SK283943B6

SK283943B6 - Inhalačná kompozícia, spôsob jej prípravy a jej použitie na prípravu liečiva

Info

Publication number: SK283943B6
Application number: SK960-99A
Authority: SK
Inventors: Jan Trofast
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1997-01-20
Filing date: 1998-01-13
Publication date: 2004-05-04
Also published as: PL334526A1; IE980026A1; TR199901689T2; HUP0000755A3; ID21929A; IS2072B; HUP0000755A2; NO993540L; CA2277891C; CZ255899A3; ATE263552T1; CN1195507C; UA57765C2; AU5786098A; NL1008020A1; BR9806893A; GR980100023A; DE69823045D1; ES2149083A1; JP2001509812A

Abstract

Suchá prášková kompozícia obsahuje terbutalinsulfát a nosič, pričom obidve zložky sú v jemne rozptýlenej forme a sypná hustota kompozície je 0,28 až 0,38 g/ml. Kompozícia je vhodná na liečbu respiračných porúch.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového farmaceutického prípravku, jeho prípravy a použitia.

Doterajší stav techniky

Účinné liečivá na inhalačnú aplikáciu sú obvykle kombinované s nosičmi, ako je laktóza, pretože sa tým dosiahne presnejšie dávkovanie. Pri zriedení sa hmotnostné zmeny prípravkov prejavia v menšej dávke liečiva v porovnaní s prípadom, keď by sa neriedili. Tieto prípravky sa obvykle pozostávajú z hrubých častíc nosiča a jemných častíc účinnej látky a takéto zmesi sú známe ako usporiadané zmesi.

Vynález sa týka zlepšeného prostriedku, ktorý v systémoch imitujúcich inhaláciu ukazuje lepšiu disperziu účinnej zložky.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka suchého práškového prostriedku, obsahujúceho terbutalinsulfát a nosnú látku, obidve v jemne rozptýlenej forme, pričom prostriedok podľa vynálezu má sypnú hustotu 0,28 až 0,38 g/ml.

Sypná hustota prostriedku podľa vynálezu sa meria známymi postupmi, napríklad technikou, opísanou v publikácii „Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of bulk powders“, L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, str. 84 - 86.

Nosič, použitý v prostriedku podľa vynálezu, je výhodne mono-, di- alebo polysacharid, cukorný alkohol alebo inýpolyol.

Vhodným nosičom je napríklad laktóza, glukóza, raftnóza, melezitóza, laktitol, maltitol, trehalóza, sacharóza, manitol alebo škrob. Zvlášť preferovaná je laktóza, zvlášť vo forme monohydrátu.

Obidve zložky prostriedku podľa vynálezu musia byť v jemne práškovej forme, tzn. stredný priemer ich častíc by mal byť obvykle menší ako 10 μηι, výhodne 1 až 7 μηι, podľa merania laserovou difrakciou alebo špeciálnym čítacom („coulter counter“). Zložky môžu byť pripravené v žiadanej veľkosti častíc metódami známymi v odbore, napríklad mletím, mikronizáciou alebo priamym zrážaním.

Prostriedok podľa vynálezu je výhodne formulovaný tak, aby obsahoval ako dennú dávku 50 pg až 8 mg, výhodne 100 pg až 4 mg, najvýhodnejšie 125 pg až 2 mg, terbutalinsulfátu. Každá jednotlivá dávka prostriedku podľa vynálezu obsahuje výhodne 125, 250 alebo 500 pg terbutalinsulfátu. Každá jednotlivá dávka prostriedku obsahuje výhodne 50 pg až 20 mg nosiča, výhodnejšie 50 pg až 10 mg a najvýhodnejšie 100 pg až 4000 pg nosiča.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy prostriedku podľa vynálezu, ktorý sa vyznačuje tým, že (a) terbutalinsulfát a nosič sa mikronizujú, (b) produkt sa pripadne upraví, a (c) uskutoční sa sferonizácia až do žiadanej sypnej hustoty.

Postup ďalej výhodne zahŕňa nízkoenergetický remikronizačný stupeň, nasledujúci po stupni (b).

Prostriedok podľa vynálezu môže byť pripravený bežnými technikami, ktoré sú samy osebe známe. Tieto postupy obvykle zahŕňajú mikronizáciu zložiek na požadovanú veľkosť, odstránenie amorfných oblastí častíc, ktoré sa získajú napríklad metódami opísanými v patentovom spise WO 92/18110 alebo WO 95/05805, a následnú aglomeráciu, sferonizáciu a preosiatic získaného prášku. Veľkosť získaných aglomerátov je výhodne v rozsahu 100 pm až 2000 pm, zvlášť 100 pm až 800 pm. Sypnú hustotu získaného prostriedku je možné nastaviť empiricky variáciou zložiek a postupu prípravy, napríklad predĺžením času, počas ktorého sú častice vo sferonizačnom zariadení.

