PL196729B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca loteprednol i agonistę receptora ß2 adrenergicznego, lek do leczenia astmy oskrzelowej, sposób produkcji leku i jego zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca loteprednol i agonistę receptora ß2 adrenergicznego, lek do leczenia astmy oskrzelowej, sposób produkcji leku i jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL196729B1 PL196729B1 PL353487A PL35348700A PL196729B1 PL 196729 B1 PL196729 B1 PL 196729B1 PL 353487 A PL353487 A PL 353487A PL 35348700 A PL35348700 A PL 35348700A PL 196729 B1 PL196729 B1 PL 196729B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- loteprednol
- formoterol
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- treatment
- Prior art date
Links
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 title abstract 2
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 title abstract 2
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 title abstract 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 7
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 claims description 67
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 20
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 16
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 13
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 12
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 claims description 10
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 11
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 7
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 abstract 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 23
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 11
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 11
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 10
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 6
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 3
- 231100001038 reduction in thymus weight Toxicity 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSFWDHONRBZVEJ-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[[2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XSFWDHONRBZVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006429 Bronchial conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000607662 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Abortusequi Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950009769 etabonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000030500 lower respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000261 reproterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000005313 thymus development Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca loteprednol i agonist e receptora ß2-adrener- gicznego, znamienna tym, ze zawiera oddzielnie lub razem skuteczn a ilo sc (i) loteprednolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego estru i (ii) co najmniej jednego agonist e receptora ß2-adrenergicz- nego wybranego z grupy zawieraj acej salbutamol, reproterol, salmeterol, formoterol i ich farmaceu- tycznie dopuszczalne sole, do podawania jednoczesnego, nast epuj acego kolejno lub oddzielnego przez inhalacj e w leczeniu astmy oskrzelowej u ssaków. PL PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 353487 | (11) 196729 (13) B1 |
| tiffl | (22) Data zgłoszenia: 26.09.2000 | (51) Int.Cl. A61K 31/57 (2006.01) |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: | A61K 31/165 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej | 26.09.2000, PCT/EP00/09392 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | A61P 11/00 (2006.01) |
| 05.04.2001, WO01/22956 PCT Gazette nr 14/01 |
| Kompozycja farmaceutyczna zawierająca loteprednol (54) i agonistę receptora β2 adrenergicznego, lek do leczenia astmy oskrzelowej, | |
| sposób produkcji l | eku i jego zastosowanie |
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: 30.09.1999,DE,19947235.1 | MEDA PHARMA GmbH & Co. KG, Bad Homburg,DE |
| (72) Twórca(y) wynalazku: | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 17.11.2003 BUP 23/03 | Istvan Szelenyi,Schwaig,DE Hildegard Kuss,Dresden,DE Sabine Heer,Radebeul,DE J^gen Engel,Alzenau,DE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.01.2008 WUP 01/08 | (74) Pełnomocnik: Rozbicka Eleonora, INTERPAT, Biuro Ochrony Własności, Intelektualnej |
(57) 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca loteprednol i agonistę receptora e2-adrenergicznego, znamienna tym, że zawiera oddzielnie lub razem skuteczną ilość (i) loteprednolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego estru i (ii) co najmniej jednego agonistę receptora e2-adrenergicznego wybranego z grupy zawierającej salbutamol, reproterol, salmeterol, formoterol i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do podawania jednoczesnego, następującego kolejno lub oddzielnego przez inhalację w leczeniu astmy oskrzelowej u ssaków.
PL 196 729 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycja farmaceutyczna zawierająca loteprednol i agonistę receptora e2-adrenergicznego, lek do wziewnego leczenia astmy oskrzelowej zawierający tę kompozycję, sposób produkcji leku i zastosowanie. Kompozycja jest nowym połączeniem łagodnego steroidu, loteprednolu i co najmniej jednego agonisty receptora e2-adrenergicznego przeznaczonej do jednoczesnej, następującej w kolejności lub oddzielnej terapii alergii i/lub innych chorób dróg oddechowych.
Liczba pacjentów cierpiących na alergie i/lub schorzenia układu oddechowego, takie jak astma oskrzelowa, rośnie znacząco na całym świecie.
Badania wykazały, że w krajach uprzemysłowionych 5-10% populacji cierpi na astmę. Pomimo intensywnej aktywności badawczej, patogeneza astmy oskrzelowej pozostaje nadal niecałkowicie wyjaśniona. Chociaż w ciągu ostatnich lat zostały wprowadzone do terapii liczne, nowe leki, leczenie tego schorzenia nadal nie jest zadowalające. Fakt, iż wielu astmatyków nie jest odpowiednio leczonych jest szczególnie alarmujący.
Astma oskrzelowa jest schorzeniem dolnych dróg oddechowych. Objawia się skurczem mięśni gładkich ściany oskrzeli, który prowadzi do ostrych duszności.
