DE69635578T2 - Verfahren und system zur behandlung dispergierbarer feiner pulver - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Verarbeitung feinverteilbarer Pulver. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Formen feinpulverisierter Medikamente zu Agglomeraten zur einfacheren Verarbeitung, wobei die Agglomerate rasch wieder zu dem feinen Pulver zerbrochen werden können, wenn dies für eine pulmonale Zufuhr oder andere Anwendungen erforderlich ist, für die feine Pulver günstig sind.
  • Eine wirksame Zufuhr zu einem Patienten ist ein kritischer Aspekt bei jeder erfolgreichen Medikamententherapie. Verschiedene Zufuhrwege existieren und jeder hat seine eigenen Vorteile und Nachteile. Eine orale Medikamentenzufuhr von Tabletten, Kapseln, Elixieren und dergleichen ist vielleicht das bequemste Verfahren, viele Medikamente werden jedoch im Verdauungstrakt abgebaut, bevor sie absorbiert werden können. Ein derartiger Abbau ist ein besonderes Problem bei modernen Proteinmedikamenten, die durch proteolytische Enzyme im Verdauungstrakt rasch abgebaut werden. Eine subkutane Injektion ist häufig ein wirksamer Weg für die systemische Medikamentenzufuhr, einschließlich der Zufuhr von Proteinen, sie genießt jedoch eine geringe Patientenakzeptanz. Da- die Notwendigkeit, Medikamente regelmäßig zu häufig wiederkehrenden Zeitpunkten zu injizieren, beispielsweise Insulin einmal oder mehrmals täglich, eine Ursache für eine schlechte Patientenakzeptanz sein kann, wurden verschiedene alternative Wege der Verabreichung entwickelt, einschließlich der transdermalen, der intranasalen, der intrarektalen, der intravaginalen und der pulmonalen Zufuhr.
  • Für die vorliegende Erfindung sind pulmonale Medikamentenzufuhrverfahren von besonderem Interesse, die auf einer Inhalation einer Medikamentendispersion oder eines Aerosols durch den Patienten basieren, so dass das aktive Medikament in der Dispersion die distalen (alveolaren) Bereiche der Lunge erreichen kann. Es wurde herausgefunden, dass bestimmte Medikamente durch den alveolaren Bereich rasch unmittelbar in den Blutkreislauf absorbiert werden. Eine pulmonale Zufuhr ist für die Zufuhr von Proteinen und Polypeptiden, die auf anderen Verabreichungswegen schwierig zuzuführen sind, besonders vielversprechend. Eine derartige pulmonale Zufuhr kann sowohl für eine systemische Zufuhr als auch für eine lokalisierte Zufuhr zur Behandlung von Lungenkrankheiten wirksam sein.
  • Eine pulmonale Medikamentenzufuhr selbst (einschließlich sowohl der systemischen als auch der lokalen) kann durch verschiedene Ansätze erreicht werden, einschließlich durch Flüssigkeitszerstäuber, Vorrichtungen zum Inhalieren einer abgemessenen Dosis (metered dose inhalers, MDI's) und Vorrichtungen zur Dispersion eines trockenen Pulvers. Vorrichtungen zur Dispersion eines trockenen Pulvers sind für die Zufuhr von Protein- und Polypeptidmedikamenten, die ohne weiteres als trockene Pulver hergestellt werden können, besonders vielversprechend. Viele sonst labile Proteine und Polypeptide können als gefriergetrocknete oder sprühgetrocknete Pulver allein oder in Kombination mit geeigneten Pulverträgern stabil gelagert werden.
  • Die Eignung, Proteine und Polypeptide als trockene Pulver zuzuführen, ist jedoch in bestimmten Hinsichten problematisch. Die Dosierung vieler Protein- und Polypeptidmedikamente ist häufig kritisch, so dass es erforderlich ist, dass jedes System zur Zufuhr eines trockenen Pulvers dazu in der Lage ist, die vorgesehene Medikamentenmenge akkurat und genau (wiederholbar) zuzuführen. Darüber hinaus sind viele Proteine und Polypeptide ziemlich teuer, typischerweise sind sie pro Dosis um ein Vielfaches teurer als konventionelle Medikamente. Somit ist die Eignung, die trockenen Pulver dem Zielbereich der Lunge mit einem minimalen Medikamentenverlust wirksam zuzuführen, entscheidend.
  • Eine beispielhafte Vorrichtung zur Dispersion eines trockenen Pulvers zur wirksamen Zufuhr von Medikamenten aus einem trockenen Pulver zu den Lungen ist in der ebenfalls anhängigen US-Patentanmeldung Seriennummer 08/309,691, eingereicht am 21. September 1994, beschrieben. Eine derartige Dispersionsvorrichtung ist so aufgebaut, dass sie das pulverförmige Medikament in einem Behälter aufnimmt, der einen durchstechbaren Deckel oder eine andere Zugangsfläche aufweist. Der Behälter ist in der Vorrichtung angeordnet und ein Zufuhrrohr wird durch den Deckel des Behälters eingeführt, um einen Zugang zu dem pulverförmigen Medikament darin zu schaffen. Ein Hochgeschwindigkeitsgasstrom wird dann an einem Abschnitt des Rohrs, wie z.B. einem Auslassende, vorbeigeführt, um zur Bildung eines Aerosols zur Inhalation durch den Patienten Pulver aus dem Behälter durch das Rohr und in den strömenden Gasstrom zu ziehen.
  • Für die vorliegende Erfindung sind die physikalischen Eigenschaften der durch eine derartige Vorrichtung zuzuführenden feinen Pulver und insbesondere die Fließfähigkeit der feinen Pulver von besonderem Interesse. Die meisten feinen Pulver haben eine schlechte Fließfähigkeit, die häufig problematisch sein kann, wenn versucht wird, die Pulver zu verarbeiten, beispielsweise zu bewegen und zu dosieren. Beispielsweise erhöht die schlechte Fließfähigkeit bei Medikamenten aus einem feinen Pulver die Zeit und/oder verringert die Genauigkeit zum/beim Füllen des Behälters mit Einheitsdosen des pulverförmigen Medikaments für die nachfolgende Verwendung in einer Pulverinhalationsvorrichtung. Daher erhöht eine bedeutende Verbesserung des Pulverflusses die Erfolgswahrscheinlichkeit für Füllprozesse.
  • Zur Verbesserung der Fließfähigkeit von Medikamenten aus einem feinen Pulver haben einige den Einsatz eines Mischverfahrens vorgeschlagen, bei dem die pulverförmigen Medikamente mit größeren Trägerpartikeln, wie z.B. groben (d.h. größer als 25 μm) Laktosepartikeln kombiniert oder vermischt werden, die einfachere Handhabungs- und Fließfähigkeitseigenschaften haben. Der Einsatz eines Trägers führt jedoch zu verschiedenen Problemen, einschließlich einer Verdünnung des Medikaments, so dass ein größeres Dispersionsvolumen für eine vorgegebene Medikamentendosierung erforderlich ist, und der Möglichkeit einer ungleichmäßigen Verteilung der Inhaltsstoffe in der Mischung.
  • Ein weiteres vorgeschlagenes Verfahren zur Verbesserung der Fließfähigkeit besteht darin, die Größe kleiner Partikel durch Agglomeration zu erhöhen, wobei die feinen Pulver zu größeren aggregierten Einheiten kombiniert werden. Derartige aggregierte Einheiten können durch verschiedene Verfahren erzeugt werden, einschließlich einer Granulation mit geringer Scherung, einer Granulation mit hoher Scherung, einer Walzverdichtung oder Trockengranulation und einer Extrusion. Ein spezielles Problem beim Formen von Inhalationspulvern zu aggregierten Einheiten ist die resultierende Zerreibbarkeit der aggregierten Einheiten, d.h. die Eignung der aggregierten Einheiten, zu dem feinen Pulver aufgebrochen zu werden. Wenn die aggregierten Einheiten nicht ausreichend zerreibbar sind, können sie von einer Inhalationseinrichtung nicht ausreichend aufgebrochen werden, wenn sie für die pulmonale Zufuhr eingesetzt werden. Ein weiteres Problem beim Formen von Inhalationspulvern zu aggregierten Einheiten ist ihre resultierende Größe. Die aggregierten Einheiten sollten eine enge Größenverteilung haben, so dass sie in bestehenden Inhalationseinrichtungen verwendet werden können. Wenn die aggregierten Einheiten zu groß sind, können sie beispielsweise in dem Aufnahmebehälter zurückgehalten werden und werden nicht den Lungen zugeführt.
