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Die
vorliegende Erfindung betrifft Inhalationsteilchen und Zusammensetzungen
zum Inhalieren, die sich für
einen pulmonalen Wirkstofftransport („Drug Delivery") eignen, und Verfahren
zu deren Herstellung.
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Hintergrund
der Erfindung
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Inhalation
ist die primäre
Verabreichungsart bei der Behandlung von Asthma geworden. Dies ist
neben dem direkten Zugang zur Lunge deshalb der Fall, weil eine
Heilbehandlung mit Medikamenten, die unmittelbar durch den Atemwegstrakt
zugeführt
werden, für
einen raschen und vorhersagbaren Wirkungseintritt sorgt und im Vergleich
mit einer oralen Verabreichung niedrigere Dosierungen erfordert.
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Es
gibt drei Haupttransportsysteme, die zur Asthmatherapie bereitstehen,
nämlich
den Zerstäuber, das
Treibgas-Dosieraerosol (pressurized Metered-Dose Inhaler, pMDI)
und den Trockenpulverinhalator (Dry Powder Inhaler, DPI). Der Zerstäuber basiert
auf der Zerstäubung
flüssiger
Wirkstofflösungen
mit einer externen Energieversorgung, während pMDIs und DPIs auf der
Suspension bzw. Dispersion von Trockenpulver basieren. Trockenpulverinhalatoren
(DPIs) sind klein, transportabel, kostengünstig und benutzerfreundlich,
da Betätigung
und Inhalation nicht aufeinander abgestimmt werden müssen. Formulierungen
für DPIs
bestehen üblicherweise
aus feinen Wirkstoffteilchen, die mit einem Exzipienten, der aus
größeren Teilchen
besteht, beispielsweise Lactose, und der die Fließfähigkeit
des Pulvers verbessert, vermischt sind. Da DPIs Aerosole ohne Einsatz
von Treibgasen erzeugen, sind sie umweltfreundlicher als pMDIs.
Das Ansaugen einer Wirkstoffdosis aus der Vorrichtung in die Lunge
und Aerosolisierung der Wirkstoffteilchen zur Erzeugung eines „atembaren" Teilchengrößenbereichs
hängt von
dem durch Einatmen des Patienten erzeugten Luftstrom ab. Folglich
hängt ein
erfolgreicher Medikamententransport über einen DPI wesentlich von
der Inhalationstechnik des Patienten ab, die je nach Geschlecht,
Alter und Krankheitszustand des Patienten variieren kann. Noch wesentlicher
ist, dass mit herkömmlichen
Pulvern, die in DPIs verwendet werden, häufig kein guter Transport in
die Lunge und über
längere
Zeit keine reproduzierbare Dosisabgabe möglich ist.
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Es
besteht daher der Bedarf, das derzeitige Trockenpulversystem zu
verbessern und Trockenpulver bereitzustellen, das sich effizient
aerosolisieren lässt,
so dass eine gleichmäßige Dosis
eingehalten wird, und das sich leicht von den Trägermaterialien trennen lässt, um
so in der fertigen Dispersion inhalierbare Teilchen zu erzeugen.
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Adhäsions- und
Ablösekräfte sind
wichtige Faktoren, die über
einen erfolgreichen Transport pulverförmiger Wirkstoffe in die Lunge
durch Inhalation entscheiden. Die Adhäsionskräfte, die Van-der-Waals-, Kapillar-,
Coulomb- und elektrische Kräfte
(Doppelschichtenkräfte)
umfassen, haben einen wesentlichen Einfluss auf das Fließverhalten
des Pulvers (und damit die Reproduzierbarkeit der Dosen), die Aerosolisierung
der Pulver und die Deagglomeration von Wirkstoff- und Trägerteilchen
während
des Transports. Es ist allgemein anerkannt, dass das Adhäsions- und
Ablöseverhalten
von Teilchen wesentlich von Teilchengröße, Teilchenform, Oberflächenfaktoren,
elektrischer Ladung und Hygroskopizität abhängt. Ein verbessertes Pulver
sollte daher die folgenden Eigenschaften aufweisen:
hydrophobe
Oberfläche,
um die Kapillarwirkung aufzuheben;
ausreichend raue Oberfläche, um
die effektive Trennstrecke zu vergrößern;
gekrümmte Oberfläche, um
die Kontaktflächen
zu verringern;
ungeladene Oberfläche und ungeladenes Inneres,
um Coulombkräfte
und elektrische Kräfte
zu verringern; und
aerodynamische Größe von 1 bis 5 μm, um einen
korrekten Transport in die Lunge zu gewährleisten.
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Zur
Herstellung von Wirkstoffpulvern zur Inhalation wurden verschiedene
Methoden eingesetzt, einschließlich
Fällung
oder Kristallisation mit anschließender Trocknung und Vermahlung,
Sprühtrocknung
und Verfahren mit überkritischen
Fluiden.
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Fällung oder
Kristallisation mit anschließender
Trocknung und Größenreduktion
sind für
die Herstellung von Wirkstoffpulvern übliche Verfahren. Der hochenergetische
Vermahlungsprozess erzeugt stark geladene und daher sehr kohäsive Teilchen.
Zudem führt
der Vermahlungsprozess zu Schäden
an der Oberfläche und
in der Kristallographie, die zu bedenklicher Stabilität der Pulver
und oftmals zu Teilchen mit unregelmäßigen Fragmenten führen, die
feste Agglomerate bilden könnten.
Der Vermahlungsprozess erzeugt auch flache facettierte Oberflächen mit
vielen Kantenstellen, an denen Kondensation erfolgen kann, so dass
die Adhäsionskräfte erhöht und die
Wirkstoffteilchen nicht effizient aufgebrochen werden können. Daneben
verursacht die mehrstufige Verarbeitung einen signifikanten Materialverlust
bei der Herstellung sowie schwankende Produkteigenschaften aufgrund
verschiedener Chargen.
