KR20000070186A - 0.28 내지 0.38 ｇ/㎖의 유동 벌크 밀도를 갖는 부데소니드 함유 신규 흡입 제제 - Google Patents

Abstract

부데소니드와 담체 물질을 모두 미분된 형태로 함유하는, 0.28 내지 0.38 g/㎖의 유동(poured) 벌크 밀도를 갖는 건조 분말 조성물은 호흡기 질환의 치료에 유용하다.

Description

0.28 내지 0.38 ｇ/㎖의 유동 벌크 밀도를 갖는 부데소니드 함유 신규 흡입 제제 {New Formulation for Inhalation Having a Poured Bulk Density of from 0.28 to 0.38 ｇ/㎖, Comprising Budesonide}

흡입 투여를 위한 유효 약물은 일반적으로 정확한 투여량을 제조하는 문제로 인해 락토즈와 같은 담체와 함께 제제화한다. 그러한 약물을 희석시키면 제제의 중량 변동은 이들을 희석하지 않을 때에 비해 약물 투여량 변동율을 더 작게 한다. 이들 제제는 일반적으로 약물 미립자를 갖는 담체 조립자로 이루어지고, 이 조합은 일반적으로 질서(ordered) 혼합물로서 알려져 있다.

본 발명은 흡입을 모방하도록 설계된 계에서 약물 분산을 개선시키는 것으로 발견된 개선된 제제를 제공한다.

본 발명은 신규 제약 제제, 그의 제법 및 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따라 부데소니드와 담체 물질을 모두 미분된 형태로 함유하는, 0.28 내지 0.38 g/㎖, 바람직하게는 0.30 내지 0.36 g/㎖의 유동(poured) 벌크 밀도를 갖는 건조 분말 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 유동 벌크 밀도는 공지된 기법, 예를 들면, 문헌["Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders" 스바로브스키(L. Svarovsky), Elsevier Applied Science 1987, pp 84-86]에 기재된 기법을 이용하여 측정한다.

담체 물질은 바람직하게는 단당체, 이당체 또는 다당체, 당 알코올 또는 다른 폴리올이다. 적합한 담체는 예를 들면, 락토즈, 글루코즈, 라피노즈, 멜레지토즈, 락티톨, 말티톨, 트레할로즈, 수크로즈, 만니톨 및 전분이다. 락토즈가 특히 바람직하고, 그의 일수화물 형태가 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 제제의 성분들은 둘 모두 미분된 형태이어야 하며, 즉, 이들의 질량 평균 직경은 레이저 회절 장치 또는 콜터 계수계로 측정할 때 일반적으로 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 1 내지 7 ㎛이어야 한다. 성분들은 당업계의 숙련인에게 공지된 방법, 예를 들면, 밀링(milling), 미분쇄(micronisation) 또는 직접 침전법을 이용하여 소정의 입자 크기로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 1일 투여량으로서 20 내지 4300 ㎍ (바람직하게는 80 내지 2150 ㎍)의 부데소니드를 함유하도록 제제화한다. 더 바람직하게는, 조성물은 200 ㎍ 또는 400 ㎍의 부데소니드의 단위 투여량을 제공하도록 제제화한다. 조성물은 바람직하게는 각각의 단위 투여량 내에 50 ㎍ 내지 25 ㎎, 더 바람직하게는 50 ㎍ 내지 10 ㎎, 가장 바람직하게는 100 내지 4000 ㎍의 담체 물질을 함유하도록 제제화한다.

본 발명에 따라

(a) 부데소니드 및 담체 물질을 미분쇄하는 단계;

(b) 생성물을 임의로 컨디셔닝시키는 단계;

(c) 소정의 벌크 밀도를 얻을 때까지 구형화시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법을 또한 제공한다. 본 방법은 바람직하게는 단계 (b) 이후에 저에너지로 재미분쇄시키는 단계를 추가로 포함한다.