  • Das Extrusionsverfahren ist im Vergleich zu anderen Agglomerationsverfahren dahingehend vorteilhaft, dass es die rasche Bildung aggregierter Einheiten in einem spezifischen Größenbereich unter Verwendung niedriger Drücke ermöglicht. Bei dem Extrusionsverfahren wird das feine Pulver mit einer als Binderflüssigkeit bezeichneten Flüssigkeit benetzt und wird dann zur Bildung eines Extrudats durch ein Sieb gedrückt. Das Extrudat wird dann getrocknet und gesiebt, um das Extrudat in die aggregierten Einheiten aufzubrechen. Typischerweise werden Wasser, Ethanol, Glycerin, Isopropanol oder Methanol als Binderflüssigkeit verwendet. Ein besonderer Nachteil beim Einsatz derartiger Flüssigkeiten besteht darin, dass ein beträchtlicher Teil von Proteinen dafür empfindlich ist, auf einen Kontakt mit Alkanolen hin zu denaturieren. Alkanole und Wasser können darüber hinaus Arzneistoffträger in dem Pulver, wie z.B. Kohlenhydrate und Puffersalze lösen. Von der Binderflüssigkeit gelöste Arzneimittelträger können zur Bildung starker kristalliner Brücken zwischen Partikeln führen, wodurch die aggregierten Einheiten verstärkt werden und sie dadurch schwieriger zu dispergieren sind.
  • Daher und aus anderen Gründen wäre es somit wünschenswert, verbesserte Systeme und Verfahren zum Agglomerieren feiner Pulver zu aggregierten Einheiten bereitzustellen, die derartige Probleme überwinden oder stark verringern würden. Die Systeme und Verfahren sollten es ermöglichen, dass aggregierte Einheiten mit einer engen Größenverteilung und einem geeigneten Zerreibbarkeitsniveau, d.h. weder zu hoch noch zu niedrig, hergestellt werden können, so dass die aggregierten Einheiten mit bestehenden Vorrichtungen zur Inhalation eines trockenen Pulvers eingesetzt werden können, die das Aufbrechen der aggregierten Einheiten vor der Inhalation erfordern. Nach einem Aspekt wäre es ferner wünschenswert, Systeme und Verfahren zur Herstellung von Agglomeratpulvern mit einer Binderflüssigkeit bereitzustellen, die nicht mit den hydrophilen oder lipophilen Komponenten des Pulvers in Wechselwirkung tritt.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Vorrichtungen zur Dispersion eines trockenen Pulvers für Medikamente sind in verschiedenen Patentdokumenten beschrieben, einschließlich der US-Patente Nr. 4,137,914, 4,174,712, 4,524,769, 4,667,688, der britischen Patentanmeldung Nr. 2,156,738, der europäischen Patentanmeldung Nr. 87850060.2 und der PCT-Anmeldungen Nr. PCT/SE93/00389, PCT/SE93/01053 und PCT/DK90/00005.
  • Ein Verfahren zur Bereitstellung wasserlöslicher kolloider Substanzen ist in der europäischen Patentanmeldung Nr. 92850062.8 beschrieben.
  • Ein System zur Verabreichung von Liposomen an Säugetiere ist in der europäischen Patentanmeldung Nr. 87850273.1 beschrieben.
  • Das US-Patent Nr. 5,376,359 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Aerosol-Medikamentenrezeptur.
  • Das britische Patent Nr. 1,151,017 beschriebt ein Verfahren zur Herstellung fein verteilter Metallpulver.
  • Verschiedene Publikationen beschreiben verschiedene Pulverinhalationsvorrichtungen, einschließlich S. P. Newman et al., Deposition and clinical efficacy of turbutaline sulphate from Turbuhaler, a new multidose powder inhaler, Eur Respir J, 1989, 2:247–252; S. Pedersen, How to use a Rotahaler, Arch Dis Child, 1986, 61:11–14.
  • Dr. Gabrie M. H. Meesters, Not so dusty, beschreibt eine Marktforderung nach frei fließenden Pulvern durch Agglomeration.
  • Die Produktbroschüren Fine-granulation technology, LCI Corporation, Processing Division, Charlotte, North Carolina und Agglomeration: sizing up the agglomeration process, BEPEX Corporation, Minneapolis, Minnesota, ©1992 beschreiben Verfahren zur Herstellung agglomerierter Partikel.
  • E. M. Phillips et al., Formulation Development of Spray Dried Powders for Inhalation (Abstract), Pharm. Res., 11(10), S-158, 1995 beschreibt die Aerosolisierung von sprühgetrockneten Pulvern.
  • Die US 4,161,516 lehrt das Formen weicher Pellets mit einem Durchmesser zwischen 10 bis 1000 Mikrometer aus einer Agglomeration einzelner Medikamentenpartikel, die jeweils einen Durchmesser von weniger als 10 Mikrometer haben. Das bevorzugte Verfahren zum Formen der Agglomerate ist durch Extrusion der Partikel durch eine Öffnung.
  • Die WO 95/09615 lehrt ein Verfahren zur Behandlung eines feinen Medikamentenpulvers mit Partikeln, die einen Durchmesser von weniger als 10 Mikrometer aufweisen, um Agglomerate zu formen, die frei fließen und zerbrechen, um das feinverteilte Medikament zu bilden. Die Partikel werden zur Bildung der Agglomerate einem Schneckenzuführer und dann einem Kugelformer zugeführt.
  • Die WO95/00128 lehrt die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Mischung aktiver Komponenten enthält, welche Primärpartikel mit einem Durchmesser von weniger als 10 Mikrometer aufweisen. Die Primärpartikel können optional zu Agglomeraten geformt werden, die vor dem Eintritt in den Atmungstrakt eines Patienten im Wesentlichen deagglomeriert werden.
  • Die Erfindung stellt ein Verfahren zum Agglomerieren feiner Partikel bereit, wie es in dem beigefügten Patentanspruch 1 definiert ist. Gemäß dem Verfahren wird ein Pulver aus feinen Partikeln mit einer Binderflüssigkeit zusammengeführt, um eine benetzte Masse, wie z.B. eine Granulation oder eine Paste zu erzeugen. Die benetzte Masse wird dann in kleine Volumina geteilt, die getrocknet werden, um die Binderflüssigkeit zu entfernen und trockene Pulveragglomerateinheiten mit einer ersten Größenverteilung zu erzeugen. Die trockenen Pulveragglomerateinheiten werden dann adjustiert, um eine zweite Größenverteilung zu erhalten, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass die Binderflüssigkeit ein nichtwässriges Lösungsmittel ist, das die Bildung kristalliner Brücken zwischen Partikeln minimiert, wodurch die Agglomerateinheiten einen Zerreibbarkeitsindex im Bereich von ungefähr 10 bis 60 haben.
