KR100294834B1 - 호흡기질환치료용제약조성물 - Google Patents

Abstract

흡입에 의한 동시 투여, 순차 투여, 또는 분리 투여용 복합 제제로서 살메테롤 및(또는) 생리학상 허용되는 그의 염 및 플루티카손 프로피오네이트 유효량으로 구성된 호흡기 질환 치료용 제약 조성물을 개시한다.

Description

[발명의 명칭]

호흡기 질환 치료용 제약 조성물

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 천식 및 기타 호흡기 질환의 개선된 치료법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 스테로이드계 소염제와 혼합된 기관지 확장제의 천식 등의 호흡기 질환 치료 용도 및 2종의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

천식은 폐내에서의 복잡한 염증 과정에 의해 생긴 가변적이고 가역적인 기도 폐색이 특징인 상태를 나타낸다. 대부분의 경우, 이 과정은 민감성 아토피성 객체가 항원을 흡입함으로써 개시되고 진행된다(외인성 천식). 그러나, 일부 환자의 경우 천식은 알레르기 과정을 포함하지 않는다는 사실 외에는 현재로서는 거의 이해할 수 없는 다른 기전에 의해 발생한다(내인성 천식). 그러므로, 이 질병은 기관지 경련 및 기관지 염증 또는 팽창의 두 가지 병인을 갖는다.

고도로 선택적인 β₂-아드레날린 수용체의 자극제인 살부타몰(Salbutamol)이 최초로 흡입법에 의해 천식 경련을 즉각적으로 경감시키는 데 성공적이고 효과적으로 사용되었다. 그러나, 흡입법으로 투여할 경우, 살부타몰은 보통 4 내지 6 시간동안 효과가 지속되는데, 이는 야간에 천식을 조절하거나 또는 일부 환자의 병세를 편안하게 유지시키기에는 너무 짧은 시간이다.

또한, 예를 들면 베클로메타손 디프로피오네이트와 같은 소염성 코르티코스테로이드류가, 살부타몰과는 달리 염증 감소의 치료 효과를 즉각적으로 나타내지는 않지만, 천식 치료시에 흡입 투여되어 왔다.

천식은 즉각적인 안정을 위한 기관지 확장제 및 근본적인 염증 치료를 위한 예방성 소염 코르티코스테로이드 양자 모두를 사용하여 치료될 수 있는 것으로 인식되어 왔다. 폐에서의 2가지 중요한 근본적인 사항, 즉, 기관지 경련의 경감 및 기관지의 염증 치료에 있어서 살부타몰과 베클로메타손 디프로피오네이트를 병용하는 복합 요법이 이미 제안되었으나 [벤티드 (Ventide), 글락소 그룹(Glaxo Group)사 상표명], 위에서 언급된 바와 같이 살부타몰이 나타내는 단기 지속 작용 측면에서 여러가지 단점이 있다. 이 기관지 확장제는 야간에는 그 효과가 지속되지 못하여 천식 환자들은 기침, 호흡 곤란 및 숨가쁨으로 고생하여 결국 수면 부족을 가져오게 되므로, 4시간 마다 투여해야 하는 그러한 섭생법은 환자의 효과적인 협조를 어렵게 하고, 또한 야간 천식 치료에 있어서는 그 결과가 덜 만족스럽다.

본 발명은 종래의 공지된 복합 요법에 비해 현저하게 향상된 기관지 확장 작용의 효능을 가지며 기관지 확장 작용이 장기간 지속되고, 예를 들면, 천식, 특히 야간 천식에 있어서 계속적이고 실질적인 장점을 갖는 1일 2회 (bis in diem-b. i.d) 투여가 가능한 신규의 복합 요법 개념에 기초를 두고 있다.

따라서, 본 발명자들은 β₂-아드레날린 수용체 자극 기관지 확장제인 살메테롤 및(또는) 그의 생리학상 허용되는 염을 흡입 투여에 적합한 형태로 소염성 코르티코스테로이드인 플루티카손 프로피오네이트와 결합시킬 경우에 생성된 조성물은 1일 2회 투여를 기본으로 하여 투여하면 고도로 효과적인 천식 치료 및(또는) 예방요법을 제공할 수 있음을 발견하였다. 특히, 이러한 투여법에 의해 전신 부작용을 최소화하면서 주간의 폐기능, 징후기관지 확장제의 추가 요구 및 야간 천식을 거의 완벽히 진정시키는 데 있어서 현저히 향상되었다.

