SK282826B6

SK282826B6 - Farmaceutická kompozícia na podávanie inhaláciou s obsahom formoterolu a budesonidu a jej použitie

Info

Publication number: SK282826B6
Application number: SK733-94A
Authority: SK
Inventors: Christer Carl Gustav Carling; Jan William Trofast
Original assignee: Aktiebolaget Astra
Priority date: 1991-12-18
Filing date: 1992-12-07
Publication date: 2002-12-03
Also published as: NO2001014I2; HUT75156A; CZ291455B6; CA2123909A1; DE69232462D1; WO1993011773A1; DK0613371T3; US5674860A; YU106192A; AU673660B2; NO942116L; JP3342484B2; US5972919A; HK1010339A1; NZ246050A; YU49083B; PT613371E; DE10299033I1; HU0004452D0; HRP921445B1

Abstract

Účinné množstvo formoterolu (a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, a/alebo jeho solvátu) a budesonidu sa používa v kombinácii na súčasné, postupné alebo oddelené inhalačné podávanie pri ošetrovaní respiračnej choroby.ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka zlepšenia pri ošetrovaní miernej, rovnako ako aj ťažkej astmy a iných respiračných chorôb. Tento vynález sa hlavne týka použitia bronchodilatátora v kombinácii so steroidnou protizápalovou liečivou látkou na ošetrovanie respiračných chorôb, ako je astma a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú dve účinné latky. Dôraz sa kladie na použitie bronchodilatátora s dlhou účinnosťou, ktorý poskytuje rýchle uvoľnenie príznakov.

Doterajší stav techniky

V poslednom období sa dosiahli významné výsledky v oblasti štúdií astmy. Napriek veľkému pokroku spojenému so zavedením veľmi silných a účinných protiastmatických liečivých látok, tak lekári, ako i podobne pacienti si pri chorobe uvedomujú, že astma zostáva málo zrozumiteľnou a často zle ošetrovanou chorobou. V minulosti sa pozeralo na kontrakciu hladkého svalstva vzduchových ciest ako na najdôležitejší znak astmy. Nedávno sa prejavila významná zmena v pohľade na astmu, vychádzajúca zo skutočnosti, že astma sa prejavuje ako chronické zápalové ochorenie. Nekontrolovaný zápal vzduchových ciest môže viesť k poškodeniu sliznice a štruktúrnym zmenám spôsobujúcim nenapraviteľné zúženie vzduchových ciest a fibróze pľúcneho tkaniva. Terapia by preto mala pomôcť pri kontrolovaní príznakov tak, že by bol možný normálny život a súčasne by poskytla základ na ošetrenie fundamentálneho zápalu. Najvšeobecnejším prípadom malého ovládania astmy je zlý súlad s dlhodobou snahou o zvládnutie chronickej astmy, hlavne profylaktickými spôsobmi ošetrovania, tak ako inhalovanými steroidmi, ktoré neposkytujú okamžité príznaky uvoľnenia. Pacienti budú ochotní prijímať β₂ - agonistové inhalácie, pretože vedú k rýchlemu uvoľneniu príznakov, ale často neprijímajú profylaktickú terapiu ako inhalované steroidy, pretože spravidla nemajú bezprostredný symptomatický prospech. Tieto látky tiež pôsobia proti regulácii beta₂- adrenoceptorových agonistov.

Formoterol, teda N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-//2-(4-metoxyfenyl)-l-metyletyl/amino/etyl]fenyl]formamid, je adrenoceptor proti ktorému selektívne stimulujú beta₂ - receptory, čo spôsobuje relaxáciu bronchiálneho hladkého svalstva, inhibuje uvoľnenie endogénnych spasmogénov, inhibuje edém spôsobený endogénnymi mediátormi a zvyšuje mukociíámu prečisťovaciu schopnosť obličiek. Inhalovaný fumarát formoterolu pôsobí rýchlo, zvyčajne v priebehu niekoľkých minút, a poskytuje pacientovi okamžitý dôkaz, že prijal príslušnú dávku a tak, sa vyhne predávkovaniu tak β₂ - agonistom, ako aj steroidom. Inhalovaný formoterol tiež vyvoláva predĺženú bronchodilatáciu, ktorá pri klinických skúškach bola dokázaná až do 12 hodín.