  • Die Verwendung eines nichtwässrigen Lösungsmittels minimiert die Bildung kristalliner Brücken zwischen Partikeln. Die Minimierung kristalliner Brücken ermöglicht es, dass die aggregierten Einheiten bei Bedarf zu dem feinen Pulver aufgebrochen werden können. Viele nichtwässrige Lösungsmittel haben darüber hinaus einen niedrigen Siedepunkt und daher einen hohen Dampfdruck, so dass sie rasch aus den aggregierten Einheiten entfernt werden können. Ferner haben die meisten nicht-wässrigen Lösungsmittel eine niedrige Oberflächenspannung und bilden daher schwache Bindungen zwischen Partikeln, was es ermöglicht, die agglomerierten Einheiten bei Bedarf zu feinen Partikeln zu zerbrechen. Darüber hinaus denaturieren einige nichtwässrige Lösungsmittel Proteine nicht. Vorzugsweise umfassen nichtwässrige Lösungsmittel Toluol, Xylol, Benzol, Aceton, Hexan, Oktan, Chloroform, Methylenchlorid und Fluorkohlenstoffe, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Einsatz einer Fluorkohlenstoffflüssigkeit beim Bilden der aggregierten Einheiten ist besonders bevorzugt, da die Fluorkohlenstoffflüssigkeit lipophile und hydrophile Komponenten nicht löst. Darüber hinaus hat die Fluorkohlenstoffflüssigkeit eine geringe Oberflächenspannung, die eine relativ schwache Bindung zwischen den feinen Partikeln der aggregierten Einheiten bildet, so dass die aggregierten Einheiten bei Bedarf einfach in die feinen Partikel aufgebrochen werden können. Fluorkohlenstoffflüssigkeiten haben darüber hinaus einen hohen Dampfdruck und können daher einfach während der Bildung der aggregierten Einheiten von den Partikeln entfernt werden. Fluorkohlenstoffflüssigkeiten sind darüber hinaus mit vielen pharmazeutischen Rezepturen biokompatibel. Vorzugsweise umfassen Fluorkohlenstoffflüssigkeiten Perfluordecalin und Perfluoroctylbromid, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die feinen Partikel haben eine mittlere Partikelgröße im Bereich von 1 μm bis 5 μm. Wenn sie zu der zweiten Größenverteilung adjustiert sind, haben die trockenen Pulveragglomerateinheiten eine mittlere Größe im Bereich von 50 μm bis 600 μm, vorzugsweise zwischen ungefähr 150 μm und 500 μm und besonders bevorzugt zwischen 200 μm bis 500 μm. Die aggregierten Einheiten sind vorzugsweise so geformt, dass im Wesentlichen alle, d.h. ungefähr 90 % oder mehr, in eine enge Größenverteilung fallen, d.h. in ungefähr ±250 μm, bevorzugt in ungefähr ±150 μm und besonders bevorzugt in ungefähr ±100 μm.
  • In einer beispielhaften Ausführungsform wird die Paste oder Granulation in kleine Volumina geteilt, indem die Paste oder Granulation durch ein Sieb extrudiert wird, dass Öffnungen im Bereich von 40 μm bis 650 μm und vorzugsweise im Bereich von 150 μm bis 500 μm aufweist. Vorzugsweise weisen die Öffnungen eine runde Geometrie auf, wodurch langgestreckte zylindrische Extrudatabschnitte erzeugt werden. Das Extrudat wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 40°C getrocknet. Zu bevorzugende Umgebungen zum Trocknen des Extrudats umfassen den Einsatz einer Zwangskonvektion mit trockener Luft oder das Anordnen des Extrudats im Vakuum. Zum Adjustieren der Agglomerateinheiten auf die zweite Größenverteilung werden die trockenen Pulveragglomerateinheiten vorzugsweise gesiebt. Optional können die trockenen Pulveragglomerateinheiten ferner adjustiert werden, um eine runde Geometrie zu erhalten, was häufig als Formen zu Kugeln bezeichnet wird. In einer Ausführungsform werden die Agglomerateinheiten durch Wälzen der Agglomerateinheiten in einem Behälter zu Kugeln geformt.
  • In einer weiteren beispielhaften Ausführungsform ist die Binderflüssigkeit aus einem nichtwässrigen Lösungsmittel ein Fluorkohlenstoff und die feinen Partikel umfassen vorzugsweise ein Medikamentenpulver. Die zugegebene Menge an Binderflüssigkeit basiert vorzugsweise auf dem Oberflächeninhalt des Pulvers. Vorzugsweise ist die Fluorkohlenstoffflüssigkeit Perfluordecalin. Bei einer derartigen Konfiguration liegt die zugegebene Menge an Fluorkohlenstoff vorzugsweise im Bereich von 0,5 Gramm bis 5 Gramm pro Gramm feiner Partikel.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Fließdiagramm, das ein beispielhaftes Verfahren zum Agglomerieren feiner Partikel gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt.
  • Detaillierte Beschreibung der spezifischen Ausführungsformen
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Agglomerieren feiner Partikel zur Erzeugung trockener Pulveragglomerateinheiten bereit. Obwohl es in sehr verschiedenen Anwendungen nützlich ist, findet das Verfahren seine wichtigste Anwendung bei der Herstellung solcher Einheiten für pulmonale Medikamentenzufuhrverfahren, die auf der Inhalation einer Medikamentendispersion durch einen Patienten basieren, so dass das aktive Medikament in der Dispersion die alveolaren Bereiche der Lunge erreichen kann.
  • Das Agglomerationsverfahren wird bereitgestellt, um die Eignung zur Handhabung und Verarbeitung der feinen Partikel zu verbessern. Durch Verbinden der feinen Partikel zur Bildung aggregierter Einheiten wird die Fließfähigkeit der Partikel verbessert. Eine verbesserte Fließfähigkeit ist dahingehend wünschenswert, dass sie einen einfacheren Transfer und eine einfachere Dosierung der Partikel ermöglicht. Die aggregierten Einheiten werden geformt, indem die feinen Partikel mit einer Bindung miteinander verbunden werden, die ausreichend stark ist, um die feinen Partikel während der Handhabung und Verarbeitung zusammenzuhalten, aber schwach genug ist, so dass die aggregierten Einheiten bei Bedarf in die feinen Partikel aufgebrochen werden können, üblicherweise bei einer Dispersion zu einem Aerosol zur Zufuhr der Partikel zu den Lungen.
  • Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten feinen Partikel haben eine Größe, die klein genug ist, um den alveolaren Bereichen der Lunge wirksam zugeführt zu werden, wenn sie von einem Patienten inhaliert werden. Derartige Partikel sind sehr fein und haben üblicherweise eine mittlere Größe im Bereich von 1 μm bis 5 μm. Solch kleine Größen erschweren die Handhabung und Dosierung der Partikel. Beispielsweise erfolgt der Transfer der Partikel häufig durch einen Trichter. Wenn sie sich durch den Trichter bewegen, klumpen die Partikel häufig zusammen und verstopfen den Trichter. Indem die Partikel zu Agglomeraten geformt werden, wird die Fließfähigkeit verbessert, was eine einfachere Bewegung der Partikel ermöglicht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen die Partikel ein Medikamentenpulver. Beispielhafte Medikamentenpulver enthalten Pulver, die aus Proteinen, Nukleinsäuren, Peptiden, Puffersalzen, anderen Biomolekülen und dergleichen bestehen und können Trägermaterialien, wie z.B. Kohlenhydrate umfassen. Ein besonders bevorzugtes Medikamentenpulver ist Insulin, für das es sich gezeigt hat, dass es bei einer Zufuhr in Pulverform wirksam ist.
