HU227519B1 - Synergic pharmaceutical composition containing combination of formoterol and budesonide - Google Patents

Description

A negőétfcözi bejelentés száma: PC1VBP92/02828

A találmány tárgya gyógyszerkészítmény, mely közepes súlyosságé és súlyos asztma, valamint más légzőrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmas. Részletesebben a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy hörgőtágitő anyagot egy szteroid típusé gyolladásgátié anyaggal kombinációban tartalmaz. A találmány szerinti készítmény hosszanható hörgőtágító hatásé., mely készítmény alkalmazása a szimctómák gyors könnyebbedé sét eredményezi.

XX fr fr

X fr fr frí X

As aszöta mechanízmasának kutatásában as utóbbi időben. jelentős előrehaladás történt. Azonban a sok előrehaladás ellenére , amely az orvosok, és betegek növekvő tudatosságával, valamint igen hatásos asztma ellenes .hatóanyagok bevezetésével járt együtt az asztma továbbra Is kevéssé értett ée gyakran nem tál nagymértékben kezelt betegség maradt. Újabban az asztmával kapcsolatos felfogásban jelentős változás állt be, mivel felismerték, hogy az asztma krónikus gyulladásos betegség, A nem kezelt légúti gyulladás nyálkahártya károsodáshoz# illetve szerkezeti változásokhoz vezethet, amely a légutak irreverzibilis beszűkülését eredményezi, illetve fibrózlst eredményes a tüdőszövetben. Ennélfogva a terápia célja kell legyen a szimptómák csökkentése és így a normális élet biztosítása, azonban ezzel egyidejűleg a fennálló gyulladást is kezelni kell.

Az asztma nem. megfelelő kezelésének legáltalánosabb oka az, hogy a krónikus asztma hosszú időn át történő kezelését nem végzik el, különösen amennyiben megelőző kezelést is alkalmaztak, mint pl. sztereidők inhalálása, amely kezelés nem eredményezi az azonnali szimptéma enyhülést. A betegek szívesen inhalálnak B?agonista anyagot, mivel ez a szimptőmák gyors könnyebbedését eredményezi, azonban gyakran nem alkalmaznak megelőző kezelést, azaz szteroidok inhalálását, főleg azért nem, mert ebből nem ered azonnali saimptőma enyhülés.

A formoterol, az <N™(2-hidroxí-S-[l-hidroxi-2-Ζ(2-<4metoxi-fenil.} -1-meti 1-etil) -aminoZ-etílj -fenil] -formamid} adretoreeeptor agonista, amely szelektíven stimulálja a Ír receptorokat és ennélfogva a hörgő simaizmok lazulását eredmé-

nyesi, gátolja az endogén, görcsök okozó anyagok kibocsátását, gátolja az endogén xsediátorok által okozott ödémát éa növelt nyalka kiürítést eredményez. A formoterol-fumazát inkáiéit formája gyors hatást eredményez és a beteg néhány percen, belül megbizonyosodhat arról, hogy megfelelő dózist kapott, ennélfogva elkerülhető a 8-agonista, valamint a szteroid túlzott dózisának adagolása. A formoterol inhalált formája hosszabb ideig tartő hörgőtágulást is eredményes, amely klinikai vizsgálatok, szerint akár 12 óra időtartam is lehet.

& budesonid, amely a 16,I7~hutiiidén~bis(oxi)-II,21d.ihidrox.i-pregna-1, á-dién-3,20-dion vegyület nagy inkáiéit, dózisban, (maximálisan 2 mg naponta) adagolható ügy, hogy szisztémás hatása igen kicsi, valószínűleg amiatt, mert metabolízmusa igen gyors. A budeeon.iának a szervezetből történő igen gyors kiürülése abból eredhet, hogy a májban! metanol inain a kiterjedt és gyors. A hosszabb időn át végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az inhaláit formájú budesonid gyógyszerészetileg biztonságos hatóanyag. A nagy dósísú inhaláit budesonid igen hatásos és jól tolerált, amennyiben orális adagolása szteroidkezelés helyett alkalmazzák. A budesonid ebbői eredően biztonságos és hatásos terápiát jelent az asztma hosszú időn át történő kezelésében.