Budesonid, 16,17-butylidenbis-(oxy)-l 1,21-dihydroxypregna-l,4-dién-3,20-dión, sa môže podávať vo vysokej inhalačnej dávke (až do 2 mg za deň) s veľmi nízkymi systémovými účinkami, možno preto, že je rýchlo metabolizovaný. Veľmi rýchle systémové eliminovanie budesonidu nastáva vďaka extenzívnemu a rýchlemu pečeňovému metabolizmu. Dlhotrvajúce klinické štúdie ukázali, že inhalovaný budesonid je farmakologicky bezpečná liečivá látka. Vysoké dávky inhalovaného budesonidu sú vysoko účinné a dobre znášanlivé, pokiaľ sa použijú v orálnej steroidncj náhradnej terapii. Budesonid predstavuje logicky bezpečnú a účinnú terapiu pri dlhodobom potlačovaní astmy.

Cesty inhalačného podávania umožňujú, aby sa dávka uvoľňovala priamo do vzduchových ciest. Pri tomto type podávania je možné dostať malú dávku a tým minimalizovať nežiaduce vedľajšie účinky. Nevýhodou bežne dostupných bronchodilatátorov je ich relatívne krátkodobý účinok. Pri použití zlúčeniny s dlhým pôsobením, napr. formoterolu, by bolo možné vyhnúť sa nočnej astme, ktorá je často príčinou značnej úzkosti a slabosti pacientov. Formoterol vedie k menšiemu nočnému bdeniu ako všeobecne používané krátkodobo pôsobiace agonisty, ako salbutamol, terbutalín a pod. Formoterol je registrovaný na orálne podávanie v Japonsku od roku 1986.

Farmaceutické kombinácie dlhodobo účinných β₂ - agonistov a steroidov sú opísané v európskych prihláškach vynálezov EP 416 950, ktorá sa týka kombinácie salmeterolu a beclometasónu a EP 416 951, ktorá sa týka kombinácie salmeterolu a flutikasonpropionátu.

V Ann. Allergy 63 (3), 220 - 224 /1989/ je spomenuté oddelené použitie beta₂- agonistu, t. j. formoterolu a steroidu, tzn. budesonidu. Nie je uvedená farmaceutická kombinácia zahrnujúca tak formoterol, ako aj budesonid alebo použitie obidvoch zlúčenín v kombinačnej terapii. Oddelené použitie β₂ - agonistu a steroidu je tiež spomenuté v Lung 168 (č. dopi.), 105 - 110/1990/.

Podstata vynálezu

Tento vynález je založený na novej kombinačnej terapii, pri ktorej formoterol (a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ, a/alebo jeho solvát) a budesonid sa podávajú súčasne, postupne alebo oddelene inhaláciou. Táto kombinácia má nielen väčšiu účinnosť a trvanie bronchodilatačného účinku, ale kombinácia má rýchly začiatok účinku. Tento nový znak má najvyššiu možnú dôležitosť na dosiahnutie vyššieho pohodlia pre pacienta a poskytuje záchranný liek, pri ktorom nie je nutné, aby pacient robil dve odlišné inhalácie. To podstatne zjednodušuje život pacientov a spôsobuje, že je ich život pohodlnejší a bezpečnejší. Rýchly nástup účinku dlhodobo pôsobiaceho β₂ - agonistu poskytuje pacientovi okamžitý dôkaz, že prijal vhodnú dávku a tým sa vyhne predávkovaniu tak β₂ - agonistu, ako aj steroidu. Pretože použitie formoterolu namiesto salmoterolu poskytuje oveľa rýchlejší nástup účinku, kombinácie podľa tohto vynálezu majú rad výhod, v porovnaní s kombináciami uvedenými v európskych patentoch EP 416 950 a EP 416 951. Kombinácia podľa tohto vynálezu umožňuje dávkovací režim dvakrát denne ako základné ošetrenie astmy, hlavne nočnej astmy.

Tento vynález poskytuje liečivo, ktoré obsahuje oddelene alebo spolu

i) formoterol (a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a/alebo jeho solvát) a ii) budesonid, na súčasné, postupné alebo oddelené podávanie inhaláciou pri ošetrovaní respiračnej choroby.

Vynález tiež poskytuje farmaceutickú kompozíciu na podávanie inhaláciou pri ošetrovaní respiračnej choroby, kde kompozícia zahŕňa formoterol (a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, a/alebo jeho solvát) a budesonid.