본 발명에 따른 제제는 자체가 공지되어 있는 통상의 기법으로 제조할 수 있다. 그러한 제조 방법은 일반적으로 성분들을 소정의 크기로 미분쇄하고, 예를 들면, 국제 공개 제WO 92/18110호 또는 동 제WO 95/05805호에 기재된 방법으로 수득한 입자 상의 임의의 무정형 영역을 제거한 다음 응집시키고, 구형화시키고 수득한 분말을 체질하는 것을 포함한다. 수득한 응집물의 크기는 바람직하게는 100 내지 2000 ㎛, 더 바람직하게는 100 내지 800 ㎛ 범위이다. 생산된 제제의 벌크 밀도는 실험적으로 성분들과 방법을 변화시킴으로써 조정할 수 있으며, 예를 들면, 구형화 장치에서 입자를 텀블링시키는 시간을 길게하여 벌크 밀도를 증가시킬 수 있다.

고체-고체 혼합에서, 가장 중요한 특징 중 하나는 함량 균일도를 보장하는 것이다. 미분말의 분말 혼합에서 겪게되는 주요 문제는 혼합기가 분말 응집물을 파괴시킬 수 없다는 점이다. 미분말을 컨디셔닝시키는 단계 이후에 저에너지 인풋(input)으로 재미분쇄시키는 단계가 유리한 것으로 밝혀졌다. 이는 일반적으로 입자 자체의 크기에 영향을 끼칠 정도로 큰 에너지를 사용하지 않고 분말 응집물을 파괴시키기에는 충분한 에너지를 사용하여 수행하여야 한다. 그러한 단계는 활성 물질 및 담체 물질이 예를 들면, 3% 미만(바람직하게는 1% 미만)의 상대 표준 편차로 실질적으로 균일하게 분포된 조성물을 제공하고, 미립자의 결정성을 교란시키지 않는다.

본 발명에 따른 제제는 임의의 공지된 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여할 수 있으며, 예를 들면, 흡입기는 1회 또는 복수 투여량 흡입기일 수 있고, 호흡 활성화 건조 분말 흡입기, 예를 들면, 터부할러(Turbuhaler, 상표)일 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물의 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 조성물은 호흡기 질환, 특히 천식의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물 치료 유효량을 호흡기 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 다음 실시예를 참조하여 예시하지만 이에 한정되지는 않는다.

9부의 부데소니드 및 91부의 락토즈 일수화물을 약 6 내지 7 바아의 압력에서 나선형 제트 밀에서 개별적으로 미분쇄하여 3 ㎛ 미만의 입자 크기를 얻은 다음, 터불라(Turbula) 혼합기에서 충분히 혼합하였다. 혼합하기 전에, 락토즈 일수화물 분말을 국제 공개 제WO 95/05805호에 기재된 방법에 따라 컨디셔닝시켰다. 혼합물을 단지 약 1 바아의 압력에서 나선형 제트 밀에서 재미분쇄하여 균일 혼합물을 얻었다. 이어서, 분말을 2축(twin screw) 공급기(K-Tron)에 공급하여 응집시키고, 진동 체 (0.5 ㎜ 메쉬 크기)에서 체질하고, 회전 팬에서 4분 동안 0.5 m/s의 원주 속도로 구형화시킨 다음, 다시 동일한 체를 사용하여 체질한 후 6분 동안 1회 더 구형화시킨 후 최종 체질하여 (메쉬 크기 1.0 ㎜) 0.35 g/㎖의 벌크 밀도를 갖는 분말을 얻었다.

Claims (8)

1. 부데소니드와 담체 물질을 모두 미분된 형태로 함유하는, 0.28 내지 0.38 g/㎖의 유동(poured) 벌크 밀도를 갖는 건조 분말 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 벌크 밀도가 0.30 내지 0.36 g/㎖인 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 물질과 담체 물질이 실질적으로 균일하게 분포되어 있는 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질환 치료용인 조성물.
5. (a) 부데소니드 및 담체 물질을 미분쇄하는 단계;

   (b) 생성물을 임의로 컨디셔닝시키는 단계; 및

   (c) 소정의 벌크 밀도를 얻을 때까지 구형화시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 조성물의 제조 방법.
6. 제5항에 있어서, 상기 단계 (b) 이후에 저에너지로 재미분쇄시키는 단계를 포함하는 방법.
7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.
8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료 유효량을 호흡기 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환 환자의 치료 방법.