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Sprühtrocknung
ist andererseits ein einstufiger, kontinuierlicher Prozess, der
direkt einen gewünschten
Teilchengrößenbereich
erzeugen kann und üblicherweise
zur Herstellung von Wirkstoffpulvern zum Transport über Inhalation
eingesetzt wird, siehe Patentoffenlegungsschriften WO 96/32149,
WO 97/41833, WO 97/44013, WO 98/31346 und WO 99/16419. Die im Sprühtrocknungsverfahren
eingesetzte Apparatur umfasst einen Zerstäuber oder eine Düse, um das
Einsatzmaterial in eine Kammer, in der das Einsatzmaterial mit heißem Gas
in Kontakt tritt, und in einen Teilchensammler zu sprühen. Das
Sprühtrocknungsverfahren
wandelt das flüssige
Einsatzmaterial in getrocknete Teilchen um, indem das Einsatzmaterial
in einem heißen
gasförmigen
Medium zu einem Spray zerstäubt
wird. Durch schnelles Verdampfen der Tröpfchen bilden sich getrocknete,
feste Teilchen, die mit einem Zyklon, einem Elektroabscheider oder
einem Filter vom Gas abgetrennt werden können. Durch Änderung
der Verfahrensbedingungen ist man mit Hilfe des Verfahrens dazu
in der Lage, die Teilchengröße und Teilchengrößenverteilung,
die Teilchenform und die Teilchendichte zu steuern. Die Eigenschaften
der festen Phase (insbesondere die Kristallinität) lassen sich jedoch nicht
exakt steuern. Das Sprühtrocknungsverfahren
liefert daher amorphe Teilchen, die Stabilitätsprobleme aufweisen und stark
dazu tendieren, wieder Feuchtigkeit aufzunehmen, was bei pharmazeutischen
Mitteln absolut nicht erwünscht
ist.
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Zur
Herstellung von Teilchen wurden viele Jahre lang auch Methoden erforscht,
bei denen überkritische
Fluide (SCFs) zum Einsatz kommen. Ähnlich der Methode der Sprühtrocknung
führt diese
Methode direkt zur Bildung von Teilchen im μm-Bereich, die für Inhalationspulver
geeignet sind. Die am häufigsten
zur Teilchenherstellung eingesetzten Technologien mit überkritischen
Fluiden sind die schnelle Expansion überkritischer Lösungen (RESS)
und das überkritische
Antisolvent-(SAS-) oder das Gas-Antisolvent-(GAS-) Verfahren. RESS
basiert auf einer schnellen Expansion einer SCF. Das Verfahren umfasst
das Lösen
der Wirkstoffmischung in einer SCF und eine anschließende schnelle
Expansion des Fluids, durch welche die Verbindung ausfällt. Mit
dieser Methode lassen sich gleichförmige Teilchen erzeugen, wobei
sich Teilchengrößenverteilung und
Teilchenmorphologie steuern lassen. Diese Methode ist jedoch durch
die geringe Löslichkeit
der meisten Wirkstoffe in SCFs begrenzt.
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Die
zweite Methode, nämlich
SAS, ist ein Umkristallisierungsprozess, der auf der Fähigkeit
von SCFs beruht, als Antisolvent zu wirken und so Teilchen in einer
flüssigen
Lösung
auszufällen.
Anders als bei der RESS-Methode müssen die Wirkstoffverbindungen
bei SAS in den SCFs nicht stark löslich sein. Somit ist SAS bei
der technischen Herstellung von Pulvern besser einsetzbar. Bei der
Kontrolle der Teilchengröße, bei
der Produktreinheit und bei der Lösemittelrückgewinnung wurde jedoch von
verschiedenen Problemen berichtet.
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Kürzlich wurde
die Methode der sog. „Solution
Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids" (SEDS) entwickelt, siehe z.B. Offenlegungsschriften
GB 2322326, WO 95/01324, WO 95/01221, US 5851453 und WO 96/00610.
Diese Methode basiert auf gleichzeitiger Dispersion, Lösemittelextraktion
und Teilchenbildung in einer stark turbulenten Strömung. Mit
SEDS ist man zur Herstellung eines ungeladenen und kristallinen
Produkts in der Lage, wobei sich Teilchengröße und Teilchengrößenverteilung
durch Einstellung der Verfahrensbedingungen steuern lassen. Die
gebildeten Teilchen weisen jedoch eine glatte Oberfläche und
eine nicht-sphärische
Form auf, was zu einem ineffizienten Mechanismus für das Aufbrechen
der Teilchen führt
und so den einzuatmenden Anteil, der zum Transport in die Lunge
bereitsteht, verringert. Die hohen Energiekosten und die experimentellen
Schwierigkeiten (die Verfahren erfordern die Entwicklung komplizierter
Regeleinrichtungen und Hochdruckbehälter) bei der Durchführung machen
das Verfahren außerdem
nur dann attraktiv, wenn alle herkömmlichen Methoden versagt haben.
Daneben stellt die Erfüllung
von Umweltschutzbestimmungen ein weiteres Problem dieser Methode
dar.
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Die
EP-A-504760 beschreibt die pulmonale Verabreichung von Ciclosporin
in orthorhombischer Kristallform sowie kristallines Ciclosporin
in Form sphäroidaler
Teilchen.
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Die
US-A-4999182 beschreibt stabilisiertes Zirkondioxid, dessen Herstellungsverfahren
und dessen Anwendung für
keramische Zusammensetzungen.
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Die
vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein einfaches und
effizientes Verfahren bereitzustellen, mit welchem sich gleichbleibende
und kontrollierte Teilcheneigenschaften, einschließlich Teilchengröße und Teilchengrößenverteilung,
Form, Kristallinität,
polymorpher Phase, Oberflächenrauheit
und chemischer Reinheit, erzeugen lassen. Solche Teilchen wären zum
Wirkstofftransport durch Inhalation besonders gut geeignet.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
wurde gefunden, dass es mit einem Aerosolströmungsreaktor-Verfahren möglich ist,
ungeladene, sphärische
und kristalline Teilchen zu erhalten, die ein oder mehrere wirksame
Bestandteile enthalten, wobei die Teilchen eine enge aerodynamische
Teilchengrößenverteilung
zwischen etwa 1–5 μm aufweisen
und zur Herstellung von Zusammensetzungen für Trockenpulverinhalatoren
geeignet sind. Außerdem
stellte man fest, dass das Verfahren Teilchen mit rauen Oberflächen liefert.
