BE1012009A5 - Nouvelle composition pour inhalation. - Google Patents

Abstract

Composition de poudre sèche comprenant du sulfate de terbutaline comme seule substance pharmaceutiquement active, et une substance servant de véhicule, sélectionnée dans le groupe constitué par les polysaccharides monosaccharides, disaccharides, polysaccharides et polyols, dans laquelle la surface active et la substance servant de véhicule ont toutes les deux un diamètre moyen massique inférieur à 10 um et dans laquelle la composition a une masse volumique en vrac à l'état versé de 0,28 à 0,38 g/ml.

Description

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   Nouvelle composition pour inhalation Description de l'invention
La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique, sa préparation et son utilisation. 



  Arrière-plan de l'invention
Les médicaments puissants à administrer par inhalation sont généralement présentés en association avec des véhicules, comme le lactose, en raison du problème posé par la préparation de doses précises. Lorsque l'on utilise des médicaments de ce genre, des variations du poids de la composition ont pour résultat un plus faible taux de variation du dosage du médicament, en comparaison de celui qui se produit lorsque ces médicaments ne sont pas dilués. Ces compositions étaient généralement constituées de particules grossières du véhicule avec de fines particules du médicament, combinaison que l'on appelle généralement mélange ordonné. 



   La présente invention a pour objet une composition améliorée qui, dans des systèmes destinés à imiter l'inhalation, s'est révélée assurer une dispersion améliorée du médicament. 



  Description de l'invention
L'invention a pour objet une composition de poudre sèche comprenant : 

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 a) du sulfate de terbutaline comme seule substance pharmaceutiquement active, et b) une substance servant de véhicule, sélectionnée dans le groupe constitué par les polysaccharides monosaccharides, disaccharides, polysaccharides et polyols, dans laquelle la substance active et la substance servant de véhicule ont toutes les deux un diamètre moyen massique inférieur à 10 um et dans 
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 laquelle la composition a une masse volumique en vrac à l'état versé de 0, 28 à 0, 38 g/ml. 



  On mesure la masse volumique en vrac à l'état versé en se servant de techniques connues, par exemple, celle décrite dans la publication "Powder testing guide. Methods of measuring the physical properties of Bulk powders"L. Svarovsky,   Elsevier Applied   Science 1987, p. 84-86. 



   La substance servant de véhicule est, de préférence, un mono-, diou polysaccharide, un alcool sucre ou un autre polyol. Des véhicules appropriés sont, par exemple, le lactose, le glucose, le raffinose, le 
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 mélézitose, le lactitol, le maltitol, le tréhalose, le saccharose, le mannitol et l'amidon On préfère tout particulièrement le lactose, en particulier, sous la forme de son monohydrate. 



   Les ingrédients de la composition conforme à la présente invention doivent se présenter tous deux sous la forme finement divisée, c'est-àdire que leur diamètre moyen massique doit généralement être inférieur à 10 um, de   préférence,   de 1 à 7   pm,   comme mesuré à l'aide d'un instrument de diffraction à laser ou d'un compteur coulter. On peut produire les ingrédients avec le calibre souhaité des particules, en se servant de méthodes bien connues des spécialistes de la technique, par exemple, le broyage, la   micronisation,   ou la précipitation directe. 



   La composition conforme à la présente invention se présente, de préférence, de manière à comprendre, à titre de dose quotidienne, de 50   ug   à 8 mg, de préférence, de   100 ug à   4 mg et, bien mieux encore, de   125 g à   2 mg de sulfate de terbutaline. La composition est dès plus avantageusement présentée de manière à fournir des doses unitaires de 125,250 ou 500 ug de sulfate de terbutaline. La composition est présentée, de préférence, de manière à comprendre dans chaque dose unitaire, 

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 de 50 ug à 25 mg de substance active, de préférence, de 50 ug à 10 mg de substance active, bien mieux encore, de 100 à 4000 ug de substance active. 



   La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition conforme à l'invention, caractérisé en ce que, (a) on micronise du sulfate de terbutaline et la substance servant de véhicule, (b) on conditionne éventuellement le produit et (c) on le sphéronise jusqu'à l'obtention de la masse volumique en vrac souhaitée. 



   Le procédé comprend en outre, de préférence, une étape de remicronisation à faible énergie après l'étape (b). 



   On peut préparer la composition conforme à la présente invention par des techniques classiques en soi connues. De tels procédés de production comprennent généralement la micronisation des ingrédients jusqu'au calibre voulu, l'élimination de toutes zones amorphes sur les particules obtenues, par exemple, par les méthodes décrites dans les documents WO 92/18110 et WO 95/05805 et ensuite l'agglomération, la sphéronisation et le tamisage de la poudre obtenue. Le calibre des agglomérats obtenus varie, de préférence, dans la plage de 100 à 2000 um, de préférence, de 100 à 800 um.

   La masse volumique en vrac de la composition produite peut être ajustée en faisant varier les composants et le procédé de manière empirique, par exemple, on peut augmenter la masse volumique en vrac en allongeant la période pendant laquelle les particules sont amenées à culbuter dans un dispositif de sphéronisation. 



