NL1008020C2 - Nieuwe formulering voor inhalatie. - Google Patents

Description

Titel: Nieuwe formulering voor inhalatie.

Gebied van de uitvinding

De onderhavige uitvinding verschaft een nieuwe farmaceutische formulering, en de bereiding en gebruik daarvan.

5 Achtergrond van de uitvinding

Krachtige geneesmiddelen voor toediening door inhalatie worden over het algemeen geformuleerd samen met dragermaterialen zoals lactose vanwege het probleem van het bereiden van accurate doseringen. Wanneer zulke genees-10 middelen verdund worden, resulteren variaties in het gewicht van de formulering in kleinere variaties in doseringen dan wanneer deze niet verdund zouden zijn. Dergelijke formuleringen bestonden in het algemeen uit grove deeltjes van de drager met fijne deeltjes van het 15 geneesmiddel, een combinatie die algemeen bekend staat als een geordend mengsel.

De onderhavige uitvinding voorziet in een verbeterde formulering die in systemen ontworpen voor het imiteren van inhalatie, een verbeterde dispersie van het geneesmiddel 20 gaf.

Beschrijving van de uitvinding

Volgens de uitvinding wordt voorzien in een samenstelling van een droog poeder omvattende terbutalinesulfaat en een dragermateriaal, die beide in 25 fijnverdeelde vorm zijn, waarbij de formulering een stortdichtheid heeft van 0,28 tot 0,38 g/ml.

De stortdichtheid volgens de onderhavige uitvinding wordt gemeten met bekende technieken, bijvoorbeeld zoals beschreven in "Powder testing guide: Methods of measuring 30 the physical properties of Bulk powders" L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, biz. 84-86.

tOCi. 90 2

De dragersubstantie is bij voorkeur een mono-, di-of polysaccharide, een suikeralcohol of ander polyol. Geschikte dragers zijn bijvoorbeeld lactose, glucose, raffinose, melezitose, lactitol, maltitol, trehalose, 5 sucrose, mannitol en zetmeel. Lactose verdient de voorkeur, vooral in de vorm van het monohydraat.

De ingrediënten van de formulering volgens de onderhavige uitvinding moeten beide in een fijnverdeelde vorm zijn, dat wil zeggen hun gewichtsgemiddelde diameter 10 moet in het algemeen minder zijn dan 10 μπι, bij voorkeur van 1 tot 7 μπι, zoals gemeten door een laserdiffractie-instrument of een "coulter counter". De ingrediënten kunnen verkregen worden in de gewenste deeltjesgrootte door gebruikmaking van methodes die bekend zijn in de stand der 15 techniek, bijvoorbeeld malen, micronisatie of directe precipitatie.

De samenstelling volgens de uitvinding wordt bij voorkeur geformuleerd omvattende, als een dagelijkse dosis, " van 50 μg tot 8 mg, meer bij voorkeur van 100 μg tot 4 mg 20 en met de meeste voorkeur van 125 μg tot 2 mg terbutaline-sulfaat. Met meer voorkeur wordt de samenstelling geformuleerd om eenheidsdoseringen te verschaffen van 125, 250 of 500 μ9 van terbutalinesulfaat. De samenstelling is bij voorkeur zo geformuleerd dat elke eenheidsdosering van 25 50 μ9 tot 25 mg van het dragermateriaal omvat, met meer voorkeur van 50 μ9 tot 10 mg, met de meeste voorkeur van 100 tot 4000 μ9·

Volgens de onderhavige uitvinding wordt verder voorzien in een werkwijze voor het bereiden van een 30 samenstelling volgens de uitvinding welke omvat (a) microniseren van terbutalinesulfaat en de dragersubstantie; (b) eventueel conditioneren van het product; en (c) sferonisatie totdat de gewenste stortdichtheid 35 wordt verkregen.

'· h0?0 3

Bij voorkeur omvat het proces een remicronisatiestap bij lage energie na stap (b).

De formulering volgens de uitvinding kan verkregen worden door bekende conventionele technieken. Dergelijke 5 productieprocessen omvatten in het algemeen het microniseren van de ingrediënten tot de gewenste grootte, het verwijderen van eventuele amorfe gedeeltes op de deeltjes verkregen door bijvoorbeeld de methodes zoals beschreven in WO 92/18110 of WO 95/05805 en vervolgens het 10 agglomereren, sferoniseren en zeven van het verkregen poeder. De grootte van de verkregen agglomeraten ligt bij voorkeur in het gebied van 100 tot 2000 μπι, bij voorkeur van 100 tot 800 μτη. De stortdichtheid van de verkregen formulering kan ingesteld worden door de componenten en het 15 proces empirisch te variëren, de stortdichtheid kan bijvoorbeeld verhoogd worden door het verlengen van de tijd waarin de deeltjes rondgetuimeld worden in een sferonisatie-apparaat.