Raue Oberflächen
sind bei Inhalationsteilchen besonders erwünscht, da raue Oberflächen die
zum Aufbrechen von Teilchenaggregaten oder zum Ablösen des Teilchens
von einem grobkörnigen
Träger
erforderliche Kraft verringern. Die Teilchen zeigen eine bessere
Dispergierbarkeit, als Folge ihrer kristallinen Natur gute Stabilität, und einen
genaueren Transport der Wirkstoffe zu den Zielorten. Das erfindungsgemäße Verfahren
liefert zudem ein hochreines Produkt, da die Produktreinheit nur
von der Reinheit der Lösungsvorstufen
abhängt.
Außerdem
sind die Verfahren und Zubereitungen einfach und leicht auf höhere Produktionsraten
in größerem Maßstab umzustellen.
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Gemäß einem
Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von Teilchen dar, die sich zum pulmonalen Wirkstofftransport eignen,
wobei das Verfahren die Schritte umfasst:
Bereitstellen eines
flüssigen
Ausgangsmaterials, das ein oder mehrere Wirkstoffe umfasst;
Zerstäuben des
flüssigen
Ausgangsmaterials unter Erzeugung von Tröpfchen;
Suspendieren dieser
Tröpfchen
in einem Trägergas;
Durchleiten
dieses Trägergases
und der darin suspendierten Tröpfchen
durch einen beheizten Strömungsrohrreaktor
mit vorbestimmter Verweilzeit und vorbestimmtem zeitlichen Temperaturverlauf;
und
Sammeln der gebildeten Teilchen.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Teilchen bereit,
die sich zum pulmonalen Wirkstofftransport eignen, wobei die Teilchen
durch obiges Verfahren erhältlich
sind, sphärisch
und kristallin sind, eine raue Oberfläche besitzen und ein oder mehrere
Wirkstoffe enthalten. Der mittlere aerodynamische Massendurchmesser
der Teilchen beträgt üblicherweise
0,5–10 μm und üblicherweise
etwa 1–5 μm. Die aerodynamische
Teilchengrößenverteilung
dieser Teilchen beträgt üblicherweise
etwa 0,5–10 μm und üblicherweise
etwa 1–5 μm.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung
zum Inhalieren bereit, welche sphärische, kristalline Teilchen
umfasst, die durch das Verfahren erhältlich sind und ein oder mehrere
Wirkstoffe enthalten. Die Teilchen können zusammen mit ein oder
mehreren pharmazeutisch verträglichen
Hilfsstoffen, Füllstoffen
oder Trägerstoffen
zu einer Zusammensetzung zum Inhalieren formuliert werden. Die Zusammensetzung
wird vorzugsweise in Form von Trockeninhalationspulver bereitgestellt.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
unterscheidet sich deutlich von dem herkömmlichen Sprühtrocknungsverfahren.
Bei der Sprühtrocknung
wird das heiße
Gas als Wärmequelle
eingesetzt, um das Lösemittel zu
verdampfen. Die Sprühtrocknungskammer
wird nur als Ort verwendet, wo der Wärmeaustausch erfolgt, die Kammer
selbst wird jedoch nicht beheizt. Während des Wärmeaustauschs zwischen dem
kalten Einsatzmaterial und dem heißen Gas ändert sich die Temperatur des
Gases über
die gesamte Kammer. Die Verdampfung erfolgt zudem so schnell, dass
es nicht leicht ist, den zeitlichen Temperaturverlauf und die Verweilzeit
jedes Tröpfchens
und Produktteilchens genau zu steuern. Auch die Kristallisation
lässt sich
nicht leicht steuern, und daher sind die gebildeten Teilchen in
der Regel amorph.
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Bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren
sind die Tröpfchen
bereits im Trägergas
suspendiert, bevor sie in den Strömungsrohrreaktor geleitet werden,
der sich in einem Ofen befindet, der auf eine konstante Temperatur
eingestellt wurde. Das Trägergas
strömt
gleichmäßig mit
einer konstanten Geschwindigkeit, einem gleichförmigen Temperaturfeld und nicht
umlaufender Strömung
in den Rohrreaktor. Daher lassen sich der zeitliche Temperaturverlauf
und die Verweilzeit jedes Tröpfchens
und Produktteilchens genau steuern und es lässt sich eine ausgezeichnete
Gleichförmigkeit
der Teilchen gewährleisten.
Das Verfahren erlaubt dementsprechend eine bessere Kontrolle der
Tröpfchengrößenverteilung
und damit der Teilchengrößenverteilung.
Daneben ermöglicht
das erfindungsgemäße Verfahren
im Gegensatz zur Sprühtrocknung
eine im Wesentlichen vollständige
Kristallisation der Teilchen.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1a, 1b und 1c sind
schematische Darstellungen, die Teile der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendeten Apparatur zeigen.
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2 ist
eine schematische Darstellung des Elektroabscheiders.
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3a und 3b zeigen
die normierte und kumulative Masse-Größe-Verteilung der erfindungsgemäßen Beclomethasondipropionatteilchen.
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4a bis 4d zeigen
rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen des erfindungsgemäßen Beclomethasondipropionatpulvers.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Bei
der vorliegenden Erfindung wird ein Aerosolströmungsreaktor-Verfahren (Aerosolsyntheseverfahren)
eingesetzt. Dies ist ein einstufiger, kontinuierlicher Prozess,
mit dem sich direkt ein gewünschter
Teilchengrößenbereich
erzeugen lässt.