Az inhalálással történő adagolás lehetővé teszi, hogy az adott dózis közvetlenül a légutakba kerüljön. Az ilyen típusú adagolási át alkalmazásával lehetővé válik, hogy kis dózist alkalmazzunk, ennélfogva a mellékhatásokat minimálisra csökkenthetjük. A jelenleg alkalmazott hörgötágitö hatású készítmények

ΦΧ φφ rövid ideig tartó hatással rendelkasnak. Egy hosszabb hatásó anyag alkalmazásával, amely lehet pi. a formoterol, lehetővé válik az éjjeli asztmás roham elkerülése, amely gyakran igen nagyfokú szorongást és gyengeséget okoz a betegekben. A formoterol™ ial végzett kezelés sokkal kisebb mértékű éjszakai ébredést eredményez, mint általában a rövid ideig haté ágonistákkal végzett kezelés, amelyek lehetnek a salbutamol, a terbutalin és hasonlók. A formoterolt orális adagolás céljára Japánban 1986-ban regisztrálták.

A hosszú időn át ható íb-agonista anyagok és szteroidok kombinációját gyógyszerészeti célokra az EP 416950 és az SP 416951 számú bejelentések Írták le, amelyben a salmeterol és a beelométhasone kombinációt, illetve a salmeteroi és a fiutioason-propionát kombinációt ismertették.

Az Ann, Allergy, 1989, 63 (3), 220-224 közlemény leírja k?~ agonistá'k, például a formoterol, és szteroidok, például a budesonid külön-külön történő alkalmazását légzőszerv! megbetegedések kezelésére azonban egy béta-2-agonsfta és egy szteroid kombinációs- terápiában történő alkalmazását csak általánosságban említi. Ugyancsak hg-agonisták és szteroidok külön történő alkalmazását ismerteti a Lung (1990}, 168, no. supp, 105-110, közlemény .

A jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy ha légzőszerv! megbetegedések kezelésére olyan kombinációs terápiát alkalmazunk, amelynek során formoterolt (és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját és/vagy szolvátját) és a buöesoriidot együttesen adagolunk inhalálás útján, akkor szinergetikus hatás érhető

Χ· Φ

Φ X ♦ Φ «Φ el. Es: a kombináció nemcsak nagyobb hőrgőtágitási hatásossággal és megnövelt időtartammal jár együtt, hanem a hatás gyors kifejtését is biztosítja. Az új kombináció legfőbb jelentősége az, hogy a betegek könnyebben elfogadják, mert gyors hatású, és ezen túlmenően nem teszi szükségessé azt, hegy a beteg két különféle ín-halálét tartson magánál. Ez a betegek életformáját jelentősen könnyíti cs ar életet biztonságosabbá, valamint kellemesebbé alakítja. A B₂~agonista gyors hatása azonnal biztosítja a beteget arról, hogy megfelelő dózist inhalált, ennélfogva elkerülhető a Sg-agonísta ós a szteroid túlzott dózisának alkalmazása. Ilivel a találmány szerinti készítményben saimoteroi helyett formoterolt alkalmazunk, amelynek sokkal gyorsabb hatása van, a találmány szerinti kombináció számos előnnyel rendelkezik a EP 416950 számú és a EP 416951 számú európai szabadalmi bejelentésekben leírt kombináciokkal szemben. Az űj kombinációs készítmény lehetővé teszí, hogy napi kétszer adagolt dózist alkalmazzunk, mint alapkezelést az asztma esetében, különösen éjjeli asztma esetében.

A jelen találmány olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely formoterolt, (és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját és/vagy szoivátját és/vagy a. só szoivátját) továbbá budesonidot tartalmaz egyidejű adagolás céljára, amely adagolás a légzőrendszeri betegség kezelésére inhalálás útján történik.

A találmány tárgya tehát új inhalációs gyógyszerkészítmény, moly ii) formoterolt vagy gyógyszerészetiieg elfogadható sóját vagy szoivátját vagy a formoterol só szoivátják, valamint iii?

budesoniőot tartalmas.

, X φ *Φ ΦΦ ** φ Φ* Λ X Φ Φ Φ Φ φ X Φ ΦΦ ΦΦΦ * Φ φφχφ φ φ φ Φ φ· ·ν ζ> * χφφ Φ* *χ Φ^χ

A formoterol alkalmas gyógyszerészeti lég elfogadható sói lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sók, mint pl, hidroklorid, hidrobromid, szulfát, fos-zfát, maleát, fumarát, tartarát, citrát, benzoát, 4-metoxi-benzoát,

2~ vagy 4~hiő.roxi™benzoát, 4~klör-öenzoát, p-toiuol-szulfonát, metán-szulfonát, aszkorbát, szalicilét, aoetát, szekcióét, laktat, glutaráfc, glukonát, trikarbaililát, hidroxi-naftaUnka rfooxi.1 át vagy ölest só. A formoterolt előnyösen fumarát-só, továbbá dihidrát formában alkalmazzuk.