Eén van de belangrijkste kenmerken van het mengen 20 van vaste stoffen is het verzekeren van een uniforme inhoud. Het belangrijkste probleem dat ondervonden wordt in het poedermengen van fijne poeders is dat de mengers ongeschiKt zijn om poederagglomeraten af te breken. Er is nu gevonden dat een remicronisatiestap na de 25 conditioneringsstap van het fijne poeder met een lage energie-toevoer voordelig is. Het dient in het algemeen uitgevoerd te worden met gebruikmaking van voldoende energie om de poederagglomeraten af te breken, maar met niet zoveel energie dat de grootte van de deeltjes zelf 30 beïnvloed wordt. Een dergelijke stap geeft een samenstelling waarin de actieve substantie en de drager-substantie in hoofdzaak uniform verdeeld zijn, met bijvoorbeeld een relatieve standaarddeviatie van minder dan 3% (bij voorkeur minder dan 1%), terwijl bij deze stap 35 de kristallijniteit van de fijne deeltjes niet wordt verstoord.

s G 08020 4

De formulering volgens de uitvinding kan toegediend worden door gebruikmaking van elke bekende droge-stofinhalator, bijvoorbeeld de inhalator kan een enkele of een multidosis-inhalator zijn en kan ook een 5 adem-geactiveerde droge-poeder-inhalator zijn, bijvoorbeeld Turbuhaler (handelsnaam). De uitvinding voorziet verder in het gebruik van een samenstelling volgens de uitvinding bij de bereiding van een geneesmiddel voor gebruik in een therapie. De samenstelling volgens de uitvinding is 10 bruikbaar bij de behandeling van aandoeningen van de ademhalingswegen, met name astma. De uitvinding voorziet ook in een werkwijze voor de behandeling van een patiënt die lijdt aan een aandoening van de ademhalingswegen welke ^ omvat het toedienen aan de patiënt van een therapeutisch 15 effectieve hoeveelheid van een samenstelling volgens de uitvinding.

De uitvinding wordt geïllustreerd, maar niet beperkt door referentie aan de volgende voorbeelden.

Voorbeeld 1 20 60 dln van terbutalinesulfaat werden gemicroniseerd tot een gewichtsgemiddelde diameter van minder dan 2 μκι in een Alpin-molen 100AFG en daarna geconditioneerd volgens de methode als beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage 5.562.923. 40 dln van lactosemonohydraat werden 25 gemicroniseerd (Alpin molen 100AFG) tot een gewichtsgemiddelde diameter van minder dan 3 μιη en daarna geconditioneerd volgens de methode als beschreven in WO 95/05805. De gemicroniseerde en geconditioneerde terbutalinesulfaat en lactosemonohydraat werden grondig 30 gemengd in een Turbula-mixer. Het mengsel werd geremicroniseerd in een spiraalvormige straalmolen bij een druk van slechts ongeveer 1 bar voor het verkrijgen van een gelijkmatig verdeeld mengsel. Het poeder werd vervolgens geagglomereerd door het toevoegen van het poeder aan een 35 dubbele schroefvoeder (K-Tron), zeven in een oscillerende

, v d J:? Q

5 zeef (0,5 mm mesh-grootte), sferoniseren in een roterende pan met een periferale snelheid van 0,5 m/s gedurende 4 minuten en vervolgens weer zeven door dezelfde zeef, dan gedurende 6 minuten nogmaals sferoniseren voordat de 5 laatste zeving (mesh-grootte 1,0 mm) een poeder geeft met een stortdichtheid van 0,28 g/ml.

Voorbeeld 2

Voorbeeld 1 werd herhaald met 30 dln van terbutalinesulfaat en 70 dln van lactosemonohydraat om een 10 poeder te geven met een stortdichtheid van 0,31 g/ml.

Λ Π ρ A p 0p

Claims (11)

1. Droge poedersamenstelling omvattende (a) terbutalinesulfaat als de enige farmaceutisch actieve verbinding; en (b) een dragerstubstantie gekozen uit de groep bestaande uit 5 monosacchariden disacchariden, poly sacchariden en polyolen waarin zowel de actieve substantie en de dragersubstantie een gewichtsgemiddelde diameter hebben van minder dan 10 μπι en waarbij de formulering een stortdichtheid heeft van 0,28 to 0,38 g/ml.

2. Samenstelling volgens conclusie 1 met een stortdichtheid van 0,30 to 0,36 g/ml.

3. Samenstelling volgens conclusie 1 of 2 waarin het terbutalinesulfaat en de dragersubstantie in hoofdzaak uniform verdeeld zijn.

4. Samenstelling volgens conclusie 1, 2 of 3 voor gebruik in de behandeling van een aandoening van de luchtwegen.

5. Werkwijze voor het bereiden van een samenstelling volgens conclusie 1 die omvat 20 (a) het microniseren van terbutalinesulfaat en de dragersubstantie; (b) het eventueel conditioneren van het product; en (c) het sferoniseren tot de gewenste stortdichtheid wordt verkregen.

6. Werkwijze volgens conclusie 5 omvattende een remicronisatiestap bij een lage energie na stap (b),

7. Gebruik van een samenstelling volgens conclusie 1, 2 of 3 bij de bereiding van een geneesmiddel voor gebruik bij therapie.

8. Werkwijze voor het behandelen van een patiënt lijdend aan een aandoening van de luchtwegen, omvattende het toedienen aan die patiënt van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een samenstelling volgens conclusie 1, 2 of 3 . 1008020

9. Samenstelling volgens conclusie 1, waarin de dragersubstantie is gekozen uit de groep bestaande uit lactose, glucose, raffinose, melezitose, lactitol, maltitol, trehalose, sucrose, mannitol en zetmeel.

10. Samenstelling volgens conclusie 9, waarin de dragersubstantie lactose monohydraat is.

11. Een samenstelling volgens conclusie 1, waarin de gewichtsgemiddelde diameter 1 tot 7 μπι is. 1008020