Das Verfahren wurde zur Herstellung verschiedener Materialien, z.B.
von keramischem Pulver (
US 5,061,682 )
oder Zirkonoxidpulver (
US 4,999,182 ),
bei hohen Betriebstemperaturen eingesetzt. Das Verfahren wurde jedoch
nicht zur Herstellung pharmazeutischer Materialien eingesetzt, bei
der man bei deutlich niedrigeren Temperaturen (weniger als 300°C) arbeiteten
muss.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
umfasst allgemein die folgenden Schritte: a) Bereitstellen eines
flüssigen
Ausgangsmaterials, welches ein oder mehrere Wirkstoffe umfasst,
b) Zerstäuben
des flüssigen
Ausgangsmaterials unter Erzeugung von Tröpfchen, c) Suspendieren dieser
Tröpfchen
in einem Trägergas,
d) Durchleiten dieses Trägergases
und der darin suspendierten Tröpfchen
durch einen beheizten Strömungsrohrreaktor
mit vorbestimmter Verweilzeit und vorbestimmtem zeitlichen Temperaturverlauf,
und e) Sammeln der gebildeten Teilchen.
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Das
flüssige
Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem man den Wirkstoff mit einer
geeigneten flüssigen
Lösung
mischt. Das flüssige
Ausgangsmaterial kann in Form einer Lösung, einer Suspension, einer
Dispersion, eines Gels, einer Emulsion, einer Aufschlämmung oder
dergleichen vorliegen und ist vorzugsweise homogen, um eine gleichmäßige Verteilung
der Komponenten in der Mischung zu gewährleisten. Das flüssige Einsatzmaterial
in Form einer Lösung
ist bevorzugt. Falls eine Wirkstoffkombination eingesetzt wird,
kann man jeden Wirkstoff mit einer geeigneten flüssigen Lösung vermischen und anschließend die
zwei oder mehr flüssigen
Ausgangsmaterialien miteinander mischen. Es ist auch möglich, alle
Wirkstoffe direkt miteinander zu einem einzigen flüssigen Ausgangsmaterial
zu vermischen.
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Zur
Herstellung des flüssigen
Ausgangsmaterials können
verschiedene Lösemittel
eingesetzt werden, einschließlich,
aber ohne darauf beschränkt
zu sein, Wasser, Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe,
Alkohole, Ketone und dergleichen. Beispiele für geeignete Lösemittel
umfassen Wasser, Hexan, Perfluorhexan, Ethanol, Methanol, Aceton,
Chloroform, Methylenchlorid und Kombinationen davon.
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Falls
das flüssige
Ausgangsmaterial eine Lösung
ist, sollten der oder die Wirkstoffe) in dem Lösemittel ausreichend löslich sein,
so dass man aus den zerstäubten
Tröpfchen
des flüssigen
Ausgangsmaterials gleichförmige
Teilchen mit der gewünschten
Teilchengröße, Teilchengrößenverteilung
und, wenn verschiedene Wirkstoffe verwendet werden, dem gewünschten
Wirkstoffverhältnis
erhält.
Die insgesamt gelösten
Feststoffe können
in einem breiten Konzentrationsbereich, üblicherweise von etwa 0,1 bis
etwa 10 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% vorliegen.
Ein flüssiges
Ausgangsmaterial mit relativ geringer Feststoffkonzentration führt zu Teilchen
mit relativ kleinem Durchmesser. Das Auffinden geeigneter Konzentrationen
für die jeweiligen
Wirkstoff/Lösemittel-Kombinationen im
flüssigen
Ausgangsmaterial ist für
den Fachmann Routine. Üblicherweise
wird die Konzentration in dem flüssigen
Einsatzmaterial zunächst
entsprechend der maximalen Löslichkeit
gewählt,
so dass man mit dem eingesetzten Zerstäuber und unter den verwendeten
Zerstäubungsbedingungen
die höchste
Teilchengröße erhält. Mit
den Ergebnissen lässt
sich leicht eine bessere Annäherung an
die Konzentration in dem flüssigen
Ausgangsmaterial erreichen, die erforderlich ist, um mit dem eingesetzten
Zerstäuber
und unter den verwendeten Zerstäubungsbedingungen
den gewünschten
Teilchengrößenbereich
zu erhalten.
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In
dem erfindungsgemäßen Verfahren
kann eine Vielzahl an Wirkstoffen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Teilchen
können
dazu eingesetzt werden, einem Patienten eine Vielzahl an Wirkstoffen
lokal oder systemisch zuzuführen.
Besonders geeignet sind Mittel, die üblicherweise beim pulmonalen
Transport durch Inhalation eingesetzt werden, beispielsweise Mittel,
die zur Behandlung von Asthma oder anderen Erkrankungen der Atmungsorgane
eingesetzt werden. Diese umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein,
Bronchodilatoren und steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe wie
Formoterol, Salmeterol, Salbutamol, Budesonid, Fluticasonpropionat
und Beclomethasondipropionat.
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Beispiele
für weitere
inhalierbare Wirkstoffe umfassen Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen der
Atmungsorgane wie anticholinerge Bronchodilatoren, beispielsweise
Ipratropiumbromid und dergleichen, antiallergische Wirkstoffe, beispielsweise
Nedocromilnatrium, Expektorantien, Mykolytika, Antihistamine, Cyclooxygenaseinhibitoren,
Inhibitoren der Leukotriensynthese, Leukotrienantagonisten, PLA2-Inhibitoren, PAF-Antagonisten und
Prophylaktika gegen Asthma und Kombinationen davon. Eine besonders
bevorzugte Kombination ist eine Kombination aus einem entzündungshemmenden
Wirkstoff und einem Bronchodilator.
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Alternativ
dazu kann das pharmazeutisch wirksame Mittel jeder inhalierbare,
systemisch wirksame Wirkstoff beliebigen Typs sein, einschließlich Antiarrhythmika,
Tranquilizern, Herzglykosiden, Hormonen, blutdrucksenkenden Wirkstoffen,
Antidiabetika, Wirkstoffen gegen Krebs, Sedativa, Analgetika, Antibiotika,
Antirheumatika, Immuntherapeutika, antifungalen Wirkstoffen, Impfstoffen,
antiviralen Wirkstoffen, Proteinen, Peptiden, Vitaminen und Kombinationen
davon.