Oprócz tego zwężenia oskrzeli, wybitne znaczenie w procesie astmatycznym ma chroniczny stan zapalny. W pewnych okolicznościach ten chroniczny, zawsze postępujący stan zapalny, może prowadzić do dalszych uszkodzeń błony śluzowej oskrzeli i w ten sposób do zmian strukturalnych drzewa oskrzelowego. W wyniku tych uszkodzeń może nastąpić nieodwracalne zwężenie oskrzeli. Niezbędne jest leczenie astmatyków tak, żeby nie mieli ostrych ataków astmatycznych i aby jednocześnie zapalenie leżące u podstaw zaburzenia, było zredukowane.
W celu zaradzenia ostremu atakowi astmatycznemu lub zapobieżenia jego wystąpieniu e2-mimetyki są najbardziej odpowiednie. W obecnej chwili są obecni na rynku agoniści β2 o krótkim i długim działaniu. W celu uniknięcia efektów ubocznych związanych z receptorami e2-adrenergicznymi, które w pewnych okolicznościach mogą zagrażać życiu, e2-mimetyki powinny być podawane tylko dwa razy dziennie. Można jednak, jeśli zachodzi potrzeba, zastosować e2-mimetyki o krótkim działaniu. Astmatycy lubią stosować e2-mimetyki o krótkim działaniu, ponieważ usuwają one natychmiast ostre objawy. Leki przeciwzapalne, takie jak kortykosteroidy są używane mniej rozważnie, ponieważ nie usuwają one bezdechu i pacjent ma odczucie braku natychmiastowej poprawy swojego stanu.
Loteprednol należy do tak zwanych łagodnych kortykosteroidów. Te łagodne kortykosteroidy (łagodne steroidy) są wyróżniane na tej podstawie, że są inaktywowane przez tak zwaną reakcję jednoetapową np. przez hydrolazy, esterazy, bez udziału zlokalizowanych głównie w wątrobie oksydaz cytochromu P450. Na skutek tego, występują tylko bardzo niskie ich (steroidów) stężenia w plazmie, jeśli w ogóle, które nie są wystarczające do wywołania klasycznych efektów ubocznych kortykosteroidów, takich jak opóźnienie wzrostu, osteoporoza lub wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego.
Opis patentowy nr US 5 830 490 ujawnia połączenie preparatu w aerozolu z preparatem doustnym. Nie wspomina się o substancji takiej jak loteprednol, salbutamol, salmeterol, ani formoterol.
Pozycja Bjermer and Larsson ( Respiratory Medicine, tom 91 nr 10 (1997), str. 587-591) opisuje uzupełniającą w leczeniu astmy oskrzelowej terapię, która stosuje „klasyczne” kortykosteroidy za pomocą agonistów receptorów e2-adrenergicznych o długim działaniu. Loteprednol nie jest wspomniany. Ponadto loteprednol nie jest klasycznym kortykosteroidem ale łagodnym steroidem nie wykazującym typowych dla kortykoidów działań ubocznych.
Van der Molen (Thorax, tom 52, nr 6 (1997), str. 535-539) pokazuje, że dodatkowe inhalacje formoterolu z kortykosteroidami poprawiają terapię objawową u pacjentów z astmą. W opisie nie ujawnia się konkretnych substancji z klasy kortykoidów, ani nie wspomina łagodnego steroidu loteprednolu.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowa kompozycja łagodnego steroidu i co najmniej jednego agonisty receptora e2-adrenergicznego jest korzystna w leczeniu alergii i schorzeń układu oddechowego u ssaków, zwłaszcza u człowieka.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawierająca loteprednol i agonistę receptora e2-adrenergicznego charakteryzuje się tym, że zawiera oddzielnie lub razem skuteczną ilość (i) loteprednolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego estru i (ii) co najmniej jednego agonistę receptora e2-adrenergicznego wybranego z grupy zawierającej salbutamol, reproterol, salmeterol, formoterol
PL 196 729 B1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do podawania jednoczesnego, następują cego kolejno lub oddzielnego przez inhalację w leczeniu astmy oskrzelowej u ssaków.
Farmaceutycznie dopuszczalnym estrem loteprednolu jest etabonian loteprednolu.
Kompozycja korzystnie zawiera (i) loteprednol i (ii) formoterol.
Korzystniej kompozycja farmaceutyczna zawiera (i) loteprednol i (ii) salmaterol.
Najkorzystniej kompozycja farmaceutyczna zawiera (i) loteprednol i (ii) reproterol.
Według wynalazku lek do wziewnego leczenia astmy oskrzelowej, zawierający loteprednol i agonistę receptora e2-adrenergicznego charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczną ilość (i) loteprednolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego estru i (ii) co najmniej jednego agonistę receptora e2-adrenergicznego wybranego z grupy zawierającej salbutamol, reproterol, salmeterol, formoterol i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, razem z odpowiednimi wypełniaczami lub podłożami leku, do jednoczesnego, następującego kolejno lub oddzielnego podawania.
