BE1011401A3 - Nouvelle composition pour inhalation. - Google Patents
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Abstract
Composition de poudre sèche comprenant une substance active qui est le formotérol et une substance servant de véhicule, toutes deux se présentant sous une forme finement divisée, où la composition possède une masse volumique en vrac à l'état versé de 0,28 à 0,38 g/ml et convient au traitement de troubles respiratoires.
Description
<Desc/Clms Page number 1> Nouvelle composition pour inhalation Domaine de l'invention La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique, sa préparation et son utilisation. Arrière-plan de l'invention Les médicaments puissants à administrer par inhalation sont généralement présentés en association avec des véhicules, comme le lactose, en raison du problème posé par la préparation de doses précises. Lorsque l'on utilise des médicaments de ce genre, des variations du poids de la composition ont pour résultat un plus faible taux de variation du dosage du médicament, en comparaison de celui qui se produit lorsque ces médicaments ne sont pas dilués. Ces compositions étaient généralement constituées de particules grossières du véhicule avec de fines particules du médicament, combinaison que l'on appelle généralement mélange ordonné. La présente invention a pour objet une composition améliorée qui, dans des systèmes destinés à imiter l'inhalation, s'est révélée assurer une dispersion améliorée du médicament. Description de l'invention Conformément à l'invention, on prévoit une composition de poudre sèche comprenant une substance active qui est le formotérol, un solvate, <Desc/Clms Page number 2> ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou un solvate d'un tel sel et une substance servant de véhicule, qui se présentent toutes deux sous une forme finement divisée, laquelle composition possède une masse volumique en vrac à l'état versé de 0,28 à 0,38 g/ml, de préférence, de 0, 30 à 0, 36 g/ml. On mesure la masse volumique en vrac à l'état versé en se servant de techniques connues, par exemple, celle décrite dans la publication "Powder testing guide : Methods of measuring the physical properties of Bulk powders"L Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, p. 84-86. Les sels physiologiquement appropriés du formotérol comprennent des sels d'addition d'acides dérivés d'acides inorganiques et organiques, par exemple, le chlorure, le bromure, le sulfate, le phosphate, le maléate, le fumarate, le tartrate, le citrate, le benzoate, le 4-méthoxybenzoate, le 2ou 4-hydroxybenzoate, le 4-chlorobenzoate, le p-toluènesuffonate, le méthanesulfonate, l'ascorbate, l'acétate, le succinate, le lactate, le glutarate, le gluconate, le tricarballylate, l'hydroxynaphtalènecarboxylate ou l'oléate, ou des solvates de ceux-ci. La substance active est, de préférence, le fumarate de formotérol, en particulier, sous forme du dihydrate. La substance servant de véhicule est, de préférence, un mono-, diou polysaccharide, un alcool sucre ou un autre polyol. Des véhicules appropriés sont, par exemple, le lactose, le glucose, le raffinose, le mélézitose, le lactitol, le maltitol, le tréhalose, le saccharose, le mannitol et l'amidon. On préfère tout particulièrement le lactose, en particulier, sous la forme de son monohydrate. Les ingrédients de la composition conforme à la présente invention doivent se présenter tous deux sous la forme finement divisée, c'est-à-dire que leur diamètre moyen massique doit généralement être inférieur à EMI2.1 10 um, de préférence, de 1 à 7 um, comme mesuré à l'aide d'un instru- ment de diffraction à laser ou d'un compteur coulter. On peut produire les ingrédients avec le calibre souhaité des particules, en se servant de méthodes bien connues des spécialistes de la technique, par exemple, le broyage, la micronisation, ou la précipitation directe. La composition conforme à la présente invention est, de préférence, présentée de manière à comprendre, sous forme de dose quoti- <Desc/Clms Page number 3> dienne, de 5 à 250 nmoles, de préférence, de 15 à 120 nmoles, de la substance active. Lorsque la substance active est le fumarate de formo- stérol dihydraté, la composition se présente, de préférence, de manière à fournir une dose quotidienne de 3 à 96 ug, de préférence, de 3 à 48 Bug et, bien mieux encore, de 3 à 24 ug de fumarate de formotérol dihydraté. La composition est dès plus avantageusement présentée pour fournir des doses unitaires de 3,4, 5,6, 9 ou 12 ug de fumarate de formotérol dihydraté. La composition est présentée, de préférence, de manière à comprendre dans chaque dose unitaire, de 50 ug à 25 mg de substance active, de préférence, de 50 ug à 10 mg de substance active, bien mieux encore, de 100 à 4000 ug de substance active. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition conforme à l'invention, caractérisé en ce que, (a) on micronise la substance active et la substance servant de véhicule, (b) on conditionne éventuellement le produit et (c) on le sphéronise jusqu'à l'obtention de la masse volumique en vrac souhaitée. Le procédé comprend en outre, de préférence, une étape de remicronisation à faible énergie après l'étape (b). On peut préparer la composition conforme à la présente invention par des techniques classiques en soi connues. De tels procédés de production comprennent généralement la micronisation des ingrédients jusqu'au calibre voulu, l'élimination de toutes zones amorphes sur les particules obtenues, par exemple, par les méthodes décrites dans les documents WO 92/18110 et WO 95/05805 et ensuite l'agglomération, la sphéronisation et le tamisage de la poudre obtenue. Le calibre des agglomérats obtenus varie, de préférence, dans la plage de 100 à 2000 pm, de préférence, de 100 à 800 um. La masse volumique en vrac de la composition produite peut être ajustée en faisant varier les composants et le procédé de manière empirique, par exemple, on peut augmenter la masse volumique en vrac en allongeant la période pendant laquelle les particules sont amenées à culbuter dans un dispositif de sphéronisation. Lors du mélange-solide, l'une des caractéristiques les plus <Desc/Clms Page number 4> importantes est de garantir une uniformité du contenu. Le problème princi- pal auquel on se heurte au cours du mélange pulvérulent de fines poudres est l'inaptitude des mélangeurs à briser des agglomérés de poudre. On a découvert qu'une étape de remicronisation après l'étape de conditionnement de la fine poudre avec une faible imposition d'énergie était avantageuse. On doit généralement l'entreprendre en utilisant une énergie suffisant à briser des agglomérés de poudre mais non à une énergie telle que le calibre des particules elles-mêmes en soit affecté. Une telle étape donne une composition dans laquelle la substance active et la substance servant de véhicule sont sensiblement uniformément distribuées, possédant, par exemple, un écart standard relatif inférieur à 3% (de préférence, inférieur à 1 %) et elle ne perturbe nullement la cristallinité des fines particules. On peut administrer la composition conforme à la présente invention en utilisant n'importe quel inhalateur à poudre sèche connu, par exemple, l'inhalateur peut être un inhalateur à dose unique ou multidose et peut être un inhalateur à poudre sèche actionné par la respiration, par exemple, le Turbuhaler (marque de fabrique). L'invention a également pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné à l'utilisation dans le domaine thérapeutique. La composition conforme à l'invention convient au traitement de troubles respiratoires, en particulier, de l'asthme. L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement d'un patient souffrant d'un trouble respiratoire, caractérisé en ce que l'on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition selon l'invention. L'invention sera illustrée, mais sans pourtant s'y limiter, en se référant aux exemples qui suivent. Exemple 1 On a mélangé 0,0315 partie de fumarate de formotérol dihydraté et 2, 969 parties de lactose monohydraté dans un mélangeur à culbutement (Turbula), de manière à obtenir un mélange à distribution uniforme, puis on a micronisé le mélange dans un broyeur à jet en spirale, en utilisant une vitesse d'alimentation et une pression convenant à obtenir un calibre <Desc/Clms Page number 5> des particules inférieur à 3 um (diamètre moyen massique tel que mesuré à l'aide d'un compteur coulter). On a ensuite traité les particules micronisées par le procédé décrit dans la publication WO 95/05805, pour éliminer les régions amorphes de leur structure cristalline. On a ensuite aggloméré la poudre en introduisant la poudre dans un alimentateur à double vis (K-Tron), en la tamisant dans un tamis oscillant (calibres des mailles 0,5 mm), en la sphéronisant dans une cuvette à rotation avec une vitesse périphérique de 0,5 mis pendant 4 minutes et en la retamisant en utilisant le même tamis, puis en la sphéronisant une fois de plus pendant 6 minutes avant le tamisage final (calibre des mailles de 1,0 mm), donnant une poudre d'une masse volumique en vrac de 0, 32 g/ml. Exemple 2 On a répété le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais on a remicronisé la poudre dans un broyeur à jet en spirale à une pression inférieure (environ 1 bar), après la micronisation et en procédant à un conditionnement tel que l'étape de traitement des particules de la manière décrite dans le document WO 95/05805 ne fût pas nécessaire, donnant une poudre d'une masse volumique en vrac de 0,32 g/ml.
Claims (9)
- Revendications 1. Composition de poudre sèche comprenant une substance active qui est le formotérol, un sel pharmaceutiquement acceptable ou un solvate de celui-ci, ou un solvate d'un tel sel et une substance servant de véhicule, qui se présentent toutes deux sous forme finement divisée, où la composition possède une masse volumique en vrac à l'état versé de 0,28 à 0,38 g/ml.
- 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est le fumarate de formotérol dihydraté.
- 3. Composition suivant la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que la masse volumique en vrac varie de 0, 30 à 0,36 g/ml.
- 4. Composition suivant la revendication 1,2 ou 3, caractérisée en ce que la substance active et la substance servant de véhicule sont sensiblement uniformément réparties.
- 5. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, à utiliser pour le traitement d'un trouble respiratoire.
- 6. Procédé de préparation d'une composition suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, (a) on micronise la substance active et la substance servant de véhicule, (b) on conditionne éventuellement le produit et (c) on le sphéronise jusqu'à obtenir la masse volumique en vrac souhaitée.
- 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de remicronisation à faible énergie après l'étape (b).
- 8. Utilisation d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament destiné à être utilisé dans le domaine thérapeutique.
- 9. Procédé de traitement d'un patient souffrant d'un trouble respira- toire, caractérisé en ce que l'on administre au patient, une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.
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