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Das
flüssige
Ausgangsmaterial wird in geeigneten Zerstäubern, die dem Fachmann allgemein
bekannt sind, beispielsweise in einer Sprühdüse (z.B. einer Zweistoffdüse), einem
Ultraschall- oder Druckluftvernebler oder einer Sprühscheibe,
zu Tröpfchen
zerstäubt,
wobei ein Ultraschallvernebler bevorzugt ist. Beispiele für Vorrichtungen,
die bei diesem Verfahren eingesetzt werden, umfassen Ultraschallgeneratoren,
wie sie unter dem Handelsnamen Omron NE-U12 und RBI Pyrosol 7901
vertrieben werden. Obwohl die in diesem Verfahren eingesetzten Zerstäuber keiner
besonderen Einschränkung
unterliegen, ist es empfehlenswert, einen Zerstäuber zu verwenden, der gleichförmige Tröpfchen mit
konstanter Zusammensetzung und in einem spezifischen Größenbereich
liefern kann. Solche Vorrichtungen eignen sich zur Herstellung von
Trockenpulvern mit kontrollierter Zusammensetzung und mit einem
zur Trockenpulverinhalation geeigneten Teilchengrößenbereich.
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Die
Tröpfchen
des flüssigen
Ausgangsmaterials werden in einem Trägergas suspendiert, bevor sie durch
einen beheizten Strömungsrohrreaktor
geleitet werden. Das Trägergas
muss bezüglich
der Wirkstoffmoleküle
und des Lösemittels
inert sein. Es wird empfohlen, Stickstoffgas oder andere Inertgase
zu verwenden. Die Temperatur des Trägergases ist üblicherweise
Raumtemperatur. Um eine gleichmäßige Lösungskonzentration
in den Tröpfchen
in der Trägerphase
aufrecht zu erhalten, ist es bevorzugt, das Trägergas vor dem Eintreten in
den Zerstäuber
durch eine Flasche zu leiten, die das gleiche Lösemittel wir das flüssige Ausgangsmaterial
enthält.
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Weil
die Tröpfchen
bereits in dem Trägergas
suspendiert sind, wenn sie in den Reaktor geleitet werden (d.h.
die Tröpfchenbildung
und der Strömungsreaktor
sind getrennt), lassen sich der zeitliche Temperaturverlauf und
die Verweilzeit eines jeden Tröpfchens
und Produktteilchens besser steuern als bei dem herkömmlichen
Sprühtrocknungsverfahren.
Daher lassen sich eine ausgezeichnete Gleichförmigkeit der resultierenden Teilchen
und eine enge Teilchengrößenverteilung
gewährleisten.
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Die
in dem Trägergas
suspendierten Tröpfchen
werden durch einen Strömungsrohrreaktor
geleitet, der bei einer konstanten Temperatur gehalten wird. Die
Temperatur und die Strömungsgeschwindigkeit
des Trägergases
werden so eingestellt, dass das Lösemittel verdampft und der
Kristallisationsprozess vollständig ablaufen
kann. Die gebildeten Teilchen werden dann mit einem Elektroabscheider,
einem Zyklon, einem Planarfilter (z.B. Nylon) oder mit anderen Teilchensammlern
aufgefangen.
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Die
Bedingungen für
den Aerosolströmungsreaktor
sind so gewählt,
dass kristalline sphärische
Teilchen aus homogenen Komponenten mit einer engen Teilchengrößenverteilung
und rauer Oberfläche
gebildet werden. Der mittlere aerodynamische Massendurchmesser der
Teilchen beträgt
etwa 0,5–10 μm und vorzugsweise
etwa 1–5 μm. Insbesondere
ist es bevorzugt, dass mehr als 98% der Masse in Teilchen mit einem
Durchmesser von 5 μm
oder weniger vorliegt und weniger als etwa 5% der Masse in Teilchen
mit einem Durchmesser von 0,5 μm
oder weniger vorliegt. Es ist insbesondere bevorzugt, dass die aerodynamische
Teilchengrößenverteilung
dieser Teilchen zwischen etwa 0,5–10 μm und besonders bevorzugt zwischen
etwa 1–5 μm liegt.
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Die
erfindungsgemäßen Teilchen
liegen in kristalliner Form vor, d.h. der relative Kristallinitätsgrad ist vorzugsweise
90% oder höher,
besonders bevorzugt 95% oder höher
und ganz besonders bevorzugt 99% oder höher. Der relative Kristallinitätsgrad kann
auf Basis von Röntgenbeugungsaufnahmen
bestimmt werden. Der Wert für
den relativen Kristallinitätsgrad
kann nach dem bekannten Verfahren der Verbreiterung der Beugungsmaxima
(FWHM-Werte) berechnet werden.
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Die
erfindungsgemäßen Teilchen
sind im Wesentlichen sphärisch,
d.h. die sphärische
Form ist bei Untersuchung mit einem Rasterelektronenmikroskop gleichmäßig und
apparent. Die sphärische
Form verringert die Kontaktfläche
zwischen den Teilchen und verbessert dadurch die Aerosolisierung
und die Deagglomeration der Teilchen beim Inhalieren.
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Ganz
allgemein ist die Oberfläche
der sphärischen
Teilchen rau, d.h. die Rauheit ist bei Untersuchung mit einem Rasterelektronenmikroskop über die
gesamte Teilchenoberfläche
gleichmäßig und
apparent, und das Verhältnis
von maximalem und minimalem Teilchendurchmesser liegt zwischen 1,001–1,5. Eine
raue Oberfläche
ist vorteilhaft, da sie die effektive Trennstrecke für die Teilchen
erhöht
und so wiederum die Aerosolisierungs- und Deagglomerationseigenschaften
der Teilchen verbessert.
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Falls
gewünscht
können
zusammen mit den Wirkstoffen außerdem
verschiedene, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe in die Teilchen
eingebracht werden. Solche Hilfsstoffe umfassen z.B. Füllstoffe
wie Lactose, Trägerstoffe
und Stabilisatoren und dergleichen. In einem solchen Fall werden
die Hilfsstoffe zusammen mit den Wirkstoffen in das flüssige Ausgangsmaterial
des Verfahrens gegeben. Diese in das Teilchen eingebrachten Hilfsstoffe
liegen vorzugsweise ebenfalls in kristalliner Form vor. Besonders
bevorzugt liegen wenigstens etwa 90 Gew.-% des Gesamtgewichts des
Teilchens in kristalliner Form vor.