살메테롤은 영국 특허 명세서 제2,140,800호에 기재된 연장된 지속 작용을 갖는 기관지 확장제 중의 하나로서, 그 계통명은 4-히드록시-α¹-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올이다. 플루티카손 프로피오네이트는 영국 특허 명세서 제2,088,877호에 기재된 바람직하지 않은 전신 부작용을 최소화한 국소 소염성 코르티코스테로이드 중의 하나로서, 그 계통명은 S-플루오로메틸 6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트이다. 본 발명자들은 이들 두 화합물이 그들의 작용면에서 특히 상용성이며 상보적이므로 천식 및 기타 호흡기 질환의 치료에 매우 효과적임을 발견하였다.

따라서 본 발명의 일면에 따르면, 호흡기 질환 치료시 동시 흡입 투여, 순차 흡입 투여 또는 개별 흡입 투여용 복합 제제로서, 살메테롤 및(또는) 생리학상 허용되는 그의 염 유효량과 플루티카손 프로피오네이트 유효량을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

또한, 본 발명은 호흡기 질환 치료시 동시 흡입 투여, 순차 흡입 투여 또는 개별 흡입 투여용 복합 제제로서의 제약 조성물 제조에 있어서 살메테롤 및(또는) 그의 생리학상 허용되는 염과 플루티카손 프로피오네이트의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 면에 의하면, 살메테롤 및(또는) 생리학상 허용되는 그의 염 유효량과 플루티카손 프로피오네이트 유효량을 동시 흡입 투여, 순차 흡입 투여 또는 개별 흡입 투여함을 특징으로 하는 호흡기 질환 치료 방법이 제공된다.

생리학상 허용되는 살메테롤의 적당한 염으로서는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 벤조산염, 4-메톡시벤조산염, 2- 또는 4-히드록시벤조산염, 4-클로로벤조산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 아스코르브산염, 살리실산염, 아세트산염, 푸마르산염, 숙신산염, 락트산염, 글루타르산염, 글루콘산염, 트리카르발릴산염, 히드록시나프탈렌카르복실산염(예, 1-히드록시 또는 3-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 또는 올레산염 등의 무기산 및 유기산에서 유도된 산부가염을 들 수 있다. 살메테롤은 바람직하기로는 그의 1-히드록시-2-나프탈렌카르복실산염(히드록시나프토에이트)의 형태로 사용된다.

흡입 투여용 본 발명의 조성물은 통상의 수단, 즉 통상의 방법으로 제조된 투여량 계량식 흡입기 또는 볼류매틱(Volumatic : 글락소 그룹사 상표명) 장치와 같은 역전류기(spacer)와의 조합 형태로 사용된 상기 흡입기에 의해 편리하게 공급할 수 있다. 투여량 계량식 흡입기에는 조성물을 계량하여 공급하기 위하여 계량 밸브가 부착되어 있다. 분산 조성물은, 예를 들면 수용액 또는 현탁액으로 제형되며, 분무기를 사용하여 투여할 수 있다. 에어로졸 분무제는 예를 들면, 분무제 중의 활성 성분이 임의로 1종 이상의 안정화제와 함께, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소류(예, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 1,2-디클로로테트라플루오로에탄, 트리클로로트리플루오로에탄, 모노클로로펜타플루오로에탄, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드)와 같은 포사약(抛射藥) 중에 현탁시킨 상태의 것을 사용할 수 있다. 유사한 방식으로 두 종류의 약제를 따로 투여할 수 있다.

별법으로, 흡입법 또는 취입법으로 투여하는 경우에, 본 발명에 의한 조성물은 건조 분말 조성물, 예를 들면 활성 성분과 락토오스와 같은 적당한 담체와의 혼합 분말 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 예를 들면 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack)중의 단위 투여형으로 제공될 수 있으며 로타헤일러(Rotahaler) 흡입기 (글락소 그룹사 상표명)와 같은 흡입기를 사용하거나, 또는 불리스터 팩의 경우에는 디스크헤일러(Diskhaler) 흡입기(글락소 그룹사 상표명)를 사용하여 분말을 투여할 수 있다.

본 발명에 따르면 조성물 중의 살메테롤 대 플루티카손 프로피오네이트의 비는 4:1 내지 1:20의 범위이다. 두 약제는 동일 비율로 별도 투여할 수 있다. 흡입기의 계량된 매 투여량 또는 매 작동은 일반적으로 25㎍ 내지 100㎍의 살메테롤과 25㎍ 내지 500㎍의 플루티카손 프로피오네이트를 함유한다. 본 명세서에서 나타낸 바와 같이 제약 조성물은 1일 2회 투여하도록 제조된다.