Według wynalazku sposób produkcji leku do leczenia astmy oskrzelowej za pomocą inhalacji, zawierający substancję aktywną loteprednol i co najmniej jednego agonistę receptora e2-adrenergicznego charakteryzuje się tym, że loteprednol i agonista lub agoniści receptora e2adrenergicznego są mieszane indywidualnie lub razem z odpowiednimi wypełniaczami lub podłożami leku, a kompozycja tak otrzymana jest przetwarzana do odpowiednich postaci podawania, przy czym agonistę receptora e2-adrenergicznego wybiera się z grupy zawierającej salbutamol, reproterol, salmeterol, formoterol i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku stosuje się do produkcji leku do wziewnego podawania jednoczesnego, następującego kolejno lub oddzielnego, przy leczeniu astmy oskrzelowej.
Jak wspomniano wyżej, według jednego wykonania wynalazku loteprednol i jego farmaceutycznie dopuszczalne estry, zwłaszcza etabonian loteprednolu jest szczególnie korzystnym łagodnym steroidem. Sporządzenie loteprednolu i etabonianu loteprednolu jest opisane np. w niemieckim opisie patentowym nr DE 31 26 732, analogiem amerykańskim nr US 4 996 335 i analogiem japońskim JP-89 011 037.
Dalsze, korzystne łagodne steroidy, stosowane w rozwiązaniu według wynalazku, są opisane np. w niemieckim patencie nr 37 86 174, analogu europejskim nr EP 0 334 853 i analogu amerykańskim nr 4 710 495.
Loteprednol jest dopuszczony do leczenia alergicznego zapalenia spojówki i jagodówki w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej. W tym wypadku okazało się, że miejscowo stosowany loteprednol nie zwiększa ciśnienia wewnątrzgałkowego w przeciwieństwie do kortykosteroidów innych niż łagodne kortykosteroidy i nie był wykrywany w plazmie (Noble and Goa, BioDrugs 10: 329-339, 1998). W wyniku wspomnianej jednoetapowej reakcji, w wypadku podawania wziewnego, połknięta część jest również natychmiast inaktywowana w wątrobie. Zatem ta część również nie może wywoływać efektów ubocznych.
e2-mimetyki (e2-sympatykomimetyki) są lekami, które selektywnie pobudzają e2-adrenoreceptory i poprzez to rozkurczają oskrzela. Ponadto, poprzez hamowanie uwalniania pewnych endogennych mediatorów, hamują również powstawanie obrzęku i wzmagają aktywność nabłonka migawkowego. Bardzo szybko zapobiegają one ostrym atakom astmatycznym (bezdechowi wynikającemu ze zwężenia oskrzeli). Ich działanie trwa przez różny okres czasu: np. salbutamol (e2-mimetyk o krótkim działaniu) przez okres 4-6 godzin, foromoterol lub salmeterol e2-mimetyki o długim działaniu) przez okres do maksymalnie 12 godzin. Ogromna przewaga formoterolu nad salmeterolem polega na tym, że jego działanie rozszerzające oskrzela nie tylko trwa długo, ale również występuje natychmiast, tak jak w przypadku e2-mimetyków o krótkim działaniu (Palmqvist et al., J. Allergy Clin. Immunol. 89: 844-849, 1992).
Formoterol, salmeterol i salbutamol mogą użyte również w formie farmaceutycznie dopuszczalnych soli, korzystnie fumaranu formoterolu, 1-hydroksy-2-naftalenianu salmeterolu (Salmaterol Xinofoate) i siarczanu sulbotamolu. Szczególnie korzystnie dihydratu fumaranu formoterolu.
Jak wspomniano wyżej, zgodnie z konkretnym wykonaniem wynalazku reproterol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, korzystnie chlorowodorek reproterolu, może być użyty jako e2-mimetyk.
Te substancje aktywne są podawane wziewnie w dozowanym aerozolu (MDI) lub inhalatorach proszkowych (MPDI). W wyniku podawania wziewnego, nie tylko dawka, ale i występowanie efektów ubocznych może być zredukowane. Kompozycja aktywnych składników - łagodnego kortykosteroidu, loteprednolu i e2-mimetyku, korzystnie salbutamolu lub formoterolu jest szczególnie zalecana w mieszaninie, jako że w tym wypadku pacjent wykorzystuje tylko jeden dozowany aerozol, co jest łatwiejsze w stosowaniu.
PL 196 729 B1
Powody, dla których korzystne jest zastosowanie kompozycji według wynalazku mogą być potwierdzone eksperymentalnie.
Były prowadzone badania in vitro nad wywieraniem wpływu na uwalnianie pro zapalnej cytokiny
TNFa, we krwi ludzkiej rozcieńczonej 1:5. Stymulację prowadzono używając lipopolisacharydu (LPS) Salmonella abortus equi (10 μg/ml) przez 24 godziny w 37°C w 5% CO2 w cieplarce. Uwalnianie TNFa było określane przy użyciu testu ELISA, składającego się z przeciwciał z firmy Pharmigen. Wyniki zaprezentowano jako procentowe zahamowanie uwalniania TNFa, indukowanego LPS.