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Um
jedoch die Menge an anderem Material als den Wirkstoffen, das die
Lunge potentiell erreichen kann, zu verringern, ist es bevorzugt,
dass die Wirkstoffe wenigstens 90 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens
95 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 99 Gew.-% des Gesamtgewichts
der Teilchen ausmachen. Ganz besonders bevorzugt enthalten die Teilchen
außer
den Wirkstoffen kein anderes Material.
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Die
Teilchengröße kann
durch Wahl des Zerstäubers
und der Konzentration des flüssigen
Ausgangsmaterials oder durch Verwendung einer Apparatur zur Tröpfchengrößenmodifikation
(z.B. eines Impaktors oder eines virtuellen Impaktors, oder durch
größenselektives
Sammeln von Teilchen, z.B. mit einem Zyklon) stromabwärts vom
Strömungsreaktor
auf beliebige Sollbereiche von Teilchengrößen gesteuert werden. Normalerweise
ist dies jedoch nicht notwendig.
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Obwohl
der Strömungsrohrreaktor
keinen besonderen Einschränkungen
unterliegt, ist eher eine vertikale als eine horizontale Bauform
zu empfehlen, um Auftriebseffekte und damit verbundene Verluste
aufgrund von Umlaufströmung
zu minimieren. CFD (Computational Fluid Dynamics)-Berechnungen haben
gezeigt, dass es zu bevorzugen ist, dass das Aerosol gegen die Schwerkraft
strömt,
um gleichförmige
Temperatur- und Strömungsfelder
in der heißen
Zone des Reaktors sicherzustellen. Strömung in irgendeine andere Richtung
führt leicht
zu unerwünschten
Reaktorbedingungen. Das Reaktionsrohr wird vorzugsweise in einen
Ofen gestellt, um eine gleichmäßige Reaktorwandtemperatur
während
des Prozesses aufrecht zu erhalten. Der Ofen kann jede Art sein,
die bei niedrigen Temperaturen (weniger als 300°C) eine ausreichende Temperatursteuerung (d.h. ±1°C oder weniger)
besitzt. Die Temperatur des Ofens wird so eingestellt, dass sich
die verarbeiteten Materialien nicht zersetzen. Üblicherweise liegt die gewählte Ofentemperatur
zwischen etwa 30 und 300°C
und insbesondere zwischen etwa 70 und 200°C. Da der Schmelzpunkt von Beclomethasondipropionat
bei etwa 210°C
liegt, kann die Ofentemperatur zur Herstellung von Beclomethasondipropionatteilchen
beispielsweise zwischen 30 und 200°C und vorzugsweise zwischen
70 und 150°C
liegen.
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Obwohl
das Sammeln der Teilchen keinen besonderen Einschränkungen
unterliegt, empfiehlt es sich, ein System zu verwenden, das beheizt
werden kann, um eine Rekondensation zu verhindern. Zu diesem Zweck
können
Elektroabscheider, Zyklone und/oder Filter eingesetzt werden. Dementsprechend
werden der Teilchensammler und die Leitung vom Auslass des Strömungsreaktors
zum Teilchensammler vorzugsweise auf eine Temperatur erhitzt, die über dem
Siedepunkt der Lösung
liegt, um zu verhindern, dass eine Rekondensation erfolgt. Die Temperatur
sollte jedoch nicht zu hoch sein, damit sich das Material nicht
zersetzt. Für in
Ethanol gelöstes
Beclomethasondipropionat kann die Temperatur des Sammlers und der
Leitung beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 80 und 150°C und vorzugsweise
zwischen 100 und 120°C
konstant gehalten werden.
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Die
erfindungsgemäßen Teilchen
können
zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch verträglichen
Hilfsstoffen, Füllstoffen
oder Trägerstoffen
zu einer Zusammensetzung zum Inhalieren formuliert werden. Beispiele
für geeignete
feste Füll-
oder Trägerstoffe
umfassen Lactose, Dextran, Mannitol und Glucose, wobei Lactose bevorzugt
ist. Beispiele für
Aerosolträger
umfassen Träger,
die nicht auf Chlorfluorkohlenstoffen basieren, beispielsweise HFA
(Hydrofluoralkan). Der Einsatz wässriger
Trägerstoffe
ist ebenfalls möglich. Übliche Hilfsstoffe
umfassen Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Geschmacksstoffe,
Farbstoffe und Konservierungsmittel.
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Die
erfindungsgemäßen Teilchen
werden vorzugsweise in Form einer Trockenpulverzusammensetzung verabreicht.
Die erhaltenen Teilchen liegen generell in Form einzelner (nicht
agglomerierter) Teilchen vor, die sich als solche gut zum pulmonalen
Wirkstofftransport durch Inhalation eignen, z.B. können sie
direkt in Kapseln, Patronen, Blisterpackungen oder Reservoirs von
Trockenpulverinhalatoren gefüllt
werden. Falls gewünscht,
können
die Teilchen jedoch so ausgelegt werden, dass sie lose Agglomerate
aus mehreren Einzelteilchen bilden, wobei diese Agglomerate bei
Dispersion im inhalierten Luftstrom zu einzelnen Teilchen zerbrechen.
Die Teilchen können
auch mit pharmazeutisch verträglichen
Trägermaterialien
oder Exzipienten, die üblicherweise
für Trockeninhalationspulver
verwendet werden, kombiniert werden. Solche Trägerstoffe können einfach als Füllstoffe
oder zur Verbesserung der Dispergierbarkeit des Pulvers verwendet
werden. Die Teilchen können
beispielsweise im Gemisch mit Trägerteilchen,
z.B. Lactose, verwendet werden, die eine höhere Teilchengröße als die
Wirkstoffe haben, nämlich üblicherweise
im Bereich von 5 bis 100 μm.