Podľa iného znaku vynálezu sa dostávajú farmaceutické kompozície obsahujúce účinné množstvo formoterolu (a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, a/alebo jeho solvátu) a budesonidu, ako kombinovaného preparátu na súčasné, postupné alebo oddelené inhalačné podávanie pri ošetrovaní respiračnej choroby.

Vynález ďalej poskytuje formoterol (a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, a/alebo jeho solvát) a budesonid, na použitie v kombinovanej terapii na súčasné, postupné alebo oddelené inhalačné podávanie pri ošetrovaní respiračnej choroby.

Vynález sa ďalej týka použitia formoterolu (a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, a/alebo jeho solvátu) pri výrobe liečiva na kombinovanú terapiu, kde formoterol (a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ, a/alebo jeho solvát) a budesonid sa podávajú súčasne, postupne alebo oddelene inhaláciou pri ošetrovaní respiračnej choroby a použitia budesonidu pri výrobe liečiva na kombinovanú terapiu, kde formoterol (a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ, a/alebo jeho solvát) a budesonid sa podávajú súčasne, postupne alebo oddelene inhaláciou pri ošetrovaní respiračnej choroby.

Vynález sa dodatkovo týka použitia formoterolu (a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, a/alebo jeho solvátu) a budesonidu pri výrobe liečiva na kombinovanú terapiu na súčasné, postupné alebo oddelené podávanie formoterolu a budesonidu inhaláciou pri ošetrovaní respiračnej choroby.

Ďalší znak tohto vynálezu poskytuje spôsob ošetrovania respiračnej choroby, ktorý zahŕňa súčasné, postupné alebo oddelené inhalačné podávanie účinných množstiev formoterolu (a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a/alebo jeho solvátu) a budesonidu.

Vhodné fyziologické soli formoterolu zahŕňajú adičné soli s kyselinami, ktoré sú odvodené od anorganických alebo organických kyselín, ako je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, maleát, fumarát, tartrát, citrát, benzoát, 4-metoxybenzoát, 2-hydroxybenzoát, 4-hydroxybenzoát, 4-chlórbenzoát, p-toluénsulfonát, metánsulfonát, askorbát, salicylát, acetát, sukcinát, laktát, glutarát, glukonát, trikarballylát, hydroxynaftalénkarboxylát alebo oleját. Formoterol sa výhodne používa vo forme svojej fumarátovej soli a ako dihydrát.

Pomer formoterolu k budesonidu používaný podľa tohto vynálezu je výhodne v rozsahu od 1 : 4 do 1 : 70. Obidve liečivé látky sa môžu podávať oddelene v rovnakom pomere.

Zamýšľaný režim podávania liečivej látky je dvakrát denne, pričom vhodná denná dávka formoterolu je v rozsahu od 6 do 100 pg, s výhodnou dávkou od 6 do 48 pg, a vhodná denná dávka pre budesonid je v rozsahu od 50 do 4800 pg/ s výhodnou dávkou od 100 do 1600 pg. Zvláštna použitá dávka bude podstatne závisieť od pacienta (veku, jeho hmotnosti a pod.) a zložitosti choroby (mierne, stredné alebo ťažké astmy a pod.

Účinná látka na dávku formoterol (ako dihydrát fumarátu) 12 pg budesonid 100 pg

Zásobná jednotka sa plní dostatočným množstvom zmesi pre aspoň 200 dávok.

Príklad 2

Odmeriavací dávkovací inhalátor

Účinná látka	na dávku
formoterol (ako dihydrát fumarátu)	12 pg
budesonid	200 pg
stabilizátor	0,1 až 0,7 mg
propelent	25 až 100 pl
Účinná látka	na dávku
formoterol (ako dihydrát fumarátu)	24 pg
budesonid	200 pg
stabilizátor	0,1 až 0,7 mg
propelent	25 až 100 pl
Účinná látka	na dávku
formoterol (ako dihydrát fumarátu)	12 pg
budesonid	200 pg
stabilizátor	0,1 až 0,7 mg
propelent	25 až 100 pl
Príklad 3
Suchý práškový prostriedok na i	odmeriavanie dávky
Účinná látka	na dávku
formoterol (ako dihydrát fumarátu)	12 pg
budesonid	200(pg
laktóza až do 5,12,5 alebo 25 mg
Účinná látka	na dávku
formoterol (ako dihydrát fumarátu)	24 pg
budesonid	200 pg
laktóza až do 5, 12,5 alebo 25 mg
Účinná látka	na dávku
formoterol (ako dihydrát fumarátu)	12 pg
budesonid	100 pg
laktóza až do 5, 12,5 alebo 25 mg

