RU2180562C2

RU2180562C2 - Препарат для ингаляции, имеющий насыпную объемную плотность 0,28 - 0,38 г/мл, содержащий тербуталина сульфат, способ его получения и его применение

Info

Publication number: RU2180562C2
Application number: RU99118586/14A
Authority: RU
Inventors: Ян Трофаст
Original assignee: Астра Актиеболаг
Priority date: 1997-01-20
Filing date: 1998-01-13
Publication date: 2002-03-20
Also published as: EP1014955A1; AU5786098A; UA57765C2; SE9700136D0; ID21929A; IS2072B; CN1195507C; GR980100023A; NL1008020A1; DE69823045D1; IL130839A; PL334526A1; AU728768B2; PL189551B1; BE1012009A5; CA2277891A1; TR199901689T2; NL1008020C2; SK96099A3; NO993540D0

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к препарату для ингаляции, представляющему собой сухую порошкообразную композицию, содержащую тербуталина сульфат и вещество-носитель, которые находятся в тонко измельченной форме, причем препарат имеет насыпную объемную плотность 0,28 - 0,38 г/мл и является полезным при лечении респираторных расстройств, а также дает улучшенную дисперсию лекарства. 3 с. и 3 з.п. ф-лы.

Description

Область изобретения
В настоящем изобретении предлагается новый фармацевтический препарат, его получение и его применение.

Предпосылки изобретения
В препараты сильнодействующих лекарств для введения путем ингаляции, как правило, включают носители, такие как лактоза, из-за того, что существует проблема получения точных доз. Когда такие лекарства разбавлены, отклонения в массе препарата приводят к меньшей степени отклонений в дозировке лекарства, чем у неразбавленных. Эти препараты, как правило, состоят из крупных частиц носителя и мелких частиц лекарства, и такая комбинация общеизвестна как "назначаемая смесь".

В изобретении предлагается усовершенствованный препарат, который, как обнаружено, в системах, разработанных для имитации ингаляции, дает улучшенную дисперсию лекарства.

Описание изобретения
По изобретению предлагается сухая порошкообразная композиция, содержащая тербуталина сульфат и вещество-носитель, где оба компонента находятся в тонко измельченной форме, причем этот препарат имеет насыпную объемную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл.

Насыпную объемную плотность по настоящему изобретению измеряют, используя известные методики, например те, которые описаны в "Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders" L. Svarovsky, Eisevier Applied Science 1987, pp.84-86.

Вещество-носитель предпочтительно представляет собой моно-, ди- или полисахарид, сахарный спирт или другой полиол. Подходящими носителями являются, например, лактоза, глюкоза, раффиноза, мелецитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маннит и крахмал. В частности, предпочтительной является лактоза, особенно в форме моногидрата.

Оба ингредиента препарата по изобретению должны находиться в тонко измельченной форме, то есть их массовый средний диаметр должен, как правило, составлять менее чем 10 мкм, предпочтительно от 1 до 7 мкм при измерении с помощью лазерного дифракционного инструмента или счетчика частиц. Эти ингредиенты можно получить в виде частиц желаемого размера, используя способы, известные специалистам, например перемалывание, микронизацию или прямое осаждение.

Предпочтительно препарат композиции по изобретению готовят так, чтобы суточная доза содержала от 50 мкг до 8 мг, более предпочтительно от 100 мкг до 4 мг и наиболее предпочтительно от 125 мкг до 2 мг тербуталина сульфата. Более предпочтительно препарат композиции готовят так, чтобы получить стандартные дозы по 125, 250 и 500 мкг тербуталина сульфата. Предпочтительно препарат композиции готовят так, чтобы каждая стандартная доза содержала от 50 мкг до 25 мг вещества-носителя, более предпочтительно от 50 мкг до 10 мг, наиболее предпочтительно от 100 до 4000 мкг.

Далее по изобретению предлагается способ получения композиции по изобретению, при котором:
(а) микронизируют тербуталина сульфат и вещество-носитель;
(б) возможно приводят этот продукт в соответствие с нормами; и
(в) сферонизируют до тех пор, пока не будет получена желаемая объемная плотность.

Этот способ предпочтительно включает в себя дополнительно стадию повторной микронизации низкой энергии после стадии (б).