Wenn die Zusammensetzung einen Trägerstoff enthält, beträgt die Gesamtmenge
an Wirkstoffen üblicherweise
etwa 0,1–50% (w/w),
vorzugsweise etwa 1–10%
(w/w), bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Solche
Zusammensetzungen können
nach fachmännisch
bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Teilchen
können
auch in Form einer unter Druck stehenden Suspension zur dosierten
Inhalation verabreicht werden, wobei die Teilchen in einem unter
Druck stehenden Aerosolträger suspendiert
sind und mit einem Treibgas-Dosieraerosol (pMDI) zugeführt werden.
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Die
Erfindung wird durch die folgenden Versuche näher erläutert, die den Umfang der Erfindung
nicht einschränken
sollen.
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Versuche
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Alle
erfindungsgemäß hergestellten
Zusammensetzungen erfüllen
die strengen Gehalts- und Reinheitsspezifikationen, die für pharmazeutische
Produkte erforderlich sind.
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Beispiel 1. Inhalationsteilchen,
die Beclomethasondipropionat, polymorphe Form I, enthalten
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Herstellung
des flüssigen
Ausgangsmaterials
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Beclomethasondipropionat
ist ein Glucocorticoid, das in Wasser praktisch unlöslich, in
Aceton und Chloroform unbegrenzt löslich und in Alkohol beschränkt löslich ist.
Daher konnte das Lösemittel
Aceton, Chloroform, Methanol, Ethanol oder ein anderer Alkohol sein.
Bei den vorliegenden Versuchen wurde Ethanol als Lösemittel
eingesetzt, da Ethanol nicht nur kostengünstig und leicht verfügbar ist,
sondern auch weil er zur Herstellung pharmazeutischer Mittel empfehlenswert
ist, weil er nicht toxisch ist.
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Das
flüssige
Beclomethasondipropionat-Ausgangsmaterial wurde hergestellt, indem
1 g Beclomethasondipropionatpulver bei Raumtemperatur in 40 ml Ethanol
(99,5%ig) gelöst
wurde.
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Aerosolsynthese
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1a zeigt
den Versuchsaufbau für
die Teilchensynthese und die 1b und 1c zeigen
optionale Konstruktionen, die zur Teilchenanalyse verwendet wurden.
Das oben beschriebene flüssige
Ausgangsmaterial wurde mit einem Ultraschallzerstäuber (2)
zerstäubt,
der unter dem Handelsnamen RBI Pyrosol 7901 verkauft wird. Die resultierenden
Tröpfchen,
die in einem Trägergas
suspendiert wurden, wurden anschließend durch einen beheizten
Strömungsrohrreaktor
(4) geleitet. Als Trägergas
wurde Stickstoffgas mit einer konstanten Strömungsgeschwindigkeit von 1,5
l/min verwendet. Um eine gleichmäßige Lösungskonzentration
im Zerstäuber
aufrecht zu erhalten, wurde das Trägergas durch Ethanol in einer
Sättigungsflasche
(1) geleitet, bevor es in den Zerstäuber gelangte. Ein vertikales
Rohr, das in einen Ofen (3) eingeführt wurde, wurde zum Trocknen
der Tröpfchen
verwendet. Der verwendete Ofen war ein WTB Binder FD/FED 400 mit
Temperaturschwankungen von ±1
und ±2°C bei Temperaturen
von 70 bzw. 150°C.
Das Rohr bestand aus Edelstahl und besaß einen Innendurchmesser von
29,7 mm und eine beheizte Länge
von 800 mm. Die Ofentemperatur wurde auf 150°C eingestellt. Die Mindestverweilzeit
der Teilchen in der beheizten Zone unter den gewählten Verfahrensbedingungen
betrug etwa 12 Sekunden. Aus der CFD-Berechnung ergibt sich, dass
das Temperaturfeld gleichförmig
ist und die Geschwindigkeit voll entwickelt und in der beheizten
Zone nicht umlaufend ist.
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Die
resultierenden Teilchen wurden anschließend mit einem Elektroabscheider
(ESP) (5), der an einen Hochspannungsgenerator (6)
angeschlossen war, gesammelt. Das Abgas wurde vom ESP über eine
Tropfflasche (7) zum Auslass (9) geführt. 2 zeigt
die schematische Darstellung eines ESP mit einem Einlass (16) und
einem Auslass (19) für
das Abgas. Der ESP bestand aus einer rohrförmigen Sammelplatte (20)
aus Edelstahl mit einem Innendurchmesser von 10 cm und einer Länge von
50 cm. Auf die Mittelachse der Sammelplatte wurde ein Wolframdraht
mit einem Durchmesser von 0,05 mm platziert und zwischen dem Draht
und der Platte wurde eine Hochspannung (18) von 16 kV angelegt.
Das starke elektrische Feld führte
zu einer Koronaentladung (17) an dem Draht und lud die
Gasmoleküle
auf. Anschließend
bildeten sich die Gasionen. Unter Einfluss des angelegten elektrischen
Feldes wanderten diese Ionen durch den Raum zwischen dem Draht und der
Platte. Bei der Wanderung stießen
die Ionen mit den Aerosolteilchen zusammen, die auf diese Weise
geladen wurden. Die geladenen Teilchen wanderten dann zu der geerdeten
Oberflächenelektrode.
Wenn die Teilchen auf die geerdete Platte trafen, wurden sie entladen
und hefteten sich über
Oberflächenkräfte an die Plattenoberfläche. Daher
waren die aufgefangenen Teilchen ungeladen. Die Temperatur im ESP
und in der Leitung vom rohrförmigen
Rohrauslass zum ESP wurde bei einer konstanten Temperatur von 100°C gehalten, um
eine Kondensation von organischen Dämpfen und Luftfeuchtigkeit
zu vermeiden. Ein Kondensationskernzähler (CPC) Modell 3022, in 1a als
(8) dargestellt, wurde dazu verwendet, die Effizienz des
ESP zu bestimmen. Die gesammelten Teilchen wurden dann von der Plattenoberfläche des
ESP abgeschabt und anschließend
in eine luftdicht verschlossene Glasflasche gegeben, um das Eindringen
von Feuchtigkeit oder anderen Verunreinigungen zu vermeiden.