T a b e l a 1
Zahamowanie uwalniania TNFa w ludzkiej krwi rozcieńczonej 1:5 (n = 8)
| Substancja aktywna | Stężenie w ^mol/L] | Zahamowanie uwalniania NFa |
| Salbutamol | 10 | 17% |
| Loteprednol | 0,001 | 1% |
| Loteprednol + Salbutamol | 0,001 + 10 | 44%* |
*(p<0,01)
Badania in vivo prowadzono na świnkach morskich, które były aktywnie uczulane przez dwa kolejne dni poprzez dootrzewnowe (i. p.) zastrzyki z roztworu owoalbuminy i wodorotlenku glinu w roztworze soli fizjologicznej. Dwa tygodnie po uczulaniu, były one krótkotrwale wystawione na działanie aerozolu owoalbuminy w komorze z aerozolem.
W wyniku prowokacji alergenem wziewnym występuje 24 godziny później ogromny wzrost liczby eozynofili (komórki zapalne) w płucach. Podobnie jak u astmatyków, w tym czasie (24 godziny po prowokacji alergenem) ma miejsce płukanie płuc. Liczba eozynofili w płynie po płukaniu płuc jest określana przy pomocy cytometru (Technicon H1E). Następnie jest obliczane procentowe zahamowanie eozynofili przez substancje testowe.
Aby być w stanie podać substancje aktywne w dokładnie odmierzonej formie dopłucnie, są one podawane zwierzętom wprost do płuc jako proszek (wymieszane z laktozą) przy użyciu cewnika umieszczonego w tchawicy.
Podawanie substancji aktywnych jest przeprowadzane przed podrażnianiem antygenem, w krótkotrwałym znieczuleniu katamina/xylazine, z którego zwierzęta natychmiast budzą się. Rezultaty są zestawione w tabeli 2.
T a b e l a 2
Działanie loteprednolu i fomoterolu, oddzielnie i w połączeniu, na eozynofilii fazy późnej u aktywnie uczulanych świnek morskich
| Substancja aktywna | Dawka w mg/kg dopłucnie | Zahamowanie eozynofilii | Liczba zwierząt |
| Loteprednol | 0,001 | 10,5% | 5 |
| 0,003 | 21,8% | 5 | |
| Formoterol | 0,0001 | 4,1% | 4 |
| 0,001 | 20,4% | 4 | |
| Loteprednol + Formoterol | 0,001 + 0,0001 | 36,1%* | 6 |
| 0,003 + 0,0001 | 45,2%* | 6 | |
| 0,001 + 0,001 | 64,5%** | 6 |
Znaczące względem kontroli podrażniania alergenem: *(0,05); **(p<0,01)
Gdy łagodny kortykosteroid, loteprednol, był badany w dawce 0,001 mg/kg lub e2-agonista formoterol w dawkach 0,0001 mg/kg i 0,001 mg/kg w podawaniu dopłucnym w proszku, nie wystąpiło żadne zahamowanie lub wystąpiło marginalne zahamowanie alergicznie indukowanej eozynofilii fazy późnej.
Gdy podano obie substancje aktywne jednocześnie, liczba eozynofili w płynie z płukania płucnego godziny po podrażnieniu alergenem była (znacznie) zredukowana, o odpowiednio 39,1% i 64,5%.
PL 196 729 B1
Jak już wspomniano, kortykosteroidy wywołują liczne efekty uboczne, które często ograniczają ich zastosowanie kliniczne. Szczególnie w wypadku dzieci, kortykosteroidy ograniczają wzrost. W zasadzie, można powiedzieć, że wzrost dzieci-astmatyków leczonych kortykosteroidami opóźnia się o 1 cm rocznie w porównaniu z dziećmi nie leczonymi kortykosteroidami.
Ten niepożądany efekt uboczny dotyczy wszystkich kortykosteroidów znajdujących się w tej chwili na rynku, jak na przykład budesonid lub flucticason (cf. Clissold S. P. i R. C. Heel., Drugs 28: 485-518, 1984; Shaw R. J., Respiratory Medicine 88 (Suppl. A): 5-8, 1994; Barnes P.J. et al. Am. J. Resp. Critical Care Med. 157(3) Suppl. Part 2: S1-S53, 1998).
W wypadku kortykosteroidu mogł oby by być bardzo korzystne, gdyby ten kortykosteroid nie wpływał na postęp wzrostu u dzieci. W celu zbadania potencjalnych efektów ubocznych, badano wpływ kortykosteroidów na grasicę szczurów.