Препарат по изобретению можно производить с помощью общепринятых методик, которые сами по себе являются известными. При таких способах производства, как правило, микронизируют ингредиенты до требуемого размера, удаляют любые аморфные области на частицах, полученных, например, с помощью способов, описанных в WO 92/18110 или WO 95/05805, а затем агломерируют, сферонизируют и просеивают полученный порошок. Размер полученных агломератов предпочтительно находится в пределах от 100 до 2000 мкм, более предпочтительно от 100 до 800 мкм. Объемную плотность полученного препарата можно регулировать с помощью варьирования компонентов и способа эмпирическим путем, например, объемную плотность можно увеличить путем увеличения времени, в течение которого происходит вращение частиц в сферонизирующем аппарате.

При смешивании двух твердых веществ одной из наиболее важных черт является обеспечение однородности состава. Главной проблемой, встречающейся при смешивании мелких порошков, является неспособность смесителей разбивать агломераты порошка. Обнаружено, что стадия повторной микронизации с низким потреблением энергии после стадии приведения мелкого порошка в соответствие с нормами является благоприятной. Как правило, ее следует проводить, используя достаточно энергии, чтобы разбить агломераты порошка, но не с таким количеством энергии, которое влияло бы на размер самих частиц. Такая стадия дает композицию, где активное вещество и вещество-носитель по существу однородно распределены, например относительное стандартное отклонение составляет менее чем 3% (предпочтительно менее чем 1%) без повреждения кристалличности мелких частиц.

Препарат по изобретению можно вводить, используя любой известный ингалятор сухого порошка, например ингалятор может представлять собой ингалятор, содержащий одну или множество доз, а также представлять собой стимулируемый дыханием ингалятор сухого порошка, например Turbuhaler (товарный знак). Далее в настоящем изобретении предлагается применение композиции по изобретению в производстве лекарства для использования в терапии. Композиция по изобретению является полезной при лечении респираторных расстройств, в частности астмы. В изобретении также предлагается способ лечения пациента, страдающего респираторным расстройством, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество композиции по изобретению.

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, путем ссылки на следующие примеры.

Пример 1
60 частей тербуталина сульфата микронизируют до массового среднего диаметра менее чем 2 мкм в мельнице Alpin 100AFG, а затем приводят в соответствие с нормами согласно способу, описанному в US 5562923. 40 частей лактозы моногидрата микронизируют (мельница Alpin 100AFG) до массового среднего диаметра менее чем 3 мкм, а затем приводят в соответствие с нормами согласно способу, описанному в WO 95/05805. Микронизированные и приведенные в соответствие с нормами тербуталина сульфат и лактозы моногидрат тщательно смешивают в смесителе Turbula. Эту смесь повторно микронизируют в спиральной струйной мельнице при давлении только примерно 1 бар (10⁵ Па), чтобы получить равномерно распределенную смесь. Затем порошок агломерируют путем подачи этого порошка в двухлопастной шнековый питатель (К-Тron), просеивания в колеблющемся сите (размер пор 0,5 мм меш), сферонизируют во вращающемся поддоне с периферийной скоростью 0,5 м/с в течение 4 минут, а затем снова просеивают через то же сито, затем сферонизируют еще раз в течение 6 минут перед окончательным просеиванием (размер пор 1,0 мм меш) с получением порошка с объемной плотностью 0,28 г/мл.

Пример 2
Пример 1 повторяют с 30 частями тербуталина сульфата и 70 частями лактозы моногидрата с получением порошка с объемной плотностью 0,31 г/мл.

Claims

1. Сухая порошкообразная композиция, содержащая тербуталина сульфат и вещество-носитель, которые находятся в тонко измельченной форме и однородно распределены, причем эта композиция имеет насыпную объемную плотность 0,28 - 0,38 г/мл.

2. Композиция по п. 1, где объемная плотность составляет 0,30-0,36 г/мл.

3. Композиция по п. 1 или 2 для применения при лечении респираторного расстройства.

4. Композиция по п. 1 или 2 для использования в производстве лекарства для использования в терапии.

5. Способ получения композиции по п. 1, характеризующийся тем, что микронизируют тербуталина сульфат и вещество-носитель, осуществляют стадию повторной микронизации низкой энергии, и сферонизируют до тех пор, пока не будет получена желаемая объемная плотность.

6. Способ лечения пациента, страдающего респираторным расстройством, характеризующийся тем, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество композиции по п. 1 или 2.