흡입용 살메테롤의 적당한 1일 투여량은 50㎍ 내지 200㎍의 범위이다.

흡입용 플루티카손 프로피오네이트의 적당한 1일 투여량은 병세에 따라 50㎍ 내지 2,000㎍의 범위이다.

정확한 투여량은 물론 투여 방법, 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다르며, 천식의 중증도 및 유형에 따라 임상에 의해 결정된다.

본 발명을 좀 더 충분히 이해하기 위하여 단지 예시적인 목적으로 다음 실시예를 제공한다.

[실시예 1]

[투여량 계량식 흡입기]

[실시예 2]

[투여량 계량식 흡입기]

[실시예 3]

[투여량 계량식 흡입기]

[실시예 4]

[투여량 계량식 흡입기]

[실시예 5]

[투여량 계량식 흡입기]

실시예 1 내지 5에서 마이크로 단위로 취해진 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤(히드록시나프토에이트로서)을 상기와 같은 소정의 비율로 건조 상태로 또는 소량의 안정화제(디옥틸술포숙신산이나트륨, 레시틴, 올레산 또는 소르비탄 트리올레이트)/트리클로로플루오로메탄 용액 중에 미리 분산시킨 후에 충분량의 트리클로로플루오로메탄 용액을 담고 있는 현탁 용기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 예를 들면, 고 전단 혼합기, 초음파 또는 마이크로플루이다이저(microfluidiser)를 사용하는 적당한 혼합방식에 의해 초정밀 분산이 이루어질 때까지 더 분산시켰다. 이어서, 현탁액을 디클로로디플루오로메탄 냉충전 또는 가압 충전용으로 설계된 적당한 충전 장치로 계속 재순환시켰다. 별법으로, 현탁액을 트리클로로플루오로메탄/디클로로디플루오로메탄 중에 용해시킨 적당히 차가운 안정화제 용액으로 제조할 수 있다.

[실시예 6]

[계량된 투여량의 건조 분말 제형]

[실시예 7]

[계량된 투여량의 건조 분말 제형]

[실시예 8]

[계량된 투여량의 건조 분말 제형]

[실시예 9]

[계량된 투여량의 건조 분말 제형]

[실시예 10]

[계량된 투여량의 건조 분말 제형]

[실시예 11]

[계량된 투여량의 건조 분말 제형]

실시예 6 내지 11에서 활성 성분등을 마이크로 단위로 취하고 상기의 비율로 락토오스와 함께 대량으로 혼합하였다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 또는 카트리지에 충전시키거나, 또는 특수하게 제작된 이겹 호일 블리스터 팩 [Rotadisks blister pack : 글락소 그룹사 상표명]에 충전시켜 로타헤일러 흡입기 (글락소 그룹사 상표명) 또는 블리스터 팩인 경우에는 디스크헤일러 흡입기 (글락소 그룹사 상표명)와 같은 흡입기에 의해 투여하였다.

Claims (7)

1. 동시 흡입 투여, 순차 흡입 투여 또는 개별 흡입 투여하기 위한 복합 제제로서 살메테롤 및(또는) 생리학상 허용되는 그의 염 유효량과 플루티카손 프로피오네이트 유효량을 함유하는 호흡기 질환 치료용 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 살메테롤이 그의 1-히드록시-2-나프탈렌카르복실산 염으로 존재하는 제약 조성물.
3. 제1항에 있어서, 투여량 계량식 흡입기에 의해 또는 계량된 건조 분말 조성물 형태로 제공되는 제약 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여량 당 25-100㎍의 살메테롤 (제약학상 허용되는 그의 염 형태이어도 좋음) 및 25-500㎍의 플루티카손 프로피오네이트를 함유하는 단위 투여형인 제약 조성물.
5. 살메테를 및(또는) 생리학상 허용되는 그의 염과 플루티카손 프로피오네이트를 함유하는 동시 흡입 투여용인 호흡기 질환 치료용 제약 조성물.
6. 제5항에 있어서, 살레테롤이 그의 1-히드록시-2-나프탈렌카르복실산 염으로 존재하는 제약 조성물.
7. 제5항에 있어서, 투여량 계량식 흡입기에 의해 또는 계량된 건조 분말조성물 형태로 제공되는 제약 조성물.