  • Aggregierte Einheiten gemäß der Erfindung haben eine mittlere Größe im Bereich von 50 μm bis 600 μm, vorzugsweise zwischen ungefähr 150 μm und 500 μm und besonders bevorzugt zwischen 200 μm und 500 μm. Eine derartige Größe ermöglicht eine verbesserte Handhabung und eine verbesserte Fließfähigkeit des Pulvers. Wie nachfolgend detaillierter beschrieben werden wird, ist eine derartige Größe darüber hinaus klein genug, dass die aggregierten Einheiten bei der Anwendung in Inhalationseinrichtungen wirksam sind. Um die Fließfähigkeit weiter zu verbessern, können die aggregierten Einheiten optional mit einer kugelförmigen Geometrie versehen werden. Beim Bilden der aggregierten Einheiten ist es wünschenswert, dass im Wesentlichen alle, d.h. ungefähr 90% oder mehr, in eine enge Größenverteilung fallen, d.h. in ungefähr ±250 μm, vorzugsweise in ungefähr ±150 μm und besonders bevorzugt in ungefähr ±100 μm. Eine solche enge Größenverteilung erleichtert eine Dispersion der aggregierten Einheiten in einer Inhalationsvorrichtung.
  • Zum Verbinden der feinen Partikel zu aggregierten Einheiten wird eine Binderflüssigkeit aus einem nichtwässrigen Lösungsmittel eingesetzt. Die Binderflüssigkeit wird den Partikeln hinzugefügt, wobei die Oberflächenspannung der Flüssigkeit die Partikel zusammenhält. Im benetzten Zustand wird eine Granulation oder Paste geformt, die es ermöglicht, dass die Partikel zu einer aggregierten Einheit ausgebildet oder geformt werden können, die die gewünschte Form und Größe aufweist. Die aggregierte Einheit wird dann getrocknet, um die Binderflüssigkeit zu entfernen und die aggregierte Einheit in der gewünschten Form zurückzulassen.
  • Die resultierende aggregierte Einheit wird durch eine Reihe von Bindungen zusammengehalten, die stark genug sind, um die aggregierte Einheit während normaler Handhabungs- und Dosierungsprozesse zusammenzuhalten. Gleichzeitig sind die Bindungen schwach genug, so dass die aggregierte Einheit bei Bedarf in die feinen Partikel aufgebrochen werden kann, d.h. die aggregierten Einheiten weisen ein ge eignetes Maß an Zerreibbarkeit auf. Eine ausreichende Zerreibbarkeit ist in Inhalationseinrichtungen besonders wichtig, bei denen es wünschenswert ist, dass die aggregierten Einheiten in die feinen Partikel aufgebrochen werden, wenn sie den Lungen zugeführt werden. Hier wird die Zerreibbarkeit der aggregierten Einheiten durch den folgenden Zerreibbarkeitstest bestimmt. Der Zerreibbarkeitstest misst den Abrieb der aggregierten Einheiten nach dem Schütteln der Einheiten durch einen Siebstapel unter Verwendung einer spezifischen Frequenz und Amplitude für eine spezifizierte Zeit.
  • Der Siebstapel umfasst sieben vertikal angeordnete Siebe. Jedes Sieb weist einen Durchmesser von 3 Inch auf und ist von einem benachbarten Sieb 3,18 cm (1,25 Inch) beabstandet. In einer Reihenfolge von oben nach unten sind die Siebgrößen: 1000 μm, 500 μm, 425 μm, 355 μm, 300 μm, 250 μm und 105 μm. Unter dem 150 μm-Sieb befindet sich ein Sammeltiegel. Zur Untersuchung der Zerreibbarkeit wird eine Menge der aggregierten Einheiten im Bereich von 0,4 g bis 0,5 g gewogen, um ein Startgewicht W1 zu erhalten. Die gewogenen aggregierten Einheiten werden dann auf dem 1000 μm-Sieb platziert und der gesamte Stapel wird für 20 Minuten mit einer Amplitude von ungefähr 1 cm und bei einer Frequenz von ungefähr 5 Hz in Vibrationen versetzt. Nach den 20 Minuten wird die Vibration beendet und die aggregierten Einheiten, die nicht zu dem feinen Pulver zerbrochen sind, werden gesammelt und gewogen, um ein Gewicht W2 zu erhalten. Die aggregierten Einheiten können einfach gesammelt werden, indem sie aus dem Siebstapel geschüttet werden, da das feine Pulver entweder in dem Tiegel gesammelt wurde oder die Siebe bedeckt. Das Endgewicht W2 wird dann durch das Startgewicht W1 geteilt, um einen Prozentsatz der aggregierten Einheiten zu erhalten, die nicht zu den feinen Partikeln zerbrochen sind. Die entsprechenden Zahlenwerte der Prozentsätze werden als Zerreibbarkeitsindex bezeichnet. Wenn beispielsweise 50% der aggregierten Einheiten beim Einsatz des Zerreibbarkeitstest zerbrochen worden wären, wäre der Zerreibbarkeitsindex für derartige aggregierte Einheiten 50. Ein bevorzugter Zerreibbarkeitsindex für pulmonale Pulverinhalationseinrichtungen, wie sie hier beschrieben werden, liegt im Bereich von ungefähr 10 bis 60.
  • Neben dem Zusammenhalten des Agglomerats dient die Binderflüssigkeit, wenn sie auf das Pulver aufgebracht ist, auch dazu, die Menge an Staub oder den Produktverlust zu verringern. Auf diese Art und Weise wird eine Verschwendung der pulverförmigen Medikamente verringert.
  • Beispielhafte nichtwässrige Lösungsmittel umfassen Fluorkohlenstoffflüssigkeit und vorzugsweise Perfluordecalin oder Perfluoroctylbromid, wobei Perfluordecalin besonders bevorzugt ist. Weitere beispielhafte nichtwässrige Lösungsmittel umfassen Toluol, Xylol, Benzol, Aceton, Hexan, Octan, Chloroform und Methylenchlorid. Die Verwendung eines nichtwässrigen Lösungsmittels ist wesentlich, da Kohlenhydrate und Proteine üblicherweise schlecht darin löslich sind, wodurch die Bildung kristalliner Brücken zwischen Partikeln minimiert wird. Darüber hinaus haben die meisten nichtwässrigen Lösungsmittel eine niedrige Oberflächenspannung, die es ermöglicht, die Agglomerate bei Bedarf einfacher in die feinen Partikel aufzubrechen. Darüber hinaus haben viele nichtwässrige Lösungsmittel einen niedrigen Siedepunkt und folglich einen hohen Dampfdruck, was es ermöglicht, sie einfach von den Agglomeraten zu entfernen. Nach einem weiteren Aspekt denaturieren einige nichtwässrige Lösungsmittel Proteine nicht.
  • Der Einsatz von Fluorkohlenstoffflüssigkeiten ist dahingehend besonders bevorzugt, dass sie hydrophob sind und Kohlenhydrate oder Proteine nicht lösen. Fluorkohlenstoffflüssigkeiten sind darüber hinaus lipophob und treten nicht mit den Proteinen in Wechselwirkung. Darüber hinaus haben Fluorkohlenstoffflüssigkeiten eine geringe Oberflächenspannung und bilden daher schwache Bindungen zwischen den Partikeln, so dass das gewünschte Zerreibbarkeitsniveau für die Agglomerate erhalten werden kann. Fluorkohlenstoffflüssigkeiten haben darüber hinaus einen hohen Dampfdruck und sind daher einfach von den Agglomeraten zu entfernen. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass Fluorkohlenstoffflüssigkeiten kein Fluor enthalten und daher ozonfreundlich sind. Nach einem weiteren Aspekt sind Fluorkohlenstoffflüssigkeiten mit den meisten pharmazeutischen Rezepturen, wie z.B. Blutersatzstoffen und Bildgebungshilfsmitteln biokompatibel. Geeignete Fluorkohlenstoffflüssigkeiten sind von verschiedenen kommerziellen Anbietern erhältlich, einschließlich PCR, Inc. (Gainesville, FL), Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) und Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, WI).
