtigkeitsbedingungen durchgeführt werden, damit der Wassergehalt des Pulvers nicht merklich verändert wird.

Die durch das obige Verfahren hergestellten Weichkügelchen sind annähernd kugelförmig und haben eine offene und lockere Struktur und eine flockige Oberfläche, wenn sie unter dem Mikroskop betrachtet werden.

Bis zu 90 mg, z. B. etwa 40 oder 60 mg, der obigen Weichkügelchen wurden in eine Gelatinekapsel gefüllt, die zwei Löcher mit einem Durchmesser von 0,8 mm hatte, welche in das Schulterstück von dieser gebohrt waren, wobei die Kapsel in eine Vorrichtung, wie sie in der GB-PS 11 22 284 beschrieben wurde, eingesetzt wurde, welche die oben detailliert beschriebene Konstruktion und Ausmaße hatte. Als Luft mit einer Fließgeschwindigkeit von 601 pro Minute durch diese Vorrichtung geleitet wurde, ist gefunden worden, daß die Füllung in der Kapsel vollständig in dem Luftstrom dispergiert und aufgeteilt war, wobei eine Wolke von sehr feinen Teilchen erhalten wurde, die zur Inhalation geeignet waren.

Im Gegensatz dazu wurde — als das feinst gemahlene Ausgangspulver, aus dem die Kügelchen hergestellt worden waren, unter identischen Bedingungen untersucht wurde — vergleichsweise wenig Pulver aus der Kapsel abgegeben, und die abgegebene Menge variierte von Test zu Test

Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, als 1,3-Bis-(2-carboxychromon-7-yIoxy)propan-2-ol-Dinatriumsalz (6% Wasser), Isoprenalinsulfat und Tetracyclin dem Verfahren des Beispiels unterworfen wurden, um Weichkügelchen zu erhalten.

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Claims

25 35 253 Patentansprüche:

1. Inhalierbares Medikament in Pelletform, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets weich sind, einen mittleren Teilchendurchmesser von 30 bis 500 μπι aufv. eisen und Agglomerate einzelner Wirkstoffteilchen sind, von denen mindestens 90% einen Durchmesser von < 10 μπι haben.

2. Medikament nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets eine durchschnittliche Größe von 120 bis 160 um besitzen.

3. Medikament nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Werkstoff zur Inhalation gegen eine allergische Erkrankung der Luftwege, vorzugsweise Dinatriumcromoglykat, umfaßt und weniger als etwa 15 Gew.-% Wasser enthält

4. Verwendung des Medikaments nach Anspruch 1 oder 2 in einer Kapsel, die mit etwa 10 bis 100 mg des Arzneimittels zu weniger als etwa 80 Vol.-% locker gefüllt ist

5. Verfahren zur Herstellung eines Medikaments nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man eine geregelte Agglomeration mit Wasserdampf durchführt