W pierwszym eksperymencie, loteprednol był podawany podskórnie, raz dziennie przez 5 dni dorosłym szczurom, w porównaniu z fluticasonem, beclometasonem i budesonidem. Do dawki 10 mg/kg s.c. loteprednolu nie zmierzono znaczącej redukcji masy grasicy w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Fluticason (1 mg/kg s.c.) beclomethason (1 mg/kg s.c.) i budesonid (2 mg/kg s.c.) spowodowały znaczną redukcję masy grasicy (patrz tabela 3).
T a b e l a 3
Wpływ kortykosteroidów w dużych dawkach, podawanych w zastrzykach podskórnych (5 dni; 1 x każdego dnia) na wagę grasicy szczurów
| Substancja aktywna | Dawka w mg/kg Dawka podskórna Dawka wielokrotna (5 dni, 1 x każdego dnia) | % redukcji masy grasicy (mg/100 g masy ciała) w porównaniu z kontrolą laktozową |
| Loteprednol | 1 | 15 |
| 10 | 28 | |
| Fluticason | 1 | 65 (p < 0,01) |
| Beclomethason | 1 | 51 (p < 0,01) |
| Budesonid | 2 | 89 (p < 0,05) |
W drugim eksperymencie intensywnie badano wpływ loteprednolu na rozwój grasicy młodych szczurów (wiek 21 dni na początku eksperymentu), w porównaniu do budesonidu i fluticasonu (patrz tabela 4). Po długotrwałym podawaniu dopłucnym substancji aktywnej w formie proszku, przez 29 dni (1 x dziennie), przez rurkę, na koniec eksperymentu grasice były usunięte i została określona masa organu na 100 g masy ciała.
Fluticason w dawce 1,0 mg/kg i budesonid w dawce 0,5 mg/kg powodowały znaczną redukcję masy grasicy w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, które były traktowane laktozą. Przy dopłucnym, długotrwałym podawaniu loteprednol wykazał zaznaczającą się redukcję masy grasicy tylko w wysokiej dawce 20 mg/kg.
Zakres terapeutyczny kortykosteroidów był określany przy pomocy ilorazu dawki (mg/kg) ze znaczącą inwolucją grasicy (dawka toksyczna) i dawki terapeutycznej w powtarzanym podawaniu dopłucnym przez okres 29 dni (1 x dziennie). Dawka terapeutyczna została ustalona w modelu astmy z eozynofilią w reakcji późnej fazy u aktywnie uczulanych szczurów w ędrownych (Rattus norvegicus).
Substancja aktywna była podawana uczulonym szczurom wędrownym, w znieczuleniu, dopłucnie, 2 godziny przed prowokacją antygenem, a 24 godziny później płuca zwierząt były płukane w głębokim znieczuleniu. Następnie była ustalana liczba eozynofili w płynie popłuczyn płucnych od nie leczonych i leczonych substancją aktywną szczurów.
Kortykosteroidy, takie jak loteprednol hamują naciekanie eozynofili do płuc, po prowokacji alergenem. Na podstawie wartości zahamowania dla zwiększających się dawek substancji aktywnej, została ustalona dawka hamująca w 50% (ID50 w μg/kg) w alergicznie indukowanej eozynofilii fazy późnej.
3
Dla loteprednolu ustalono ogromny zakres terapeutyczny o ilorazie 45,5 x 103. Budesonid (5 x 103) i fluticason (33 x 103) miały znacznie mniejsze ilorazy (patrz tabela 4).
PL 196 729 B1
T a b e l a 4
Zakres terapeutyczny kortykosteroidów u szczurów w dopłucnym podawaniu proszku:
iloraz dawki toksycznej (mg/kg) ze znaczną inwolucją grasicy w powtarzanym przez 29 dni podawaniu i dawki terapeutycznej (ID50 μg/kg) w jednorazowo podawanej w eozynofilii fazy późnej u aktywnie uczulanych szczurów wędrownych
| Substancja aktywna | Dawka terapeutyczna w eozynofilii fazy późnej ID50 w μg/kg | Dawka toksyczna ze znaczącą inwolucją grasicy w mg/kg | Iloraz dawki toksycznej: dawki terapeutycznej |
| Dawkowanie | Pojedyncze podawanie 2 godziny przed podrażnianiem alergenem | Powtarzane podawanie, 29 dni 1 x dziennie | x 103 |
| Sposób podania | Dopłucnie | Dopłucnie | |
| Loteprednol | 0,44 | 20,0 | 45,5 |
| Fluticason | 0,03 | 1,0 | 33,0 |
| Budesonid | 0,10 | 0,5 | 5,0 |
Zatem loteprednol jest wyraźnie lepszy od fluticasonu i budesonidu z uwagi na zakres terapeutyczny.
Ilość łagodnego steroidu i agonisty receptora e2-adrenergicznego, która ma być podana zależy między innymi od efektywności, czasu działania i typu oraz dotkliwości choroby, która ma być leczona.
Ponadto stan organizmu oraz wiek pacjenta są ważne.