  • Die Zufuhr pulverförmiger Medikamente zu den Lungen erfolgt üblicherweise durch den Einsatz einer Inhalationsvorrichtung, die die pulverförmigen Medikamente in einem Luftstrom fluidisiert, der dann von dem Patienten inhaliert werden kann, um das Medikament den Lungen des Patienten zuzuführen. Vor der pulmonalen Zufuhr müssen die aggregierten Einheiten daher in das pulverförmige Medikament aufgebrochen werden. Durch die Bereitstellung der aggregierten Einheiten mit der gewünschten Zerreibbarkeit können die aggregierten Einheiten in der Inhalationsvorrichtung in die pulverförmige Form aufgebrochen werden. Auf diese Art und Weise können die pulverförmigen Medikamente zur Abmessung und Handhabung in Agglomeratform verbleiben, bis sie für die pulmonale Zufuhr durch die Inhalationsvorrichtung benötigt werden.
  • Die aggregierten Einheiten werden der Inhalationsvorrichtung üblicherweise in Einheitsdosenbehältern zugeführt, die üblicherweise als Blisterpackungen oder Kartuschen bezeichnet werden. Die Herstellung von Blisterpackungen ist in der pharmazeutischen Verpackungstechnik gut bekannt und muss nicht näher beschrieben werden. Zur Entnahme der aggregierten Einheiten aus dem Behälter wird eine Wand des Behälters durchstochen, wenn der Behälter in der Inhalationsvorrichtung aufgenommen ist. Eine beispielhafte Inhalationsvorrichtung ist in der US-Patentanmeldung Seriennr. 08/309,691, eingereicht am 21. September 1994, beschrieben. Wenn der Behälter geöffnet ist, werden die aggregierten Einheiten in einen Gasstrom extrahiert, der ausreichende Zerreißkräfte aufbringt, um die aggregierten Einheiten in die feinen Partikel zu zerbrechen. Wenn sie die gewünschte Zerreibbarkeit aufweisen, können die aggregierten Einheiten in die feinen Partikel zerbrochen werden, wenn der Gasstrom bei einer Geschwindigkeit geführt wird, die ausreichend ist, um geeignete, zum Aufbrechen der aggregierten Einheiten erforderliche Scherkräfte aufzubringen. Vorzugsweise wird ein derartiger Gasstrom mit Schallgeschwindigkeit geführt, um die ausreichende Zerreißkraft bereitzustellen. Wenn die aggregierten Einheiten in den Blisterpackungen angeordnet sind, können die Blisterpackungen optional einer Vibrationsenergie ausgesetzt werden. Indem die aggregierten Einheiten einer Vibrationsenergie ausgesetzt werden, wenn sie sich in den Blisterpackungen befinden, wird das Zerbrechen der aggregierten Einheiten in die feinen Partikel unterstützt, bevor sie von der Inhalationsvorrichtung entnommen werden. Auf diese Art und Weise können die aggregierten Einheiten mit einem kleineren Zerreibbarkeitsindex hergestellt werden und bei pulmonalen Zufuhrverfahren immer noch nützlich sein.
  • Die aggregierten Einheiten sollten im Wesentlichen vollständig aufgebrochen sein, d.h. mindestens 30%, vorzugsweise mindestens 50% und besonders bevorzugt mindestens 70% der aggregierten Einheiten, die dem Behälter entnommen werden, sollten auf 1 μm bis 5 μm zerbrochen sein, bevor sie von dem Patienten inhaliert werden. Eine derartige Zersetzung in die feinen Partikel ist realisierbar, wenn die aggregierten Einheiten einen Zerreibbarkeitsindex im Bereich von ungefähr 10 bis 60 haben. Wenn sie die gewünschte mittlere Größe im Bereich von 200 μm bis 500 μm haben, ist eine im Wesentlichen vollständige Entfernung der aggregierten Einheiten (üblicherweise mindestens 55 Gew.-% und vorzugsweise mindestens 70 Gew.-% und insbesondere bevorzugt mindestens 90 Gew.-%) aus dem Inneren des Behälters möglich. Die Bildung aggregierter Einheiten mit einer mittleren Größe im Bereich von mehr als 600 μm verringert den Prozentsatz des durch den Luftstrom aus dem Behälter entfernten Pulvers, da die größeren aggregierten Einheiten dazu neigen, hinter den durchstochenen Wänden des Behälters zurückgehalten zu werden.
  • Mit Bezugnahme auf 1 wird ein beispielhaftes Verfahren zum Agglomerieren feiner Partikel beschrieben. Gemäß dem Verfahren wird eine Binderflüssigkeit einem Pulver aus feinen Partikeln zugefügt, um eine benetzte Pulvermasse zu erzeugen. Vorzugsweise sind die feinen Partikel ein Medikamentenpulver mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 1 μm bis 5 μm und die Binderflüssigkeit ist ein nichtwässriges Lösungsmittel, vorzugsweise ein Fluorkohlenstoff und besonders bevorzugt Perfluordecalin. Die Granulation oder Paste wird gemischt, um eine gleichmäßige Verteilung der Binderflüssigkeit zu gewährleisten. Nach dem Mischen wird die Granulation oder Paste extrudiert, um die Granulation oder Paste in kleinere Volumina zu teilen. Die Granulation oder Paste wird vorzugsweise durch Pressen der Granulation oder Paste durch ein Sieb extrudiert, das Öffnungen im Bereich von 40 μm bis 650 μm, vorzugsweise von ungefähr 150 μm bis 500 μm und besonders bevorzugt von ungefähr 250 μm bis 400 μm aufweist. Extrusionssiebe mit Öffnungen, die kleiner als 500 μm sind, können durch mechanisches Stanzen, elektrisches Erodieren oder Laserbohren eines dünnen Metallblechs erzeugt werden, wie es aus dem Stand der Technik bekannt ist. Die Öffnungen in dem Extrusionssieb weisen vorzugsweise eine kreisförmige Geometrie auf, so dass langgestreckte zylindrische Extrudatabschnitte geformt werden, wenn die Paste durch das Sieb gepresst wird.
  • Das Extrudat wird dann getrocknet, um die Binderflüssigkeit aus dem Extrudat zu entfernen. Das Trocknen kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, einschließlich der Platzierung des Extrudats in einer Unterdruckkammer mit einem Vakuum im Bereich von 250 mmHg bis 650 mmHg, wobei die Temperatur in der Kammer im Bereich von 15°C bis 40°C liegt, oder durch Zwangskonvektion mit trockener Luft, die eine Temperatur im Bereich von ungefähr 15°C bis 40°C aufweist. Nach dem Trocknen wird das Extrudat gesiebt, um das Extrudat zu agglomerierten Partikeleinheiten zu zerbrechen und die agglomerierten Partikeleinheiten nach ihrer Größe zu klassifizieren. Vorzugsweise hat das Sieb Öffnungen in der Größenordnung von 150 μm bis 1000 μm und vibriert entweder bei einer Frequenz im Bereich von 0,5 Hz bis 10 Hz und bei einer Amplitude im Bereich von ungefähr 5 mm bis 50 mm oder die Vibration kann alternativ dazu durch Klopfen in Kombination mit seitlichen und/oder kippenden Bewegungen oder einer kreisförmigen Rotation erreicht werden.
  • Die resultierenden aggregierten Partikeleinheiten haben vorzugsweise eine mittlere Größe im Bereich von 50 μm bis 600 μm, besonders bevorzugt zwischen ungefähr 150 μm und 500 μm und insbesondere bevorzugt zwischen 200 μm bis 500 μm. Falls erforderlich, können die agglomerierten Partikeleinheiten einem Verfahren zur Ausbildung einer Kugelform unterzogen werden, um die agglomerierten Einheiten zu Kugeln zu formen. Das Formen zu Kugeln ist häufig erwünscht, da es die Fließfähigkeit der agglomerierten Partikeleinheiten verbessern kann. Das Formen zu Kugeln kann durch Wälzen der agglomerierten Partikeleinheiten beispielsweise in einem Metall- oder einem Glasbehälter erfolgen.
