SK283948B6 - Inhalačná kompozícia, spôsob jej prípravy a jej použitie na prípravu liečiva - Google Patents

Abstract

Prášková kompozícia obsahuje budesonide a nosič, pričom obidve zložky sú v jemne rozptýlenej forme a sypná hustota prostriedku je 0,28 až 0,38 g/ml. Prostriedok je vhodný na liečbu respiračných porúch.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového farmaceutického prostriedku, jeho prípravy a použitia.

Doterajší stav techniky

Účinné liečivá na inhalačnú aplikáciu sa obvykle kombinujú s nosičmi, ako je laktóza, pretože sa tým dosiahne presnejšie dávkovanie, Pri zriedení sa hmotnostné zmeny prípravkov prejavia v menšej hmotnosti účinnej látky, oproti prípadu, keby prípravky neboli zriedené. Tieto prípravky sa obvykle skladajú z hrubých častíc nosiča a jemných častíc účinnej látky a takéto zmesi sú známe ako usporiadané zmesi.

Vynález sa týka zlepšeného zloženia, ktoré v systémoch imitujúcich inhaláciu ukazujú lepšiu disperziu účinnej zložky.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka suchého práškového prostriedku obsahujúceho budesonide a nosnú látku, obidve v jemne rozptýlenej forme, pričom prostriedok podľa vynálezu má sypnú hustotu 0,28 až 0,38 g/ml, výhodne 0,30 až 0,36 g/ml.

Sypná hustota prostriedku podľa vynálezu sa meria známymi postupmi, napríklad technikou, opísanou v publikácii „Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of bulk powders“, L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, str. 84 - 86.

Nosič, použitý v prostriedku podľa vynálezu, je výhodne mono-, di- alebo polysacharid, cukomý alkohol alebo iný polyol.

Vhodným nosičom je napríklad laktóza, glukóza, rafínóza, melezitóza, laktitol, maltitol, trehalóza, sacharóza, manitol alebo škrob. Zvlášť preferovaná je laktóza, zvlášť vo forme monohydrátu.

Obidve zložky prostriedku podľa vynálezu musia byť v jemne práškovej forme, tzn. stredný priemer ich častic by mal byť obvykle menší ako 10 pm, výhodne 1 až 7 pm, podľa merania laserovou difrakciou alebo špeciálnym čítacom („coulter counter“). Zložky môžu byť pripravené v žiadanej veľkosti častíc pomocou metód známych v odbore, napríklad mletím, mikronizáciou alebo priamym zrážaním.

Prostriedok podľa vynálezu je výhodne formulovaný tak, aby obsahoval ako dennú dávku 20 až 4300 pg budesonide (výhodne 80 až 2150 pg), pričom jednotlivé dávky obsahujú výhodne 200 pg alebo 400 pg budesonide. Každá jednotlivá dávka prostriedku podľa vynálezu obsahuje výhodne 50 pg až 20 pg nosiča, výhodnejšie 50 pg až 10 pg, najvýhodnejšie 100 pg až 4000 pg nosiča.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy prostriedku podľa vynálezu, ktorý sa vyznačuje tým, že (a) budesonide a nosič sa mikronizujú, (b) produkt sa prípadne upraví, a (c) uskutoční sa sferonizácia až do žiadanej sypnej hustoty.

Postup ďalej výhodne zahŕňa nízkoenergetický remikronizačný stupeň, nasledujúci po stupni (b).

Prostriedok podľa vynálezu môže byť pripravený bežnými technikami, ktoré sú samy osebe známe. Tieto postupy obvykle zahŕňajú mikronizáciu zložiek na požadovanú veľkosť, odstránenie amorfných oblastí častíc, ktoré sa získajú napríklad metódami opísanými v patentovom spise WO 92/18110 alebo WO 95/05805, a následnú aglomeráciu, sferonizáciu a preosíatie získaného prášku. Veľkosť získaných aglomerátov je výhodne v rozsahu ΙΟΟμηι až 2000 pm, zvlášť 100 až 800 pm. Sypnú hustotu získaného prostriedku je možné nastaviť empiricky variáciou zložiek a postupu prípravy, napríklad predĺžením času, počas ktorého sú častice vo sferonizačnom zariadení.

