SK283949B6 - Inhalačná kompozícia, spôsob jej prípravy a jej použitie na prípravu liečiva - Google Patents

Abstract

Suchá prášková kompozícia obsahuje formoterol a nosič, pričom obidve zložky sú v jemne rozptýlenej forme a sypná hustota kompozície je 0,28 až 0,38 g/ml. Kompozícia je vhodná na liečbu respiračných porúch.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového farmaceutického prostriedku a jeho prípravy a použitia.

Doterajší stav techniky

Účinné liečivá na inhalačnú aplikáciu sú obvykle kombinované s nosičmi ako je laktóza, pretože sa tým dosiahne presnejšie dávkovanie. Pri zriedení sa hmotnostné zmeny prípravkov prejavia v menšej dávke liečiva, oproti prípadu, kedy by sa neriedili. Tieto prípravky sa obvykle skladajú z hrubých častíc nosiča a jemných častíc účinnej látky a takéto zmesi sú známe ako usporiadané zmesi.

Vynález sa týka zlepšeného prostriedku, ktorý v systémoch imitujúcich inhaláciu ukazuje lepšiu disperziu účinnej zložky.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka suchého práškového prostriedku, obsahujúceho ako aktívnu zlúčeninu formoterol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, alebo solvát takej soli, a nosnú látku, obidve v jemne rozptýlenej forme, pričom prostriedok podľa vynálezu má sypnú hustotu 0,28 až 0,38 g/ml, výhodne 0,30 až 0,36 g/ml.

Sypná hustota prostriedku podľa vynálezu sa meria známymi postupmi, napríklad technikou, opísanou v publikácii „Powder testing guide: Methods of measuring thc physical properties of bulk powders“, L. Svarovsky, Elsevicr Applicd Scicncc 1987, str. 84 - 86.

Medzi vhodné farmaceutický prijateľné soli formoterolu patria adičné soli anorganických aj organických kyselín, napríklad chlorid, bromid, sulfát, fosfát, maleát, fumarát, tartrát, citrát, benzoát, 4-metoxybenzoát, 2- alebo 4-hydroxybenzoát, 4-chlórbenzoát, p-toluénsulfonát, metánsulfonát, askorbát, acetát, sukcinát, laktát, glutarát, glukonát, trikarbalylát, hydroxynaftalénkarboxylát alebo oleát, alebo ich solváty. Výhodný je fumarát formoterolu, zvlášť jeho dihydrát.

Nosič, použitý v prostriedku podľa vynálezu, je výhodne mono-, di- alebo polysacharid, cukomý alkohol alebo inýpolyol. Vhodným nosičom je napríklad laktóza, glukóza, rafinóza, melezitóza, laktitol, maltitol, trehalóza, sacharóza, manitol alebo škrob. Preferovaná je laktóza, zvlášť vo forme monohydrátu.

Obidve zložky prostriedku podľa vynálezu musia byť v jemne práškovej forme, t. j. stredný priemer ich častíc by mal byť obvykle menší ako 10 pm, výhodne I až 7 pm, podľa merania laserovou difrakciou alebo špeciálnym čítačom („coulter counter“). Zložky môžu byť pripravené v žiadanej veľkosti častíc pomocou metód známych v odbore, napríklad mletím, mikronizáciou alebo priamym zrážaním.

Prostriedok podľa vynálezu je výhodne formulovaný tak, aby obsahoval ako dennú dávku 5 až 250 nmol, výhodne 15 až 120 nmol, účinnej látky. Ak je aktívnou zlúčeninou dihydrát formoterolfumarátu, zloženie prostriedku je obvykle formulované tak, aby denná dávka bola 3 až 96 pg, výhodnejšie 3 až 48 pg a najvýhodnejšie 3 až 24 pg dihydrátu formoterolfumarátu. Jednotlivé dávky obsahujú výhodne 3, 4, 5, 6, 9 alebo 12 pg dihydrátu formoterolfumarátu. Každá jednotlivá dávka prostriedku podľa vynálezu obsahuje výhodne 50 pg až 25 mg nosiča, výhodnejšie 50 pg až 10 mg, a najvýhodnejšie 100 pg až 4000 pg nosiča.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy prostriedku podľa vynálezu, ktorý sa vyznačuje tým, že (a) aktívna zlúčenina a nosič sa mikronizujú, (b) produkt sa prípadne upraví a (c) uskutoční sa sferonizácia až do žiadanej sypnej hustoty.

Postup ďalej výhodne zahŕňa nízkoenergetický remikronizačný stupeň, nasledujúci po stupni (b).