  • Die zu dem Medikamentenpulver hinzugefügte Menge an Binderflüssigkeit basiert allgemein auf dem Oberflächeninhalt der feinen Partikel, wie in den folgenden Beispielen gezeigt ist. Wenn eine Fluorkohlenstoffflüssigkeit als Bindermittel für feine Partikel mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 1 μm bis 5 μm eingesetzt wird, liegt die zugegebene Menge an Fluorkohlenstoff vorzugsweise im Bereich von 0,5 g bis 5 g pro Gramm feiner Partikel.
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden nicht beschränkenden Beispielen detaillierter erläutert.
  • BEISPIELE
  • Feine Pulver mit einem Gewicht von ungefähr 0,5 g bis 10 g wurden mit einem nichtwässrigen Lösungsmittel zusammengeführt, um eine benetzte Masse zu bilden. Die benetzte Masse wurde dann durch ein Sieb extrudiert. Das resultierende Extrudat wurde anschließend bei Raumtemperatur (durch Zwangskonvektion oder im Vakuum) für mindestens eine Stunde getrocknet, um das nichtwässrige Lösungsmittel zu entfernen. Das getrocknete Extrudat wurde dann gesiebt, um aggregierte Einheiten zu erzeugen. Die Größe der aggregierten Einheiten wurde gemessen, um den Prozentsatz zu bestimmen, der zwischen 200 μm und 500 μm liegt. Die Zerreibbarkeit der ersten drei Chargen von Aggregateinheiten wurde darüber hinaus mit dem oben beschriebenen Zerreibbarkeitstest vermessen. Die Ergebnisse waren akzeptabel, wenn die aggregierten Einheiten einen Zerreibbarkeitsindex zwischen 10 und 60 aufwiesen. Die Zerreibbarkeit der übrigen Chargen von aggregierten Einheiten war akzeptabel, wenn die aggregierten Einheiten in der in der US-Patentanmeldung Seriennr. 08/309,691 beschriebenen Einrichtung eingesetzt werden konnten. Die Er gebnisse von sechs verschiedenen feinen Pulverzusammensetzungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00150001
  • Obwohl die obige Erfindung zum Zwecke des besseren Verständnisses detailliert mittels einer Illustration und eines Beispiels beschrieben wurde, versteht es sich, dass bestimmte Änderungen und Modifikationen innerhalb des Schutzbereichs der beigefügten Ansprüche durchgeführt werden können.

Claims (10)

  1. Verfahren zum Agglomerieren feiner Partikel, mit den Schritten: – Zusammenführen eines Pulvers aus feinen Partikeln mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 1 μm bis 5 μm mit einer Binderflüssigkeit zum Erzeugen einer Granulation oder Paste; – Teilen der Granulation oder Paste in kleine Volumina; – Trocknen der kleinen Volumina zum Entfernen der Binderflüssigkeit und zum Erzeugen trockener Pulveragglomerateinheiten mit einer ersten Größenverteilung; – Adjustieren der trockenen Pulveragglomerateinheiten, um eine zweite Größenverteilung zu erhalten, in der die Einheiten eine mittlere Größe im Bereich von 50 μm bis 600 μm haben, dadurch gekennzeichnet, dass die Binderflüssigkeit ein nichtwässriges Lösungsmittel ist, das die Bildung kristalliner Brücken zwischen Partikeln minimiert, wodurch die Agglomerateinheiten einen Zerreibbarkeitsindex im Bereich von 10 bis 60 haben.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Schritt des Teilens das Extrudieren der Granulation oder Paste durch ein Sieb mit Öffnungen im Bereich von 40 μm bis 650 μm umfasst, wobei die Granulation oder Paste zu langgestreckten zylindrischen Abschnitten extrudiert wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem die Granulation oder Paste bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 40°C im Vakuum oder durch Luftzwangskonvektion getrocknet wird.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das ferner das Behandeln der größenangepassten Agglomerateinheiten durch Wälzen der Agglomerateinheiten in einem Behälter umfasst, um die Agglomerateinheiten zu Kugeln zu formen und eine kugelförmige Geometrie zu erhalten.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Schritt des Adjustierens das Sieben der trockenen Pulveragglomerateinheiten zum Anpassen der trockenen Pulveragglomerateinheiten auf die zweite Größenverteilung umfasst, so dass mindestens 90% der trockenen Pulveragglomerateinheiten eine Größe innerhalb von ± 250 μm zueinander aufweisen.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die feinen Partikel ein Medikamentenpulver sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Protein-, Nukleinsäure-, Peptid-, Puffersalz- und Kohlehydratmedikamenten besteht.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die zugegebene Menge an Binderflüssigkeit auf dem Oberflächeninhalt der feinen Partikel basiert.
  8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Binderflüssigkeit aus nichtwässrigem Lösungsmittel eine Fluorkohlenstoffbinderflüssigkeit umfasst.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem die Fluorkohlenstoffbinderflüssigkeit aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Perfluordekalin und Perfluoroctylbromid besteht.
  10. Verfahren nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, bei dem die Menge des zugefügten Fluorkohlenstoffs im Bereich von 0,5 Gramm bis 5 Gramm pro Gramm feiner Partikel liegt.
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Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5980949A (en) * 1994-10-03 1999-11-09 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
US6427682B1 (en) 1995-04-05 2002-08-06 Aerogen, Inc. Methods and apparatus for aerosolizing a substance
US6205999B1 (en) 1995-04-05 2001-03-27 Aerogen, Inc. Methods and apparatus for storing chemical compounds in a portable inhaler
US5758637A (en) 1995-08-31 1998-06-02 Aerogen, Inc. Liquid dispensing apparatus and methods
US6672304B1 (en) 1995-06-08 2004-01-06 Innovative Devices, Llc Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIs)
GB9616047D0 (en) 1996-07-31 1996-09-11 Glaxo Group Ltd Medicament carrier with agglomerated large medicament particles and related method of manufacture thereof
US6458574B1 (en) 1996-09-12 2002-10-01 Transkaryotic Therapies, Inc. Treatment of a α-galactosidase a deficiency
US6083725A (en) * 1996-09-13 2000-07-04 Transkaryotic Therapies, Inc. Tranfected human cells expressing human α-galactosidase A protein
SE9700133D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700135D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
BR9811793A (pt) * 1997-07-18 2000-09-26 Infimed Inc MacrÈmeros biodegradáveis para a liberação controlada de substâncias biologicamente ativas.
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US20020017295A1 (en) * 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
EP1019020A1 (de) * 1997-09-29 2000-07-19 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilisierte, bioaktive zubereitungen und ihre verwendung
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
IL138153A0 (en) 1998-03-16 2001-10-31 Inhale Therapeutic Syst Methods and devices for delivering aerosolized active agents
US6593133B1 (en) 1998-07-06 2003-07-15 Nsgene A/S Neurotrophic factors
US6956021B1 (en) * 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
UA73924C2 (en) * 1998-10-09 2005-10-17 Nektar Therapeutics Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient
US6660715B2 (en) 1998-11-19 2003-12-09 Massachusetts Institute Of Technology Nonaqueous solutions and suspensions of macromolecules for pulmonary delivery
EP2258183A1 (de) 1998-12-22 2010-12-08 The University of North Carolina at Chapel Hill Verbindungen und Verwendungen zur Behandlung von Atemwegeserkrankungen sowie zur Verabreichung von Arzneistoffen für die Atemwege
US20020006901A1 (en) * 1999-02-05 2002-01-17 Aldo T. Iacono Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease
US7112341B1 (en) 1999-04-13 2006-09-26 Nektar Therapeutics Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
US6630121B1 (en) 1999-06-09 2003-10-07 The Regents Of The University Of Colorado Supercritical fluid-assisted nebulization and bubble drying
US6606992B1 (en) 1999-06-30 2003-08-19 Nektar Therapeutics Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
CA2382821A1 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6235177B1 (en) 1999-09-09 2001-05-22 Aerogen, Inc. Method for the construction of an aperture plate for dispensing liquid droplets
WO2001032144A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dry powder compositions having improved dispersivity
US20010029947A1 (en) * 1999-12-17 2001-10-18 Steve Paboojian Receptacles to facilitate the extraction of powders
US6761909B1 (en) 1999-12-21 2004-07-13 Rxkinetix, Inc. Particulate insulin-containing products and method of manufacture
US6669960B2 (en) 1999-12-21 2003-12-30 Rxkinetix, Inc. Particulate drug-containing products and method of manufacture
ES2327606T3 (es) 2000-01-10 2009-11-02 Maxygen Holdings Ltd Conjugados de g-csf.