A találmány szerinti készítmény a formoterol és a budesoníd aránya előnyösen 1:4 - l:7ö közötti.

A javasolt dózishatár napi kétszeri adagolás úgy, hogy az alkalmas napi dózis formoterol esetében 6-100 ng, előnyösen 6-46 ag közötti és a budensonid esetében $0-4600 pg, előnyösen 1001600 .ag közötti. Az egyes esetekben adagolt dózis nagymértékben függ a betegtől, (kora, testtömege stb.) valamint a betegség súlyosságától (enyhe, közepes, súlyos asztma stb.),

A kombinációt adagolhatjuk megfelelő inhalálásra alkalmas formában egy aeroszol-inhalálőből,, egy nyomás alatti, adagolóval ellátott Inhalálóból vagy száraz porként egy száraz por inhaláléből {pl. a Turbuhaler márkanév alatt áruit berendezésből) vagy száraz por inhalálóból, amely zselatint, műanyagot vagy más kapszulát, patront vagy blisztert tartalmaz.

A készítményben alkalmazható hígító vagy hordozóanyag# amely általában nem toxikus és kémiailag inért, lehet például a laktóz, dextrán, manóitól vagy glukóz, és egyéb adalékanyag, amely a készítménynek kívánt Ízt kölcsönöz.

φ φ ΦΦ χφ. ΦΦ φ· φφ φ φ φ φ φ φ

Φ φ φ φφ ΦΦΦ Φ X φΦΦ> φ φ V Φ Φ X

Φ φφφ φφ φφ Φ«

Alkalmas egységdőzís- formájú találmány szerinti készítmények lehetnek például ás alábbiak;

Formoterol-fumarát, dihidrát és budesonid, (kívánt esetben előzetesen mikroeizált, míkronméretűre- porlasztótt), amelyeket a fenti arányban elegyítünk. Az aygiomerált szabadfolyású mikronizált keveréket száraz per inhalálóba tölthetjük, amely lehet például a Turbuhaler márkanév alatt árult berendezés< Amennyiben kapszula rendszert alkalmazunk előnyösen a keverékben töltőanyagot használunk.

A mikronméretű keveréket szuszpendálhatjuk vagy oldhatjuk, valamely folyadék propellens keverékében, amelyet lezárt tartályba helyezzük., adagolószeleppel és műanyag szórófejjel látunk el. Az alkalmazható propellens anyagok lehetnek klór-fluorszénhidrogének, amelyek eltérő kémiai képletüek. Leggyakrabban alkalmazott propellens a klőr-fluor-szénhídrogén propellens körben a triklór-monofluor-metán (propellens II), a diklőr-dífluor~ metán (propellens 12), a diklór-tetrafluor-etán (propellens 114), a tetrafluor-etán (propellens 134a) és az 1,1-d.ifluor-etán (propellens 152a). A készítményben a fizikai stabilitás növelés céljából kis koncentrációban felületaktív anyagot is alkalmazhatunk, amely lehet pl, szerbitán-trigleát, lecitin, dínátríemdioktil-szulfoszukcinát vagy olaj sav.

A találmány szerinti eljárást és készítményt az alábbi példákon részletesen bemutatjuk:

φφ φ

*Φ “ί;

Φ'* ίX ν Φ X Φ Φ φ

ΦΧ

X

♦.♦Φ

ΦΧ

φ.ν

1,.....Példa

Száraz por 1 η ha 1 á t ars- (1 a r b a h -a 1 ar)

Aktív hatóanyagok Dózisonként

Formoterol (fémárát dí hidrát forma) 12 pg

Bndesonid 200 pg

Az inhaiálö berendezés tartályát megfelelő mennyiségű keverékkel töltjük, amely legalább 200 dózisra elegendő.