Stosunek formoterolu do loteprednolu może zawierać się w zakresie taki jak pomiędzy 2:1 i 1:500, korzystnie pomiędzy 1:8 i 1:63, szczególnie korzystnie pomiędzy 1:8 i 1:42, w każdym wypadku uzależniony od wagi.
Zatem stosunek taki jak 1:10 do 1:35 okazał się korzystny. Oba składniki mogą być podawane jednocześnie, kolejno lub oddzielnie.
Ze względu na długotrwałe działanie obu substancji aktywnych dawkowanie dwa razy dziennie jest korzystne. Zakres właściwych dawek formoterolu zawiera się pomiędzy 6 i 100 g/dzień, korzystnie zawiera się pomiędzy 6 i 48 μg/dzień. Dla loteprednolu właściwa dawka dzienna może być określona na 50-2000 μg/dzień.
Dzienna dawka 100 do 1000 μg/dzień jest korzystna. Ze względu na nieszkodliwość wykazaną w eksperymentach na zwierzętach i również w leczeniu alergicznego zapalenia spojówek, loteprednol może być również podawany w dziennej dawce do 300 μg.
Kompozycja łagodnego steroidu i agonisty receptora e2-adrenergicznego może być użyta w leczeniu schorzeń dróg oddechowych, takich jak schorzenia dolnych dróg oddechowych; chroniczne obturacyjne choroby dróg oddechowych (COPD), takie jak astma oskrzelowa, chroniczne obturacyjne zapalenie oskrzeli, rozedma płuc z odwracalną niedrożnością, astma oskrzelowa i inne schorzenia oskrzeli. Może być również używany w leczeniu alergii.
P r z y k ł a d 1
Dozowany aerozol zawierający 6 μg dihydratu fumaranu formoterolu i 200 μg etabonianu loteprednolu na dawkę
1000 g 2H-heptafuoroprpanu (propelentu 227) jest chłodzone do temperatury około -55°C i dodaje się z mieszaniem roztwór 11,7 g trioleinianu 25-polioksoetylenoglicerolu (nazwa handlowa Tagat®TO, Goldshmidt AG) w 11,7 g absolutnego etanolu.
Następnie dodaje się 3,34 g mikronizowanego etabonianu loteprednolu i 0,1 g mikronizowanego dihydratu fumaranu formoterolu, a powstała zawiesina jest intensywnie homogenizowana.
Zawiesina jest doprowadzana do 1170,0 g schłodzonym propelentem 227 z dalszym mieszaniem i chłodzeniem, a następnie porcjowana do metalowych puszek zamkniętych zaworami dozującymi które uwalniają 50 μl zawiesiny w dawce.
μg dihydratu fumaranu formoterolu i 200 μg etabonianu formoterolu jest uwalniane w jednej dawce.
P r z y k ł a d y 2-4
Procedura jest taka jak w przykładzie 1, ale zamiast ilości substancji wymienionych w tamtym przykładzie, stosuje się następujące ilości
PL 196 729 B1
| Substancja aktywna zastosowana na wsad | Substancja aktywna uwalniana w dawce | |||
| Przykład | Dihydrat fumaranu formoterolu | Etabonian loteprednolu | Dihydrat fumaranu formoterolu | Etabonian loteprednolu |
| 2 | 0,2 g | 3,34 g | 12 μ9 | 200 μ9 |
| 3 | 0,2 g | 8,35 g | 12 μ9 | 500 μς |
| 4 | 0,4 g | 8,35 g | 24 μ9 | 500 μς |
P r z y k ł a d 5
Inhalacja proszkowa zawierająca 6 μg dihydratu fumaranu formoterolu i 200 μg etabonianu loteprednolu w jednej dawce
0,51 g mikronizowanego dihydratu fumaranu formoterolu jest mieszane z 10 g monohydratu α-laktozy, a mieszanina jest przesiewana przez sito o szerokości oczka 0,3 mm i mieszana w mikserze Turbula (producent: Bachofen, Basel, Szwajcaria) przez 10 min.
g loteprednolu jest mieszane z 340 g monohydratu α-laktozy, mieszanina jest przesiewana przez sito o szerokości oczka 0,3 mm i mieszana w mikserze Turbula przez 10 minut.
Obie mieszaniny są łączone i taka mieszanina jest ponownie przesiewana przez sito o szerokości oczka 0,3 mm, doprowadzana do 1020 g monohydratem α-laktozy i ponownie mieszana przez 30 min w mikserze Turbula.
Mieszaniną napełnia się inhalator proszkowy, który uwalnia 12 mg mieszaniny na jedną dawkę. 12 mg mieszaniny zawiera 6 μg dihydratu fumaranu formoterolu i 200 μg etabonianu loteprednolu.
