BE1011400A5 - Nouvelle composition pour inhalation. - Google Patents

Abstract

Composition de poudre sèche comprenant du budésonide et une substance servant de véhicule, se présentant tous deux sous une forme finement divisée, où la composition possède une masse volumique en vrac à l'état versé de 0,28 à 0,38 g/ml et convient au traitement de troubles respiratoires.

Description

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   Nouvelle composition pour inhalation Domaine de l'invention
La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique, sa préparation et son utilisation. 



  Arrière-plan de l'invention
Les médicaments puissants à administrer par inhalation sont généralement présentés en association avec des véhicules, comme le lactose, en raison du problème posé par la préparation de doses précises. Lorsque l'on utilise des médicaments de ce genre, des variations du poids de la composition ont pour résultat un plus faible taux de variation du dosage du médicament, en comparaison de celui qui se produit lorsque ces médicaments ne sont pas dilués. Ces compositions étaient généralement constituées de particules grossières du véhicule avec de fines particules du médicament, combinaison que l'on appelle généralement mélange ordonné. 



   La présente invention a pour objet une composition améliorée qui, dans des systèmes destinés à imiter l'inhalation, s'est révélée assurer une dispersion améliorée du médicament. 



  Description de l'invention
La présente invention a pour objet une composition de poudre sèche comprenant du budésonide et une substance servant de véhicule, 

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 tous deux se présentant sous une forme finement divisée, où la composition possède une masse volumique en vrac, à l'état versé de 0,28 à 0,38   g/ml,   de préférence, de 0,30 à 0,36 g/ml. 



   On mesure la masse volumique en vrac à l'état versé en se servant de techniques connues, par exemple, celle décrite dans la publication "Powder testing guide : Methods of measuring the physical properties of Bulk powders"L. Svarovsky, Elsevier Applied Science   1987,   p. 84-86. 



   La substance servant de véhicule est, de préférence, un mono-, diou polysaccharide, un alcool sucre ou un autre polyol. Des véhicules appropriés sont, par exemple, le lactose, le glucose, le raffinose, le mélézitose, le lactitol, le maltitol, le tréhalose, le saccharose, le mannitol et l'amidon. On préfère tout particulièrement le lactose, en particulier, sous la forme de son monohydrate. 



   Les ingrédients de la composition conforme à la présente invention doivent se présenter tous deux sous la forme finement divisée, c'est-à-dire que leur diamètre moyen massique doit généralement être inférieur à 
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 10 um, de préférence, de 1 à 7 pm, comme mesuré à l'aide d'un instru- ment de diffraction à laser ou d'un compteur coulter. On peut produire les ingrédients avec le calibre souhaité des particules, en se servant de méthodes bien connues des spécialistes de la technique, par exemple, le broyage, la micronisation, ou la précipitation directe. 



   La composition selon l'invention est de préférence présentée de façon à comprendre, sous forme de dose quotidienne, de 20 à 4300 ug de budésonide (de préférence, de 80 à   2150ug).   Mieux encore, la composition est présentée de façon à fournir des doses unitaires de 200   ug   à 400 ug de budésonide. La composition est présentée, de préférence, de manière à comprendre dans chaque dose unitaire, de 50   ug   à 25 mg de substance active, de préférence, de 50 ug à 10 mg de substance active, bien mieux encore, de 100 à 4000   ug   de substance active. 



   La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition conforme à l'invention, caractérisé en ce que, (a) on micronise la substance active et la substance servant de véhicule, (b) on conditionne éventuellement le produit et 

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 (c) on le sphéronise jusqu'à l'obtention de la masse volumique en vrac souhaitée. 



   Le procédé comprend en outre, de préférence, une étape de remicronisation à faible énergie après l'étape (b). 



   On peut préparer la composition conforme à la présente invention par des techniques classiques en soi connues. De tels procédés de production comprennent généralement la micronisation des ingrédients jusqu'au calibre voulu, l'élimination de toutes zones amorphes sur les particules obtenues, par exemple, par les méthodes décrites dans les documents WO 92/18110 et WO 95/05805 et ensuite l'agglomération, la sphéronisation et le tamisage de la poudre obtenue. Le calibre des agglomérats obtenus varie, de préférence, dans la plage de 100 à 2000 um, de préférence, de 100 à 800 um.

   La masse volumique en vrac de la composition produite peut être ajustée en faisant varier les composants et le procédé de manière empirique, par exemple, on peut augmenter la masse volumique en vrac en allongeant la période pendant laquelle les particules sont amenées à culbuter dans un dispositif de sphéronisation. 