US8336545B2 (en) 2000-05-05 2012-12-25 Novartis Pharma Ag Methods and systems for operating an aerosol generator
US7971588B2 (en) 2000-05-05 2011-07-05 Novartis Ag Methods and systems for operating an aerosol generator
US7442388B2 (en) * 2000-05-10 2008-10-28 Weers Jeffry G Phospholipid-based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US6948494B1 (en) 2000-05-10 2005-09-27 Innovative Devices, Llc. Medicament container with same side airflow inlet and outlet and method of use
US6668827B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Nektar Therapeutics Systems devices and methods for opening receptacles having a powder to be fluidized
US6514482B1 (en) 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6613308B2 (en) * 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US7442370B2 (en) 2001-02-01 2008-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Polymer conjugates of mutated neublastin
ATE432288T1 (de) 2001-02-27 2009-06-15 Maxygen Aps Neue interferon-beta-ähnliche moleküle
US7276580B2 (en) * 2001-03-12 2007-10-02 Biogen Idec Ma Inc. Neurotrophic factors
US6546927B2 (en) 2001-03-13 2003-04-15 Aerogen, Inc. Methods and apparatus for controlling piezoelectric vibration
EG24184A (en) * 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
WO2003015747A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Genomed, Llc Method to treat pulmonary hypoplasia in the newborn
ITMI20012174A1 (it) * 2001-10-18 2003-04-18 Univ Parma Polvere per somministrazione nasale di farmaci
WO2003043603A1 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
US7182961B2 (en) * 2001-11-20 2007-02-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for pulmonary delivery
CA2468958C (en) 2001-12-19 2012-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US7677467B2 (en) 2002-01-07 2010-03-16 Novartis Pharma Ag Methods and devices for aerosolizing medicament
US7360536B2 (en) 2002-01-07 2008-04-22 Aerogen, Inc. Devices and methods for nebulizing fluids for inhalation
JP4761709B2 (ja) 2002-01-15 2011-08-31 エアロジェン，インコーポレイテッド エアロゾル発生器を作動するための方法およびシステム
EP1480691A4 (de) * 2002-03-05 2007-11-28 Univ State Cleveland Agglomerierte teilchen für die abgabe eines arzneimittels in aerosolform
US7879358B2 (en) 2002-03-20 2011-02-01 Alkermes, Inc. Pulmonary delivery for levodopa
US7378438B2 (en) * 2002-04-19 2008-05-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
EP1503788B1 (de) 2002-04-25 2011-06-29 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Behandlung des alpha-galactosidase a mangels
US20050220720A1 (en) * 2002-05-02 2005-10-06 David Edwards Formulations limiting spread of pulmonary infections
EP1531795A4 (de) 2002-05-02 2011-02-23 Harvard College Formulierungen zur begrenzung der ausbreitung von lungeninfektionen
WO2003097126A2 (en) 2002-05-20 2003-11-27 Aerogen, Inc. Aerosol for medical treatment and methods
US6930137B2 (en) * 2002-05-31 2005-08-16 Fina Technology, Inc. Method of improving blown film processing performance and physical properties
US7185651B2 (en) * 2002-06-18 2007-03-06 Nektar Therapeutics Flow regulator for aerosol drug delivery and methods
AU2003278565A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
JP4571776B2 (ja) * 2002-11-05 2010-10-27 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 潤滑油組成物
AR042452A1 (es) * 2002-12-13 2005-06-22 Otsuka Pharma Co Ltd Dispositivo de inhalacion para la administrcion transpulmonar
HUE033381T2 (en) 2003-01-31 2017-11-28 Mount Sinai School Of Medicine Of New York Univ Combination therapy for the treatment of protein deficiency disorders
EP1897552B1 (de) 2003-04-18 2009-06-17 Biogen Idec MA Inc. Polymerkonjugiertes glycosiliertes Neublastin
US8616195B2 (en) 2003-07-18 2013-12-31 Novartis Ag Nebuliser for the production of aerosolized medication
PT1663235E (pt) 2003-08-18 2013-10-29 Parion Sciences Inc Novos bloqueadores dos canais do sódio de pirazinoílguanidina protegida
JP2007522246A (ja) * 2004-02-12 2007-08-09 ネクター セラピューティクス インターロイキン−１３拮抗剤粉末剤、スプレードライ粒子、及び方法
US20050207983A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-22 Pulmatrix, Inc. Formulations decreasing particle exhalation
EP2289911A3 (de) 2004-03-30 2011-03-30 NsGene A/S Therapeutische Verwendung des Wachstumsfaktors nsg33
US7946291B2 (en) 2004-04-20 2011-05-24 Novartis Ag Ventilation systems and methods employing aerosol generators
CN101027318B (zh) 2004-07-19 2016-05-25 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物，制剂及其用途
US20090136552A1 (en) * 2004-07-30 2009-05-28 Mette Gronborg Growth factors nsg28, nsg30, and nsg32
MX2007002029A (es) * 2004-08-19 2007-03-28 Biogen Idec Inc Variantes de neublastina.
AU2005277227B2 (en) 2004-08-19 2011-10-06 Biogen Ma Inc. Refolding transforming growth factor beta family proteins
UA95446C2 (ru) * 2005-05-04 2011-08-10 Іллюміджен Байосайєнсіз, Інк. Мутаци в генах oas1
EP3782655A1 (de) 2005-05-17 2021-02-24 Amicus Therapeutics, Inc. Verfahren zur behandlung der pompe-krankheit unter verwendung von 1-deoxynojirimycin und derivaten
EA016072B1 (ru) * 2005-05-18 2012-01-30 Палметрикс Инк. Применение состава соли кальция для изменения биофизических свойств слизистой оболочки
KR101314052B1 (ko) 2005-05-25 2013-10-02 노바르티스 아게 진동 시스템 및 방법
US7474379B2 (en) * 2005-06-28 2009-01-06 Asml Netherlands B.V. Lithographic apparatus and device manufacturing method
US20100119525A1 (en) * 2005-08-01 2010-05-13 Mount Sinai Schoool Of Medicine Of New York University Method for extending longevity using npc1l1 antagonists
EP1951575B1 (de) 2005-11-21 2009-09-23 MannKind Corporation Pulverabgabe und -erfassungsvorrichtung und -verfahren
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
TWI501774B (zh) 2006-02-27 2015-10-01 Biogen Idec Inc 神經性病症之治療
US20100056440A1 (en) * 2006-03-01 2010-03-04 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and methods for administering gdnf ligand family proteins
CA2685686A1 (en) 2007-05-01 2008-11-13 Biogen Idec Ma Inc. Neublastin polypeptides for use increasing vascularization in a tissue
WO2009020964A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Biogen Idec Ma Inc. Anti-neublastin antibodies and uses thereof
AU2009246799B2 (en) 2008-02-26 2014-02-27 Parion Sciences, Inc. Poly aromatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
CN103482090B (zh) 2008-08-05 2016-02-10 曼康公司 改进的粉末分配器模块及粉末分配器组件
EP2344200A2 (de) * 2008-09-19 2011-07-20 Nektar Therapeutics Modifizierte therapeutische peptide, herstellungsverfahren und verwendung
MX2011003117A (es) 2008-09-19 2011-04-21 Nektar Therapeutics Conjugados polimericos de peptidos terapeuticos.