P r z y k ł a d y 6-8
Procedura jest taka jak w przykładzie 5, z tą różnicą, że są stosowane następujące ilości substancji aktywnych wymienionych w przykładzie 5
| Substancja aktywna zastosowana na wsad | Substancja aktywna uwalniana w dawce | |||
| Przykład | Dihydrat fumaranu formoterolu | Etabonian loteprednolu | Dihydrat fumaranu formoterolu | Etabonian loteprednolu |
| 6 | 1,02 g | 17,0 g | 12 μ9 | 200 μ9 |
| 7 | 1,02 g | 42,5 g | 12 μ9 | 500 μς |
| 8 | 2,04 g | 42,5 g | 24 μ9 | 500 μς |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (8)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca loteprednol i agonistę receptora e2-adrenergicznego, znamienna tym, że zawiera oddzielnie lub razem skuteczną ilość (i) loteprednolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego estru i (ii) co najmniej jednego agonistę receptora e2-adrenergicznego wybranego z grupy zawierającej salbutamol, reproterol, salmeterol, formoterol i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do podawania jednoczesnego, następującego kolejno lub oddzielnego przez inhalację w leczeniu astmy oskrzelowej u ssaków.
2. Kompozycja farmaceutyczna, według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalnym estrem loteprednolu jest etabonian loteprednolu.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (i) loteprednol i (ii) formoterol.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (i) loteprednol i (ii) salmaterol.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (i) loteprednol i (ii) reproterol.
6. Lek do wziewnego leczenia astmy oskrzelowej, zawierający loteprednol i agonistę receptora e2-adrenergicznego, znamienny tym, że zawiera skuteczną ilość (i) loteprednolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego estru i (ii) co najmniej jednego agonistę receptora e2-adrenergicznego wybranego z grupy zawierającej salbutamol, reproterol, salmeterol, formoterol i ich farmaceutycznie do8
PL 196 729 B1 puszczalne sole, razem z odpowiednimi wypełniaczami lub podłożami leku, do jednoczesnego, następującego kolejno lub oddzielnego podawania.
7. Sposób produkcji leku do leczenia astmy oskrzelowej za pomocą inhalacji, zawierającego substancję aktywną loteprednol i co najmniej jednego agonistę receptora e2-adrenergicznego, znamienny tym, że loteprednol i agonista lub agoniści receptora e2-adrenergicznego są mieszane indywidualnie lub razem, z odpowiednimi wypełniaczami lub podłożami leku, a kompozycja tak otrzymana jest przetwarzana do odpowiednich postaci podawania, przy czym agonistę receptora e2-adrenergicznego wybiera się z grupy zawierającej salbutamol, reproterol, salmeterol, formoterol i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
8. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1 do produkcji leku do wziewnego podawania jednoczesnego, następującego kolejno lub oddzielnego, przy leczeniu astmy oskrzelowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19947235A DE19947235A1 (de) | 1999-09-30 | 1999-09-30 | Neue Kombination von Loteprednol und beta¶2¶-Adrenorezeptor-Agonisten |
| PCT/EP2000/009392 WO2001022956A2 (de) | 1999-09-30 | 2000-09-26 | NEUE KOMBINATION VON LOTEPREDNOL UND β2-ADRENOZEPTOR-AGONISTEN |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353487A1 PL353487A1 (pl) | 2003-11-17 |
| PL196729B1 true PL196729B1 (pl) | 2008-01-31 |
Family
ID=7924101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353487A PL196729B1 (pl) | 1999-09-30 | 2000-09-26 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca loteprednol i agonistę receptora ß2 adrenergicznego, lek do leczenia astmy oskrzelowej, sposób produkcji leku i jego zastosowanie |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7521438B1 (pl) |
| EP (1) | EP1216047B1 (pl) |
| JP (1) | JP5068912B2 (pl) |
| AR (1) | AR025924A1 (pl) |
| AT (1) | ATE306271T1 (pl) |
| AU (1) | AU7907400A (pl) |
| BR (1) | BR0014374B1 (pl) |
| CA (1) | CA2389111C (pl) |
| CY (1) | CY1105548T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296396B6 (pl) |
| DE (2) | DE19947235A1 (pl) |
| DK (1) | DK1216047T3 (pl) |
| EE (1) | EE05050B1 (pl) |
| ES (1) | ES2248131T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0202753A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA02003329A (pl) |
| PL (1) | PL196729B1 (pl) |
| SI (1) | SI1216047T1 (pl) |
| TW (1) | TWI253930B (pl) |
| WO (1) | WO2001022956A2 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0012260D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| WO2005041980A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Ivax Corporation | Soft steroid compositions for use in dry powder inhalers |
| EP2221048A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Siegfried Generics International AG | Pharmaceutical composition for inhalation |
| US9238144B2 (en) * | 2013-03-14 | 2016-01-19 | Neuropace, Inc. | Optimizing data retrieval from an active implantable medical device |