   Lors du mélange-solide, l'une des caractéristiques les plus importantes est de garantir une uniformité du contenu. Le problème principal auquel on se heurte au cours du mélange pulvérulent de fines poudres est l'inaptitude des mélangeurs à briser des agglomérés de poudre. On a découvert qu'une étape de remicronisation après l'étape de conditionnement de la fine poudre avec une faible imposition d'énergie était avantageuse. On doit généralement l'entreprendre en utilisant une 

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 énergie suffisant à briser des agglomérés de poudre mais non à une énergie telle que le calibre des particules elles-mêmes en soit affecté. 



  Une telle étape donne une composition dans laquelle la substance active et la substance servant de véhicule sont sensiblement uniformément distribuées, possédant, par exemple, un écart standard relatif inférieur à 3% (de préférence, inférieur à 1%) et elle ne perturbe nullement la cristallinité des fines particules. 



   On peut administrer la composition conforme à la présente invention en utilisant n'importe quel inhalateur à poudre sèche connu, par exemple, l'inhalateur peut être un inhalateur à dose unique ou multidose et peut être un inhalateur à poudre sèche actionné par la respiration, par exemple, le   Turbuhaler   (marque de fabrique). L'invention a également pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné à l'utilisation dans le domaine thérapeutique. La composition conforme à l'invention convient au traitement de troubles respiratoires, en particulier, de l'asthme.

   L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement d'un patient souffrant d'un trouble respiratoire, caractérisé en ce que l'on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition selon l'invention. 



   L'invention sera illustrée, mais sans pourtant s'y limiter, en se référant aux exemples qui suivent. 



  Exemple 1
On a micronisé 60 parties de sulfate de terbutaline jusqu'à un calibre moyen massique inférieur à 2 um dans un broyeur Alpin 100AFG et on les a ensuite conditionnés selon la méthode décrite dans le brevet
US 5,562, 923. On a micronisé 40 parties de lactose monohydraté (broyeur Alpin 1 OOAFG) jusqu'à un diamètre moyen massique inférieur à 3 um et on les a ensuite conditionnées selon la méthode décrite dans le document WO 95/05805. On a vigoureusement mélangé le lactose monohydraté et le sulfate de terbutaline, micronisés et conditionnés, dans un mélangeur Turbula. On a remicronisé le mélange dans un broyeur à jet en spirale à une pression de seulement environ 1 bar pour obtenir un mélange uniformément distribué.

   On a ensuite aggloméré la poudre en 

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 introduisant la poudre dans un alimentateur à double vis (K-Tron), en la tamisant dans un tamis oscillant (calibre des mailles 0,5 mm), en la sphéronisant dans une cuvette rotative avec une vitesse périphérique de 0,5 mis pendant 4 minutes et en la retamisant en utilisant le même tamis, puis en la sphéronisant une fois de plus pendant 6 minutes avant le tamisage final (calibre des mailles 1,0 mm), donnant une poudre d'une masse volumique en vrac de 0,28 g/ml. 



  Exemple 2
On a répété le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 avec 30 parties de sulfate de terbutaline et 70 parties de lactose monohydraté, pour obtenir une poudre d'une masse volumique en vrac de 0,31 g/ml.

Claims (11)

1. Revendications 1. Composition de poudre sèche comprenant : a) du sulfate de terbutaline comme seule substance pharmaceutiquement active, et b) une substance servant de véhicule, sélectionnée dans le groupe constitué par les polysaccharides monosaccharides, disaccharides, polysaccharides et polyols, dans laquelle la substance active et la substance servant de véhicule ont toutes les deux un diamètre moyen massique inférieur à 10 pm et dans EMI6.1 laquelle la composition a une masse volumique en vrac à l'état versé de 0, 28 à 0, 38 g/ml.
2. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la masse volumique en vrac varie de 0, 30 à 0, 36 g/ml.
3. 3. Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la substance active et la substance servant de véhicule sont sensi- blement uniformément distribuées.
4. 4. Composition suivant la revendication 1,2 ou 3, à utiliser pour le traitement de troubles respiratoires.
5. 5. Procédé de préparation d'une composition conforme à l'invention, caractérisé en ce que, (a) on micronise du sulfate de terbutaline et la substance servant de véhicule, (b) on conditionne éventuellement le produit et (c) on le sphéronise jusqu'à l'obtention de la masse volumique en vrac souhaitée.
6. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il com- prend une étape de remicronisation à faible énergie après l'étape (b).
7. 7. Utilisation d'une composition suivant la revendication 1,2 ou 3, pour la fabrication d'un médicament destiné à l'utilisation dans le domaine thérapeutique.
8. 8. Procédé de traitement d'un patient souffrant d'un trouble respi- ratoire, caractérisé en ce que l'on administre au patient une quantité <Desc/Clms Page number 7> thérapeutiquement efficace d'une composition suivant la revendication 1, 2 ou 3.
9. 9. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la substance servant de véhicule est sélectionnée dans le groupe constitué EMI7.1 par le lactose, le glucose, le raffinose, le mélézitose, le lactitol, le maltitol, le tréhalose, le saccharose, le mannitol et l'amidon.
10. 10. Composition suivant la revendication 9, caractérisée en ce que la substance servant de véhicule est du monohydrate de lactose.
11. 11. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le diamètre moyen massique est de 1 à 7 pm.