ES2473584T3 (es) 2009-01-23 2014-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
AU2010233188B2 (en) 2009-04-09 2015-07-16 Amicus Therapeutics, Inc. Methods for preventing and/or treating lysosomal storage disorders
WO2010142017A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Defyrus, Inc . Administration of interferon for prophylaxis against or treatment of pathogenic infection
HUE041971T2 (hu) 2009-10-19 2019-06-28 Amicus Therapeutics Inc Új készítmények lizoszomális tárolási rendellenességek kezelésére és/vagy megelõzésére
CN102655747A (zh) 2009-10-19 2012-09-05 阿米库斯治疗学公司 用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调的新颖组合物
JP2013518097A (ja) 2010-01-26 2013-05-20 イッサム リサーチ ディヴェロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー オブ エルサレム エルティーディー 肺高血圧を予防および治療するための組成物および方法
WO2011157275A1 (en) 2010-06-14 2011-12-22 H. Lundbeck A/S Modulation of the interaction between sorla and gdnf-family ligand receptors
US9061352B2 (en) 2010-08-30 2015-06-23 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
WO2012030647A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder
WO2012050945A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Pulmatrix, Inc. Cationic dry powders
WO2012044736A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pulmatrix, Inc. Monovalent metal cation dry powders for inhalation
CA2754237A1 (en) 2011-05-27 2012-11-27 The Regents Of The University Of California Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof
DK2723176T3 (en) 2011-06-27 2017-07-31 Parion Sciences Inc CHEMICAL AND METABOLIC STABLE DIPEPTIDE WITH POTENT SODIUM CHANNEL BLOCK ACTIVITY
US20130096170A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Hospira, Inc. Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine
US8242158B1 (en) 2012-01-04 2012-08-14 Hospira, Inc. Dexmedetomidine premix formulation
NZ629722A (en) 2012-02-29 2017-03-31 Pulmatrix Operating Co Inc Inhalable dry powders
JP6231548B2 (ja) 2012-03-23 2017-11-15 マテオン セラピューティクス， インコーポレイテッド カテプシンの阻害のための組成物および方法
CN104394890B (zh) * 2012-03-23 2018-07-10 73制药公司 由毕赤酵母生物质制得的天然生物复合粉、制备方法及其作为赋形剂的用途
EP2831043B1 (de) 2012-03-27 2022-07-27 Amicus Therapeutics, Inc. Neuartige verbindungen zur prophylaxe und/oder behandlung lysosomaler speicherkrankheiten und/oder degenerativer erkrankungen des zentralen nervensystems
JP6473738B2 (ja) 2013-04-01 2019-02-20 パルマトリックス，インコーポレイテッド チオトロピウム乾燥粉末
EA201691603A1 (ru) 2014-02-12 2016-11-30 Амикус Терапьютикс, Инк. Производные сахаров, содержащие серосодержащие фрагменты, способы их получения и способы их применения для лечения mps iiic
US9675627B2 (en) 2014-04-14 2017-06-13 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treating and/or preventing cerebral amyloidoses
MA40022A (fr) 2014-05-21 2015-11-26 Pharma73 S A Complexe chitine-glucane, sa préparation et ses utilisations
KR101746911B1 (ko) 2014-12-26 2017-06-28 주식회사 종근당 활성성분의 입도 및 활성성분을 포함하는 과립의 입도가 이중으로 조절된 약제학적 조성물
US10179128B2 (en) 2015-08-31 2019-01-15 Amicus Therapeutics, Inc. Regimens for treating and preventing lysosomal disorders and degenerative disorders of the central nervous system
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
JP6868698B2 (ja) 2016-12-31 2021-05-12 バイオエクセル セラピューティクス，インコーポレイテッド 激越の治療のための舌下デクスメデトミジンの使用
CA3061354A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system and/or lysosomal storage disorders
MX2020014000A (es) 2018-06-27 2021-06-15 Bioxcel Therapeutics Inc Formulaciones en lámina que contienen dexmedetomidina y métodos para producirlas.
US20220000880A1 (en) 2018-11-01 2022-01-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method and composition embodiments for treating acute myeloid leukemia
US11160791B2 (en) 2018-11-01 2021-11-02 Medefil, Inc. Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags
US20200377518A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of preventing and treating thrombosis
BR112022000992A2 (pt) 2019-07-19 2022-06-14 Arx Llc Regimes de tratamento de dexmedetomidina não sedantes
MX2022001596A (es) 2019-08-08 2022-03-11 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para tratar sindrome de liberacion de citocinas.
EP4013420B1 (de) 2019-08-14 2023-11-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur blockierung oder linderung des zytokinfreisetzungssyndroms
WO2022006051A1 (en) 2020-06-29 2022-01-06 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Formulation of tocilizumab and method for treating covid-19 by inhalation
TW202346291A (zh) 2022-03-23 2023-12-01 美商雷傑製藥公司 作為ｉｒａｋ抑制劑的嘧啶—２—基—吡唑化合物
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1151017A (en) * 1966-08-11 1969-05-07 Pfizer & Co C Process and Apparatus for the Production of Metal Powders.
US3920634A (en) * 1974-08-30 1975-11-18 Lilly Co Eli 2,3-Dihydroestra-1,3,5(10)-trieno (16{60 ,17{60 -{62 ) furan-17{62 ols
US4161516A (en) * 1975-07-25 1979-07-17 Fisons Limited Composition for treating airway disease
SE395611B (sv) * 1975-12-12 1977-08-22 Draco Ab Aerosolinhalationsanordning avsedd for inhalering genom ett inhaleringsmunstycke av farmakologiskt aktiva substanser
SE411705B (sv) * 1976-11-09 1980-02-04 Draco Ab Anordning for generering av en avskermad, vesentligen drivmedelsfri aerosol
DE3274065D1 (de) * 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
SE438261B (sv) * 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
SE8401796D0 (sv) * 1984-04-02 1984-04-02 Draco Ab Doseringsanordning
IT1190371B (it) * 1985-06-19 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido cis-5-fluoro-2-metil-1-(4-metiltiobenziliden)-indenil-3-acetico
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
SE8603812D0 (sv) * 1986-09-12 1986-09-12 Draco Ab Administration of liposomes to mammals
FR2618674B1 (fr) * 1987-07-30 1990-06-15 Ire Celltarg Sa Microparticules comportant un polymere biodegradable controlant la liberation d'un principe actif antimalarique, compositions pharmaceutiques en comprenant et procede de preparation
DK479189D0 (da) * 1989-01-06 1989-09-28 Hans Gernot Schenk Inhalator
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
US5186166A (en) * 1992-03-04 1993-02-16 Riggs John H Powder nebulizer apparatus and method of nebulization
US5639441A (en) * 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
SE9201411D0 (sv) * 1992-05-05 1992-05-05 Astra Ab Dosage inhalator with indicating/interupting means
US5376359A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
SE9203743D0 (sv) * 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
WO1995009615A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Astra Aktiebolag Process i
US5711934A (en) * 1994-04-11 1998-01-27 Abbott Laboratories Process for the continuous milling of aerosol pharmaceutical formulations in aerosol propellants
US5531219A (en) * 1994-11-04 1996-07-02 Alliance Pharmaceutical Corp. Use of liquid fluorocarbons to facilitate pulmonary drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
CA2224064A1 (en) 1996-12-19
EP0831782B1 (de) 2005-12-14
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DE69635578D1 (de) 2006-01-19
US5654007A (en) 1997-08-05
ATE312600T1 (de) 2005-12-15
AU5964396A (en) 1996-12-30
EP0831782A4 (de) 2001-08-29
US5922354A (en) 1999-07-13
WO1996040068A1 (en) 1996-12-19
EP0831782A1 (de) 1998-04-01

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