| WO2022016150A1 (en) * | 2020-07-17 | 2022-01-20 | Ross Peter M | Methods for the treatment of cytokine release syndromes |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB416950A (en) * | 1933-07-28 | 1934-09-25 | Ambrose Heal | An improved support member for beds, settees, wardrobes and other articles of furniture |
| US4996335A (en) | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| US4710495A (en) | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| ZA814440B (en) * | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| TW503113B (en) * | 1997-01-16 | 2002-09-21 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration |
| DK1014943T3 (da) * | 1997-02-05 | 2002-10-14 | Jago Res Ag | Medicinske aerosolformuleringer |
| US5830490A (en) * | 1997-04-04 | 1998-11-03 | Weinstein; Robert E. | Method and device for organizing and coordinating the combined use of topical aerosols and oral medications for the treatment of disorders |
| DK1131059T3 (da) | 1998-11-13 | 2003-06-30 | Jago Res Ag | Tørpulver til inhalation |
-
1999
- 1999-09-30 DE DE19947235A patent/DE19947235A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-09-26 DK DK00969304T patent/DK1216047T3/da active
- 2000-09-26 JP JP2001526168A patent/JP5068912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 DE DE50011340T patent/DE50011340D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 AT AT00969304T patent/ATE306271T1/de active
- 2000-09-26 PL PL353487A patent/PL196729B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 ES ES00969304T patent/ES2248131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 CA CA002389111A patent/CA2389111C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 EE EEP200200163A patent/EE05050B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 BR BRPI0014374-0A patent/BR0014374B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 AU AU79074/00A patent/AU7907400A/en not_active Abandoned
- 2000-09-26 EP EP00969304A patent/EP1216047B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 WO PCT/EP2000/009392 patent/WO2001022956A2/de not_active Ceased
- 2000-09-26 CZ CZ20021095A patent/CZ296396B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 US US10/089,449 patent/US7521438B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 MX MXPA02003329A patent/MXPA02003329A/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 HU HU0202753A patent/HUP0202753A3/hu unknown
- 2000-09-26 TW TW089119863A patent/TWI253930B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 SI SI200030769T patent/SI1216047T1/sl unknown
- 2000-09-29 AR ARP000105167A patent/AR025924A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-15 CY CY20051101559T patent/CY1105548T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE200200163A (et) | 2003-04-15 |
| PL353487A1 (pl) | 2003-11-17 |
| CZ20021095A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CA2389111C (en) | 2009-04-14 |
| DE19947235A1 (de) | 2001-04-05 |
| HUP0202753A3 (en) | 2004-06-28 |
| JP2003510276A (ja) | 2003-03-18 |
| SI1216047T1 (sl) | 2006-02-28 |
| EE05050B1 (et) | 2008-08-15 |
| WO2001022956A2 (de) | 2001-04-05 |
| AR025924A1 (es) | 2002-12-18 |
| ES2248131T3 (es) | 2006-03-16 |
| EP1216047B1 (de) | 2005-10-12 |
| TWI253930B (en) | 2006-05-01 |
| US7521438B1 (en) | 2009-04-21 |
| AU7907400A (en) | 2001-04-30 |
| CZ296396B6 (cs) | 2006-03-15 |
| HUP0202753A2 (hu) | 2002-12-28 |
| DK1216047T3 (da) | 2006-02-13 |
| ATE306271T1 (de) | 2005-10-15 |
| JP5068912B2 (ja) | 2012-11-07 |
| BR0014374B1 (pt) | 2012-12-25 |
| BR0014374A (pt) | 2002-06-25 |
| DE50011340D1 (de) | 2006-02-23 |
| EP1216047A2 (de) | 2002-06-26 |
| WO2001022956A3 (de) | 2001-10-11 |
| CA2389111A1 (en) | 2001-04-05 |
| CY1105548T1 (el) | 2010-07-28 |
| MXPA02003329A (es) | 2004-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2123909C (en) | New combination of formoterol and budesonide | |
| JP3042867B2 (ja) | 呼吸疾患治療薬 | |
| TW546140B (en) | Pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease | |
| US20070270481A1 (en) | Novel combination of anticholineric and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases | |
| JP3042866B2 (ja) | 呼吸疾患治療薬 | |
| JP2008514648A (ja) | 肺疾患のための組成物および方法 | |
| CA2538419A1 (en) | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases | |
| AU2011307899B2 (en) | Compound composition for inhalation used for treating asthma | |
| PL196729B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca loteprednol i agonistę receptora ß2 adrenergicznego, lek do leczenia astmy oskrzelowej, sposób produkcji leku i jego zastosowanie | |
| EA009935B1 (ru) | Новая синергетическая комбинация, включающая рофлумиласт и формотерол | |
| EP1101493A2 (en) | New combination of formoterol and budesonide | |
| CA2456721C (en) | Pharmaceutical composition comprising salmeterol and budesonide for the treatment of respiratory disorders | |
| PL214869B1 (pl) | Synergistyczna kombinacja zawierajaca roflumilast i (R, R)-formoterol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130926 |