Jednou z najdôležitejších požiadaviek pri miešaní pevných látok je zaistenie rovnorodosti zmesi. Hlavným problémom, s ktorým sa stretávame pri miešaní jemných práškov je neschopnosť mixérov rozbiť práškové aglomeráty. Zistilo sa, že po úprave jemného prachu je výhodné zaradiť remikronizačný krok s nízkou energiou. Pri ňom je potrebné použiť dostatočné množstvo energie na to, aby sa rozbili práškové aglomeráty, ale nie toľko, aby sa zmenila veľkosť samotných častíc. Takýto krok poskytuje prostriedok, v ktorom účinná látka a nosič sú v podstate homogénne distribuované, napríklad s relatívnou smerodajnou odchýlkou menšou ako 3 % (výhodne menšou ako 1 %) bez toho, aby sa porušila kryštaličnosť jemných častíc.

Prostriedok podľa vynálezu sa môže aplikovať s použitím akéhokoľvek suchého inhalátora, napríklad jednorazového alebo na viac dávok. Môže to byť aj dychom poháňaný práškový inhalátor, napríklad Turbuhaler^R. Vynález sa ďalej týka použitia prostriedku podľa vynálezu na výrobu liečebného prostriedku. Prostriedok podľa vynálezu jc možné využiť na liečbu respiračných porúch, zvlášť astmy. Vynález sa taktiež týka metódy liečby pacientov trpiacich respiračnými poruchami, vyznačujúcej sa tým, že sa pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo prostriedku podľa vynálezu.

Nasledujúce príklady ilustrujú predložený vynález bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Terbutalinsulfát (60 dielov) sa mikronizuje v prístroji Alpin milí 100AFG na častice so stredným priemerom menším ako 2 pm a potom sa upravia metódou opísanou v patentovom spise US 5562923. Monohydrát laktózy (40 dielov) sa mikronizuje (Alpin milí 100AFG) na častice so stredným priemerom menším ako 3 pm a potom sa upraví spôsobom opísaným v patentovom spise WO 95/05805. Mikromzovaný a upravený terbutalinsulfát a monohydrát laktózy sa dôkladne zmiešajú v mixéri typu Turbula. Zmes sa remikronizuje v špirálovom dýzovom mlyne za tlaku asi len 1 bar a získa sa homogénna zmes. Prášok sa potom aglomeruje na dvojchodovom skrutkovom podávači (K-Tron), preoseje sa na oscilačnom site (veľkosť ôk 0,5 mm), sferomzuje sa na rotačnej panvici pri obvodovej rýchlosti 0,5 m/s počas 4 minút, znova sa preoseje na tom istom site, ešte raz sa sferonizuje počas 6 minút a nakoniec sa preoseje (veľkosť ôk 1,0 mm). Získa sa prášok so sypnou hustotou 0,28 g/ml.

Príklad 2

Postupom opísaným v príklade 1 sa spracuje 30 dielov terbutalinsulfátu a 70 dielov monohydrátu laktózy, čím sa získa prášok so sypnou hustotou 0,31 g/ml.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Suchá prášková kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje terbutalinsulfát a nosič, pričom obidve zložky sú v jemne rozptýlenej forme a sú v podstate rovnomerne rozptýlené, a sypná hustota kompozície je 0,28 až 0,38 g/ml.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že má sypnú hustotu 0,30 až 0,36 g/ml.
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že nosič je vybraný zo skupiny obsahujúcej laktózu, glukózu, rafmózu, melezitózu, laktitol, maltitol, trehalózu, sacharózu, manitol alebo škrob.
4. Kompozícia podľa nároku 3,vyznačuj úca sa t ý m , že nosičom je monohydrát laktózy.
5. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 4, na použitie na liečenie respiračnej poruchy.
6. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že zahŕňa (a) mikronizáciu terbutalinsulfátu a nosiča, (b) prípadnú úpravu produktu, a (c) sferonizáciu produktu, až do dosiahnutia žiadanej sypnej hustoty.
7. Spôsob prípravy podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa za krok (b) zaradí nízkoenergetický remikronizačný krok.
8. Použitie kompozície podľa nároku 1 alebo 4 na výrobu liečiva na liečenie respiračných porúch.
9. Použitie kompozície podľa nároku 1 alebo 4 na výrobu liečiva na liečenie astmy.