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Charakterisierung
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i. Analyse der Teilchengröße
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Wie
in 1b gezeigt, wurde die Teilchengrößenverteilung
mit einem elektrischen Niederdruckimpaktor (12) (ELPI),
der an ein Vakuum (13) angeschlossen war, gemessen. Die
aus dem rohrförmigen
Rohr austretenden Teilchen wurden mit einem Verdünnungsverhältnis von 1:10 in einen Verdünner (10)
geleitet, bevor sie in den ELPI gelangten. In dem Verdünner war
Abgasauslass (11) angeordnet. Um den Temperaturgradienten
zu minimieren und so die Feuchtigkeitskondensation zu verringern,
wurden der Verdünner,
die Leitung zum Verdünner
und die Gasleitung in den Verdünner
mit Heizelementen beschichtet, die auf einer Temperatur gehalten
wurden, die über
dem Taupunkt der Lösung
lag. Die 3a und 3b zeigen
gravimetrisch gemessene normierte bzw. kumulative Masse-Größe-Verteilungen
von Beclomethasondipropionatteilchen. Es zeigt sich, dass innerhalb
des gewünschten
aerodynamischen Teilchengrößenbereichs,
d.h. von etwa 1–5 μm, eine enge
Größenverteilung
erhalten wurde.
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ii. Analyse von Teilchenkristallinität und Teilchenpolymorphie
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Kristallinität und Polymorphie
der Probe wurden mittels Röntgenpulver-beugung
(Diffraktometer D500, Siemens GmbH, Karlsruhe, Deutschland) untersucht.
Eine Kupfertarget-Röntgenröhre (Wellenlänge 0,1541 nm)
wurde mit einer Energie von 40 kV × 40 mA betrieben.
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Für die Röntgenbeugungsanalyse
wurden 10 mg der Probe auf einen speziellen zylindrischen Einkristall-Miniprobenträger mit
einem Durchmesser von 10 mm und einer Höhe von etwa 1 mm aufgebracht.
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Die
Polymorphie des Pulvers wurde durch einen Vergleich des Beugungsmusters
des Pulvers mit einem Referenzpulver von Beclomethasondipropionat,
das von Orion Corporation, Finnland, erhalten wurde, bestimmt. Die
erhaltenen Muster waren identisch. Die Lage der Peaks unterschied
sich nicht wesentlich voneinander und es waren keine zusätzlichen
Peaks zu sehen. Daher wurde das hergestellte Pulver erwartungsgemäß als die
bereits bekannte polymorphe Kristallform der Klasse I klassifiziert.
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Der
relative Kristallinitätsgrad
des Pulvers wurde ebenfalls auf Basis der Röntgenbeugungsmuster bestimmt.
Es ist anzumerken, dass das Pulver gut kristallisiert war. Die Maximumintensitäten waren
scharf und lagen deutlich über
den Background-Intensitäten.
Der relative Kristallinitätsgrad
von Referenzpulver und analysiertem Pulver ist in Tabelle 1 gezeigt.
Die Berechnung basierte auf der Verbreiterung der Beugungsmaxima (FWHM-Werte) bei 11,3° und 18,4°. Man sieht,
dass der relative Kristallinitätsgrad
des Pulvers 21% höher
als der des Referenzpulvers ist.
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Tabelle
1. Relativer Kristallnitätsgrad
von Referenzpulver und analysiertem Pulver
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iii. Teilchenform und
Oberflächenstruktur
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Wie
in 1c gezeigt, wurden Einzelteilchen auf der Oberfläche eines
durchlöcherten
TEM-Kohlefilmgitters (14) gesammelt, das an ein Vakuum
(15) nach der Teilchensammlung angeschlossen war. Die Morphologie
der Teilchen wurde dann mit einem Niedervolt-Feldemissions-Rasterelektronenmikroskop
(FE-SEM) aufgenommen, das mit 2 kV Beschleunigungsspannung betrieben
wurde. Die 4a bis 4d sind
rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen des Pulvers (Vergrößerung × 20000
in den 4b, 4c und 4d und × 23000
in der 4a). Es zeigt sich, dass die
Teilchen sphärisch
mit rauer Oberfläche
sind und einen Durchmesser von etwa 2–3 μm haben.
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iv. Chemische Analyse
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Die
Produktreinheit wurde mit einem Hewlett-Packard HP 1090-Flüssigkeitschromatographen,
der mit einem Diodenarray-Detektor ausgestattet war, analysiert.
Die verwendete Säule
ist eine Hewlett-Packard Hypersil ODS, 5 μm, 100 × 2,1 mm. Das analysierte Pulver
wurde in 10 ml einer Mischung aus Wasser-Ethanol (27:75) gelöst und dann
vor der Analyse verdünnt
(1:50). Die Proben wurden mit dem Hochleistungsflüssigkeitschromatographen
mit einem Diodenarray-Detektor (Wellenlänge 241 nm) analysiert und
eine quantitative Analyse erfolgte mit externen Standards (sechs
verschiedene Standardkonzentrationen). Als Elutionsmittel wurden
Wasser (Lösemittel
A) und Acetonitril (Lösemittel
B) bei zweiminütiger
Gradientenelution mit 65% B und anschließender fünfminütiger Elution mit 100% B bei
einer Durchflussgeschwindigkeit von 0,4 ml/min verwendet. Die Ofentemperatur
wurde auf 40°C
eingestellt. Die Analyseergebnisse zeigten, dass das resultierende
Pulver zu 100% rein ist. Beispiel
2. Trockeninhalationspulver
| Pro
Dosis |
Beclomethasondipropionat | 200 μg |
Lactose-Monohydrat
Ph. Eur. | 8
mg |
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Die
Teilchen von Beispiel 1 und ein Teil der Lactose werden in einen
Mischer gegeben. Die Pulvermischung wird solange gemischt, bis sie
homogen ist. Die Mischung wird gesiebt, um die Anzahl vorhandener Teilchencluster
zu verringern. Anschließend
wird die restliche Lactose zugegeben und das Pulver erneut bis zur
Homogenität
vermischt. Das Pulver wird in eine Vorratskammer des Dosierpulverinhalators
Easyhaler (Marke der Orion Corporation) für 200 Dosen geschüttet.