NL1008021C2 - Nieuwe formulering voor inhalatie. - Google Patents

Description

VO 1408

Titel: Nieuwe formulering voor inhalatie.

Gebied van de uitvinding

De onderhavige uitvinding voorziet in een nieuwe farmaceutische formulering en de bereiding en gebruik daarvan.

5 Achtergrond van de uitvinding

Krachtige geneesmiddelen voor toediening door inhalatie worden over het algemeen geformuleerd samen met draagmaterialen zoals lactose vanwege het probleem van het bereiden van accurate doseringen. Wanneer zulke genees-10 middelen verdund worden, resulteren variaties in het gewicht van de formulering in kleinere variaties in doseringen dan wanneer deze niet verdund zouden zijn. Dergelijke formuleringen bestonden in het algemeen uit grove deeltjes van de drager met fijne deeltjes van het 15 geneesmiddel, een combinatie die algemeen bekend staat als een geordend mengsel.

De onderhavige uitvinding voorziet in een verbeterde formulering die in systemen ontworpen voor het imiteren van inhalatie, een verbeterde dispersie van het geneesmiddel 20 gaf.

Beschrijving van de uitvinding

Volgens de uitvinding wordt voorzien in een samenstelling van een droog poeder omvattende formoterol als actieve substantie of een farmaceutisch acceptabel zout 25 of solvaat daarvan of een solvaat van een dergelijke zout, en een dragersubstantie, die beide in fijnverdeelde vorm zijn waarbij de formulering een stortdichtheid heeft van 0,28 tot 0,38 g/ml bij voorkeur van 0,30 tot 0,36 g/ml.

De stortdichtheid volgens de onderhavige uitvinding 30 wordt gemeten met bekende technieken, bijvoorbeeld zoals beschreven in "Powder testing guide: Methods of measuring *000021 2 the physical properties of Bulk powders" L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, biz. 84-86.

Geschikte fysiologisch acceptabele zouten van formoterol omvatte zure toevoegzouten afgeleid van 5 anorganische en organische zuren, bijvoorbeeld het chloride, bromide, sulfaat, fosfaat, maleaat, fumaraat, tartraat, citraat, benzoaat, 4-methoxybenzoaat, 2- of 4-hydroxybenzoaat, 4-chloorbenzoaat, p-tolueensulfonaat, methaansulfonaat, ascorbaat, acetaat, succinaat, lactaat, 10 glutaraat, gluconaat, tricarballylaat, hydroxynafthaleen-carboxylaat of oleaatzouten of solvaten daarvan. De actieve substantie is bij voorkeur formoterolfumaraat, vooral als het dihydraat.

De dragersubstantie is bij voorkeur een mono-, di-15 of polysaccharide, een suikeralcohol of ander polyol. Geschikte dragers zijn bijvoorbeeld lactose, glucose, raffinose, melezitose, lactitol, maltitol, trehalose, sucrose, mannitol en zetmeel. Lactose verdient de voorkeur, vooral in de vorm van het monohydraat.

20 De ingrediënten van de formulering volgens de onderhavige uitvinding moeten beide in een fijnverdeelde vorm zijn, dat wil zeggen hun gewichtsgemiddelde diameter moet in het algemeen minder zijn dan 10 μπι, bij voorkeur van 1 tot 7 μηι, zoals gemeten door een laserdiffractie-25 instrument of een "coulter counter". De ingrediënten kunnen verkregen worden in de gewenste deeltjesgrootte door gebruikmaking van methodes die bekend zijn in de stand der techniek, bijvoorbeeld malen, micronisatie of directe precipitatie.

30 De samenstelling volgens de uitvinding wordt bij voorkeur geformuleerd omvattende als een dagelijkse dosis van 5 tot 250 nmol, bij voorkeur van 15 tot 120 nmol van de actieve substantie. Wanneer de actieve substantie formoterolfumaraatdihydraat is, wordt de samenstelling bij 35 voorkeur geformuleerd om een dagelijkse dosis 3 tot 96 μg te verschaffen, meer bij voorkeur van 3 tot 48 μg en met de '008021 3 meeste voorkeur van 3 tot 24 μ9 van formoterolfumaraat-dihydraat. Meer bij voorkeur wordt de samenstelling geformuleerd om eenheidsdoseringen te verschaffen van 3, 4,5, 6, 9 of 12 μg formoterolfumaraatdihydraat.

5 De samenstelling is bij voorkeur zo geformuleerd dat elke eenheidsdosering van 50 μg tot 25 mg van het dragermateriaal omvat, met meer voorkeur van 50 μg tot 10 mg, met de meeste voorkeur van 100 tot 4000 μg.

Volgens de onderhavige uitvinding wordt verder 10 voorzien in een werkwijze voor het bereiden van een samenstelling volgens de uitvinding welke omvat (a) microniseren van de actieve substantie en de dragersubstantie; (b) eventueel conditioneren van het product; en 15 (c) sferonisatie totdat de gewenste stortdichtheid wordt verkregen.

Bij voorkeur omvat het proces een remicronisatiestap bij lage energie na stap (b).

De formulering volgens de uitvinding kan verkregen 20 worden door bekende conventionele technieken. Dergelijke productieprocessen omvatten in het algemeen het microniseren van de ingrediënten tot de gewenste grootte, het verwijderen van eventuele amorfe gedeeltes op de deeltjes verkregen door bijvoorbeeld de methodes zoals 25 beschreven in WO 92/18110 of WO 95/05805 en vervolgens het agglomereren, sferoniseren en zeven van het verkregen poeder. De grootte van de verkregen agglomeraten ligt bij voorkeur in het gebied van 100 tot 2000 μπι, bij voorkeur van 100 tot 800 μπι. De stortdichtheid van de verkregen 30 formulering kan ingesteld worden door de componenten en het proces empirisch te variëren, de stortdichtheid kan bijvoorbeeld verhoogd worden door het verlengen van de tijd waarin de deeltjes rondgetuimeld worden in een sferonisatie-apparaat.