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je ďalej ilustrovaný formou príkladu. Nasledujúce príklady sa týkajú tohto vynálezu.
Príklad 1 Inhalátor suchého prášku (Turbuhaler)
Účinná látka	na dávku
formoterol /ako dihydrát fumarátu)	12 gg
budesonid	200 pg
Zásobná jednotka inhalátora sa plní	dostatočným
množstvom zmesi pre aspoň 200 dávok.
Účinná látka	na dávku
formoterol (akodihydTát fumarátu)	24 pg
budesonid	200 pg

Priemyselná využiteľnosť

Na podávanie sa kombinácia účelne inhaluje z rozprašovača, z tlakového odmemého dávkovacieho inhalátora alebo v práškovej forme z inhalátora suchého prášku (napr. predávaného pod ochrannou známkou Turbuhaler), alebo z inhalátora suchého prášku s použitím želatínových, plastických alebo iných kapsúl, nábojov alebo bublinových obalov.

Do liečiva sa môže pridať riedidlo alebo nosná látka. Do práškového liečiva sa môže pridávať všeobecne netoxická a chemicky inertná látka, napr. lakóza, dextrán, manitol alebo glukóza alebo iné prísady, ktoré poskytnú liečivu požadovanú chuť.

Príklady prípravy vhodných dávkových foriem podľa tohto vynálezu zahŕňajú tento spôsob:

Dihydrát fumarátu formoterolu a budesonid (prípadne napred mikronizované) sa zmiešajú v uvedených pomeroch. Aglomerovaná mikronizovaná zmes, schopná voľne tiecť, sa môže plniť do inhalátora suchého prášku, ako sa predáva pod ochrannou známkou Turbuhaler. Pokiaľ sa vy3 chádza s kapsulového systému, je potrebné zahrnúť do zmesi plnivo.

Mikronizovaná zmes sa môže suspendovať alebo dispergovať v tekutej zmesi propelentov (vynášačov), ktorá je udržovaná v zásobníku, ktorý je uzavretý odmeriavacím ventilom a umiestnený do ovládacieho zariadenia zhotoveného z plastickej hmoty. Používanými propelentmi môžu byť zlúčeniny uhlíka, chlóru a fluóru rôznych chemických vzorcov. Najčastejšie používanými propelentmi na báze takých chlórovaných a fluorovaných uhlíkatých zlúčenín sú trichlórmonofluórmetán (propelent 11), dichlórfluórmetán, (propelent 12), dichlórtetrafluóretán (propelent 114), tetrafluóretán (propelent 134a) a 1,1-difluóretán (propelent 152 a). Na zlepšenie fyzikálnej stability sa môžu tiež používať v nízkych koncentráciách povrchovo aktívne látky, ako je trioleját sorbitanu, lecitín, dioktylsulfosukcinát dvojsodný alebo kyselina olejová.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozícia na podanie inhaláciou, ktorá obsahuje:

a) formoterol alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, alebo solvát soli, alebo solvát formoterolu; a

b) budesonide.
2. Kompozícia podľa nároku 1, obsahujúca ako zložku

a) dihydrátfumarátu formoterolu.
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, obsahujúca netoxické rozpúšťadlo alebo nosič.
4. Kompozícia podľa nároku 3, v ktorej netoxickým rozpúšťadlom alebo nosičom je laktóza.
5. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorej pomer zložky a) ku zložke b) je v rozsahu 1:4 až 1:70.
6. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 5 vo forme jednotkovej dávky.
7. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v ktorej zložky a) a b) sú každá v mikronizovanej forme.
8. Kompozícia podľa nároku 7, v ktorá je v aglomerovanej forme.
9. Kompozícia podľa nároku 8 vo forme kapsuly, náboja alebo blistra do inhalátora suchého prášku.
10. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na použitie na liečenie respiračnej choroby inhaláciou.
11. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na použitie na liečenie astmy inhaláciou.