Ajktly^^hatóaiiyeg;

Formoterol (fumarát dlhidrát forma) 24 pg

Badesonid. 200 pg

A. tárolóegységet megfelelő -mennyiségű keverékkel töltjük,,· amely legalább 200 dózisra elegendő.

AktÍv hatóanyag Dózisonként

Formatarol (fumarát dlhidrát forma) 12 pg

Bndesonid 100 pg

A tárolóegységet a keverékkel töltjük olyan mennyiségben, amely legalább 200 dóriéra elegendő,

2, Példa

Adagolóval ellátott	Inbaláló	fedrendezés
Aktív hatóanyag		Dózisonként
Fo rmoterol (furnarát	dlhidrát	forma) 12	pg
Budasónid		200	pg
Stabilizálöszer		0.1--0.7	mg
Fropeilene		25-100	pl

Φ φ φ φ

ΦΧΧ

Ak t1 v h >a 1ó a n y a g	Dózisonként
Formoterol. (fúrnarát dihidrat forma)	24 pg
Büdösön! d.	200 pg
Stabilisálősser	0,1-0.7 mg
Propeiiens	25-100 pl

Aktív hatóanyag

Dózisonként

Formoterol (fumarát díhidrát forma)

Bndesorsid

Stabilisáiésser

Propeliens pg 2 0 0 pg

0,1-0.7 mg 25-100 pi

2. Példa

Adagolt azáraz por készítmény

Aktív hatóanyag

Formoterol (fumarát dihídrát forma)

Budánonid

Dózisonként pg 200 pg

Laktóz

5, 12.5 vagy 25 mg-ra kiegészítő mennyiség

Aktív hatóanyag Dózisonként

Formoterol. (fúrna rá t dihídrát forma) 24 pg

Bndosonid. 200 pg

Laktóz 5, 12,5 vagy 25 mg-ra kiegészítő mennyiség

Ak t ly ha tőanyag

Formoterol (kamarát dihrdrát. forma)

Budesoníd

Dózisonként pg 100 pg kaktós

S, 12,5 vagy 25 mg-ra kiegészítő mennyiség

Összehasonlító hatá.stanl viza gálát

A vizsgálat célja az volt# hogy meghatározzuk egy adott koncentrációjú találmány szerinti készítmény hatását Sephadexindukált tüdőgyulladás gátlásában., Spragae-üawley patkányoknál alkalmaztuk a Sephadex-et adóidat tál (kontroll ># buden.es idda.l (5 nmol/kg) # formoteroiiai ÍS nmol/kg) ás budosonid/formoterol (5-5 mmol/kg) kombinációval együtt. Az egyes vizsgált csoportokban 6 állat volt. Másnap «z állatokat elpusztítottuk# tüdejüket kimetszettük és a gyulladási folyamat nagyságát az ödéma folytán megnövekedett tüdő tömegével mértük,

A test anyagok hatását a kontroll állatok (mint referencia) tüdejének tömegéhez viszonyított Sephadex-indukált tüdö-ödéma gátlásával (%-os érték) határoztuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.

X. táblázat

Sephadex-indukált tüdőgyulladás gátlása patkányoknál

ϊ Vegyület	Alkalmazott meny- nyiség (nmol/kg)	Gátlás %
,1. budeaonid	5	3#I
|2> formoterol	5	21# 0
|3. budesonid i formoterol	-----------— a t· o	42# 1

As adatok azt .mutatják# hogy a budesonid Önállóan csak 3%fcan és a formoterol Önállóan 21%-ban gátolta a tudó ödémát# azonban ha ezek kombinációját alkalmaztuk# akkor az ödéma 42#1%~ oa gátlását értük el. Ez az érték nem csak jóval nagyobb az egyes hatóanyagokkal elért eredmények Összegénél# hanem - szem-

ben a két hatóanyaggal külön-külön elért, gátlás mértékével - a „Wiseoxon ránk sem test kritérium/* szerint is szignifikáns gátlást reprezentált. összegezve, a budesónid/termetéről kombináció alkalmazásával tüdőgyulladás kezelésében nam várt szinergetikus hatás meglepően nagymértékű gátlás érhető el.

>χ< Φ

ίί·> /

Claims (6)

1.. /inhalációs gyógyszerkészítmény, mely tartalmaz (í) formaiéit, gyógyszerészetilég elfogadható sóját vagy szoivátját, vagy a formoterol só sz.olvátját, valamint (iái badesonidot.

2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely íi) komponensként formoterol-fnmaráfc-dihidrátot tartalmaz.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely nem-toxikus hígító- vagy hordozóanyagot tartalmaz.

4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely nemtoxikus hígító'- vagy hordozóanyagként laktózt tartalmaz.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, melyben sz {id és {ii· komponensek aránya 1:4 - 1:20,

á. Az i-S. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, mely egységdózis formájú.

?. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, mely az {id és (iii komponenst mikronizáit formában tartalmazza .

8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely agglomerált formában tartalmazza komponenseket.