35 Eén van de belangrijkste kenmerken van het mengen van vaste stoffen is het verzekeren van een uniforme •ju80?1 4 inhoud. Het belangrijkste probleem dat ondervonden wordt in het poedermengen van fijne poeders is dat de mengers ongeschikt zijn om poederagglomeraten af te breken. Er is nu gevonden dat een remicronisatiestap na de 5 conditioneringsstap van het fijne poeder met een lage energie-toevoer voordelig is. Het dient in het algemeen uitgevoerd te worden met gebruikmaking van voldoende energie om de poederagglomeraten af te breken, maar met niet zoveel energie dat de grootte van de deeltjes zelf 10 beïnvloed wordt. Een dergelijke stap geeft een samenstelling waarin de actieve substantie en de dragersubstantie in hoofdzaak uniform verdeeld zijn, met bijvoorbeeld een relatieve standaarddeviatie van minder dan 3% (bij voorkeur minder dan 1%) terwijl bij deze stap de 15 kristallijniteit van de fijne deeltjes niet worden verstoord.

De formulering volgens de uitvinding kan toegediend worden door gebruikmaking van elke bekende droge-stofinhalator, bijvoorbeeld de inhalator kan een 20 enkele of een multidosis-inhalator zijn en kan ook een adem-geactiveerde droge-poeder-inhalator zijn, bijvoorbeeld Turbuhaler (handelsnaam). De uitvinding voorziet verder in het gebruik van een samenstelling volgens de uitvinding bij de bereiding van een geneesmiddel voor gebruik in een 25 therapie. De samenstelling volgens de uitvinding is bruikbaar bij de behandeling van aandoeningen van de ademhalingswegen, met name astma. De uitvinding voorziet ook in een werkwijze voor de behandeling van een patiënt die lijdt aan een aandoening van de ademhalingswegen welke 30 omvat het toedienen aan de patiënt van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een samenstelling volgens de uitvinding.

De uitvinding wordt geïllustreerd, maar niet beperkt door referentie aan de volgende voorbeelden.

35 Voorbeeld 1 10080?! 1 5 0,0315 din van formoterolfumaraatdihydraat en 2,969 din van lactosemonohydraat worden gemengd in een tuimelmixer (Turbula) om een homogeen verdeeld mengsel te krijgen, waarna het mengsel gemicroniseerd wordt in een 5 spiraalvormige straalmolen met een druk- en een toevoersnelheid geschikt om een deeltjesgrootte van minder dan 3 μσι te verkrijgen (gewichtsgemiddelde diameter zoals gemeten met een coulter counter). De gemicroniseerde deeltjes worden behandeld door gebruik te maken van een 10 methode als beschreven in WO 95/05805 om amorfe gebieden in hun kristalstructuur te verwijderen. Het poeder werd vervolgens geagglomereerd door het toevoegen van het poeder aan een dubbele schroefvoeder (K-Tron), zeven in een oscillerende zeef (0,5 mm mesh-grootte), sferoniseren in 15 een roterende pan met een periferale snelheid van 0,5 m/s gedurende 4 minuten en vervolgens weer zeven door dezelfde zeef, dan gedurende 6 minuten nogmaals sferoniseren voordat de laatste zeving (mesh-grootte 1,0 mm) een poeder geeft met een stortdichtheid van 0,32 g/ml.

20 Voorbeeld 2

Voorbeeld 1 werd herhaald maar het poeder werd geremicroniseerd in een spiraalvormige straalmolen bij een lagere druk (ongeveer 1 bar) na micronisatie en zodanig conditioneren dat de behandelingsstap van de deeltjes op de 25 wijze zoals beschreven in WO 95/05805 niet nodig was waarbij een poeder werd verkregen met een stortdichtheid van 0,32 g/ml.

1008021

Claims (9)

1. Een droge poedersamenstelling omvattende een actieve substantie die formoterol, een farmaceutisch acceptabel zout of solvaat daarvan, of een solvaat van een dergelijk zout is, en een dragersubstantie, die beide in 5 fijnverdeelde vorm zijn waarbij de formulering een stortdichtheid heeft van 0,28 tot 0,38 g/ml.

2. Een samenstelling volgens conclusie 1 waarin de actieve substantie formoterolfumaraatdihydraat is.

3. Een samenstelling volgens conclusie 1 of 2 waarin 10 de stortdichtheid van 0,30 tot 0,36 g/ml is.

4. Een samenstelling volgens conclusie 1, 2 of 3 waarin de actieve substantie en dragersubstantie in hoofdzaak uniform verdeeld zijn.

5. Een samenstelling volgens elk van de conclusies 15 1-4 voor gebruik in de behandeling van een aandoening van de luchtwegen.

6. Een werkwijze voor het bereiden van een samenstelling volgens conclusie 1 die omvat (a) microniseren van de actieve substantie en de 20 dragersubstantie; (b) optioneel conditioneren van het product; en (c) sferoniseren tot de gewenste stortdichtheid is verkregen.

7. Een werkwijze volgens conclusie 6 omvattende een 25 remicronisatiestap bij lage energie na stap (b).

8. Gebruik van een samenstelling volgens conclusie 1-4 bij de bereiding van een geneesmiddel voor gebruik bij therapie.

9. Een methode voor het behandelen van een patiënt 30 lijdend aan een aandoening van de luchtwegen die omvat het toedienen aan de patiënt van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een samenstelling volgens elk van de conclusies 1-4. £0ϋϋύ2Ί