Prostriedok podľa vynálezu môže byť pripravený bežnými technikami, ktoré sú samé osebe známe. Tieto postupy obvykle zahŕňajú mikronizáciu zložiek na požadovanú veľkosť častíc, odstránenie amorfných oblastí na časticiach, ktoré sa získajú napríklad metódami opísanými v patentovom spise WO 92/18110 alebo WO 95/05805, a následnú aglomeráciu, sferonizáciu a preosiatie získaného prášku. Veľkosť získaných aglomerátov je výhodne v rozsahu 100 pm až 2000 pm, zvlášť 100 pm až 800 pm. Sypnú hustotu získaného produktu je možné nastaviť empiricky variáciou zložiek a postupu prípravy, napríklad predĺžením času, počas ktorého sú častice vo sferonizačnom zariadení.

Jednou z najdôležitejších požiadaviek pri miešaní pevných látok je zaistenie rovnorodosti zmesi. Hlavným problémom, s ktorým sa stretávame pri miešaní jemných práškov, je neschopnosť mixérov rozbiť práškové aglomeráty. Zistilo sa, že po úprave jemného prachu je výhodné zaradiť remikronizačný krok s nízkou energiou. Pri ňom je potrebné použiť dostatočné množstvo energie na to, aby sa rozbili prachové aglomeráty, ale nie toľko, aby sa zmenila veľkosť samotných častíc. Takýto krok poskytuje prostriedok, v ktorom účinná látka a nosič sú v podstate rovnomerne distribuované, napríklad s relatívnou smerodajnou odchýlkou menšou ako 3 % (výhodne menšou ako 1 %), bez toho, aby sa porušila kryštaličnosť jemných častíc.

Prostriedok podľa vynálezu sa môže aplikovať s použitím akéhokoľvek suchého inhalátora, napríklad jednorazového alebo na viac dávok. Môže to byť aj dychom poháňaný práškový inhalátor, napríklad Turbuhaler^R. Predložený vynález sa ďalej týka použitia prostriedku podľa vynálezu na výrobu liečebného prostriedku. Prostriedok podľa vynálezu je možné využiť na liečbu respiračných porúch, zvlášť astmy. Vynález sa taktiež týka metódy liečby pacientov trpiacich respiračnými ťažkosťami, ktorá sa vyznačuje tým, že sa pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo prostriedku podľa vynálezu.

Nasledujúce príklady ilustrujú predložený vynález bez toho, aby akokoľvek obmedzovali jeho rozsah.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Dihydrát formoterolfumarátu (0,0315 dielu) a monohydrát laktózy (2,969 dielu) sa zmieša v bubnovom mixéri (Turbula) na rovnorodú zmes, potom sa táto zmes mikronizuje v špirálovom dýzovom mlyne s použitím takého tlaku a vstupnej rýchlosti, aby sa získali častice s veľkosťou menšou ako 3 pm (stredný priemer sa meria s použitím špeciálneho čítača - „coulter counter“). Mikronizované častice sa potom upravia metódou opísanou v patentovom spise WO 95/05805, aby sa odstránili amorfné oblasti v ich kryštálovej štruktúre. Prášok sa potom aglomeruje na dvojchodovom skrutkovom podávači (K-tron), preoseje sa na oscilačnom site (veľkosť ôk 0,5 mm), sferonizuje sa na rotačnej panvici pri obvodovej rýchlosti 0,5 m/s počas 4 minút, znova sa preoseje na tom istom site, ešte raz sa sferonizuje počas 6 minút a nakoniec sa preoseje (veľkosť ôk 1,0 mm). Získa sa prášok so sypnou hustotou 0,32 g/ml.

Príklad 2

Postup je taký istý ako je opísané v príklade 1, s tým rozdielom, že po mikronizácii a úprave sa prášok remikronizuje v špirálovom dýzovom mlyne pri nižšom tlaku (asi 1 bar), takže odpadá krok, zahŕňajúci úpravu podľa patentového spisu WO 95/05805. Získa sa tak prášok so sypnou hustotou 0,32 g/ml.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Suchá prášková kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje (a) aktívnu zlúčeninu, ktorou je formoterol, jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, alebo solvát takej soli, a (b) nosič, pričom obidve zložky sú v jemne rozptýlenej forme a sú v podstate rovnomerne rozptýlené, pričom sypná hustota kompozície je 0,28 až 0,38 g/ml.
2. 2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že aktívna zlúčenina je dihydrát formoteroifumarátu.
3. 3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že má sypnú hustotu 0,30 až 0,36 g/ml.
4. 4. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že nosič je vybraný zo skupiny obsahujúcej laktózu, glukózu, rafmózu, melezitózu, laktitol, maltitol, trehalózu, sacharózu, manitol a škrob.
5. 5. Kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa t ý m , že nosičom je laktóza.
6. 6. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, na použitie na liečenie respiračných porúch.
7. 7. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa tým, že zahŕňa (a) mikronizáciu aktívnej zlúčeniny a nosiča, (b) prípadnú úpravu produktu a (c) sferonizáciu produktu, až do dosiahnutia žiadanej sypnej hustoty.
8. 8. Spôsob prípravy podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa za krok (b) zaradí nízkoenergetický remikronizačný krok.
9. 9. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečenie respiračných porúch.
10. 10. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečenie astmy.