   Lors du mélange-solide, l'une des caractéristiques les plus importantes est de garantir une uniformité du contenu. Le problème principal auquel on se heurte au cours du mélange pulvérulent de fines poudres est l'inaptitude des mélangeurs à briser des agglomérés de poudre. On a découvert qu'une étape de remicronisation après l'étape de conditionnement de la fine poudre avec une faible imposition d'énergie était avantageuse. On doit généralement l'entreprendre en utilisant une énergie suffisant à briser des agglomérés de poudre mais non à une énergie telle que le calibre des particules elles-mêmes en soit affecté.

   Une telle étape donne une composition dans laquelle la substance active et la substance servant de véhicule sont sensiblement uniformément distribuées, possédant, par exemple, un écart standard relatif inférieur à 3% (de préférence, inférieur à 1%) et elle ne perturbe nullement la   cristallinité   des fines particules. 



   On peut administrer la composition conforme à la présente invention en utilisant n'importe quel inhalateur à poudre sèche connu, par 

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 exemple, l'inhalateur peut être un inhalateur à dose unique ou multidose et peut être un inhalateur à poudre sèche actionné par la respiration, par exemple, le Turbuhaler (marque de fabrique). L'invention a également pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné à l'utilisation dans le domaine thérapeutique. La composition conforme à l'invention convient au traitement de troubles respiratoires, en particulier, de l'asthme.

   L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement d'un patient souffrant d'un trouble respiratoire, caractérisé en ce que l'on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition selon l'invention. 



   L'invention sera illustrée, mais sans pourtant s'y limiter, en se référant aux exemples qui suivent. 



  Exemple
On a séparément micronisé 9 parties de budésonide et 91 parties de lactose monohydraté dans un broyeur à jet à spirale, sous une pression d'environ 6-7 bars, pour obtenir un calibre des particules inférieur à 3 um, avant leur mélange intensif dans un mélangeur Turbula. Avant le mélange, on a conditionné la poudre monohydratée selon la méthode décrite dans le document WO 95/05805. On a remicronisé le mélange dans un broyeur à jet à spirale, sous une pression de seulement environ 1 bar, pour obtenir un mélange uniforme.

   On a ensuite aggloméré la poudre en introduisant la poudre dans un alimentateur à deux vis (K-Tron), en la tamisant dans un tamis oscillant (calibre des mailles 0, 5 mm), en la sphéronisant dans une cuvette rotative avec une vitesse périphérique de 0, 5 mis pendant 4 minutes et en la retamisant, en utilisant le même tamis, puis en la sphéronisant une fois de plus pendant 6 minutes avant le tamisage final (calibre des mailles 1, 0 mm), donnant une poudre avec une masse volume en vrac de 0,35 g/ml.

Claims (11)

1. REVENDICATIONS 1. Composition de poudre sèche comprenant du budésonide et une substance servant de véhicule, dans laquelle le budésonide et la substance servant de véhicule ont tous deux un diamètre moyen massique inférieur à 10 pm et dans laquelle la EMI5.1 formulation possède une masse volumique en vrac à l'état versé de 0, 28 à 0, 38 g/ml.
2. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la masse volumique en vrac varie de 0,30 à 0,36 g/ml.
3. 3. Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la substance active et la substance servant de véhicule sont sensiblement uniformément distribuées.
4. 4. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le diamètre moyen massique est de l'ordre de 1 à 7 pm.
5. 5. Composition suivant l'une des revendications 1 à 4, à utiliser pour le traitement de troubles respiratoires.
6. 6. Procédé de préparation d'une composition conforme à l'invention, caractérisé en ce que, (a) on micronise le budésonide et la substance servant de véhicule, (b) on conditionne éventuellement le produit et (c) on le sphéronise jusqu'à l'obtention de la masse volumique en vrac souhaitée.
7. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de remicronisation à faible énergie après l'étape (b).
8. 8. Procédé suivant l'une des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que le diamètre moyen massique est de l'ordre de 1 à 7 pm. <Desc/Clms Page number 6>
9. 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que la masse volumique en vrac est de 0,30 à 0,36 g/m 1.
10. 10. Utilisation d'une composition suivant l'une des revendications 1 à 4, pour la fabrication d'un médicament destiné à l'utilisation dans le domaine thérapeutique.
11. 11. Utilisation d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de troubles respiratoires.