Jednou z najdôležitejších požiadaviek pri miešaní pevných látok je zaistenie rovnorodosti zmesi. Hlavným problémom, s ktorým sa stretávame pri miešaní jemných práškov jc neschopnosť mixérov rozbiť práškové aglomcráty. Zistilo sa, že po úprave jemného prachu je výhodné zaradiť remikronizačný krok s nízkou energiou. Pri ňom je potrebné použiť dostatočné množstvo energie na to, aby sa rozbili prachové aglomeráty, ale nie toľko, aby sa zmenila veľkosť samotných častíc. Takýto krok poskytuje prostriedok, v ktorom účinná látka a nosič sú v podstate rovnomerne distribuované, napríklad s relatívnou smerodajnou odchýlkou menšou ako 3 % (výhodne menšou ako 1 %) bez toho, aby sa porušila kryštaličnosť jemných častíc.

Prostriedok podľa vynálezu sa môže aplikovať s použitím akéhokoľvek suchého inhalátora, napríklad jednorazového alebo na viac dávok. Môže to byť aj dychom poháňaný práškový inhalátor, napríklad Turbuhaler^R. Predložený vynález sa ďalej týka použitia prostriedku podľa vynálezu na výrobu liečebného prostriedku. Prostriedok podľa vynálezu je možné využiť na liečbu respiračných porúch, zvlášť astmy. Vynález sa taktiež týka metódy liečby pacientov trpiacich respiračnými poruchami, ktorá sa vyznačuje tým, že sa pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo prostriedku podľa vynálezu.

Nasledujúci príklad ilustruje predložený vynález bez toho, aby obmedzoval jeho rozsah.

Príklad uskutočnenia vynálezu

Budesonide (9 dielov) a monohydrát laktózy (91 dielov) sa oddelene mikronizujú v špirálovom dýzovom drviči pri tlaku 6 - 7 barov na častice veľkosti menšej ako 3 pm a potom sa dôkladne zmiešajú v mixéri typu Turbula. Pred zmiešaním sa prášok monohydrátu laktózy upraví metódou opísanou v patentovom spise WO 95/05805. Zmes sa remikronizuje v špirálovom dýzovom mlyne pri tlaku len 1 bar a získa sa homogénna zmes. Prášok sa potom aglomeruje na dvojchodovom skrutkovom podávači (K-Tron), preoseje sa na oscilačnom site (veľkosť ôk 0,5 mm), sferonizuje sa na rotačnej panvici pri obvodovej rýchlosti 0,5 m/s počas 4 minút, znova sa preoseje na tom istom site, ešte raz sa sferonizuje počas 6 minút a nakoniec sa preoseje (veľkosť oka 1,0 mm). Získa sa prášok so sypnou hustotou 0,35 g/ml.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Suchá prášková kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje budesonide a nosič, pričom obidve zložky sú v jemne rozptýlenej forme a sú v podstate rovnomerne rozptýlené, pričom sypná hustota kompozície je od 0,28 do 0,38 g/ml.
2. 2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že má sypnú hustotu 0, 30 až 0,36 g/ml.
3. 3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m , žc nosič je vybraný zo skupiny obsahujúcej laktózu, glukózu, rafinózu, melezitózu, laktitol, maltitol, trehalózu, sacharózu, manitol a škrob.
4. 4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že nosič je laktóza.
5. 5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie respiračných porúch.
6. 6. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 1, vyzná č u j ú c i sa tým, že zahrnuje (a) mikronizáciu budesonide a nosiča, (b) prípadnú úpravu produktu, a (c) sferonizáciu produktu, až do dosiahnutia žiadanej sypnej hustoty.
7. 7. Spôsob prípravy podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa za krok (b) zaradí nízkoenergetický remikronizačný krok.
8. 8. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na liečenie astmy.
9. 9. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na liečenie respiračných porúch.

   Koniec dokumentu