JP3042867B2 - 呼吸疾患治療薬 - Google Patents
呼吸疾患治療薬Info
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- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、喘息および他の呼吸疾患の治療の改善に関
するものである。さらに詳しくは、本発明は、喘息のよ
うな呼吸疾患を治療するためにステロイド性抗炎症薬と
組み合わされた気管支拡張薬を使用することおよびこの
２種の活性成分を含有する薬学的組成物に関するもので
ある。
するものである。さらに詳しくは、本発明は、喘息のよ
うな呼吸疾患を治療するためにステロイド性抗炎症薬と
組み合わされた気管支拡張薬を使用することおよびこの
２種の活性成分を含有する薬学的組成物に関するもので
ある。
喘息は、肺内の複雑な炎症プロセスにより引き起され
る気道の可変性、可逆性障害により特徴づけられる疾患
である。大部分の場合において、このプロセスは、感受
性のアトピー性の個人による抗原の吸入により開始され
そして維持される（外因性喘息）。しかしながら、ある
患者においては、それは、アレルギープロセスに関係が
ないけれども現在十分に理解されていない他の機構によ
り引き起される（内因性喘息）。それ故に、この疾患
は、２つの構成要素、すなわち、気管支（または呼吸）
気管のけいれんおよび呼吸気管の炎症または膨化を有
す。
る気道の可変性、可逆性障害により特徴づけられる疾患
である。大部分の場合において、このプロセスは、感受
性のアトピー性の個人による抗原の吸入により開始され
そして維持される（外因性喘息）。しかしながら、ある
患者においては、それは、アレルギープロセスに関係が
ないけれども現在十分に理解されていない他の機構によ
り引き起される（内因性喘息）。それ故に、この疾患
は、２つの構成要素、すなわち、気管支（または呼吸）
気管のけいれんおよび呼吸気管の炎症または膨化を有
す。
高度に選択性のβ２−アドレナリン受容体刺激剤であ
るサルブタモールは、喘息におけるけいれんの直接的な
軽減のために吸入によりうまく且つ有効に使用されてい
る。しかしながら、吸入により投与した場合、サルブタ
モールは通常４〜６時間の作用時間を有し、この作用時
間は、夜間の喘息を制御するのにはまたはある患者の疾
患を都合よく維持するのには、余りに短かい。
るサルブタモールは、喘息におけるけいれんの直接的な
軽減のために吸入によりうまく且つ有効に使用されてい
る。しかしながら、吸入により投与した場合、サルブタ
モールは通常４〜６時間の作用時間を有し、この作用時
間は、夜間の喘息を制御するのにはまたはある患者の疾
患を都合よく維持するのには、余りに短かい。
サルブタモールとは異なって減少された炎症から得ら
れる治療的利点は直接的に明らかではないけれども、例
えばジプロピオン酸ベクロメタゾンのような抗炎症コル
チコステロイドも、また、喘息の治療のために吸入によ
り投与されている。
れる治療的利点は直接的に明らかではないけれども、例
えばジプロピオン酸ベクロメタゾンのような抗炎症コル
チコステロイドも、また、喘息の治療のために吸入によ
り投与されている。
直接的に軽減するための気管支拡張剤および根元的な
炎症を治療するための予防的抗炎症コルチコステロイド
の両者を使用して喘息を治療し得ることは認められてい
る。サルブタモールおよびジプロピオン酸ベクロメタゾ
ンの組み合わせを使用した肺における２つの主な根元的
な事象（すなわち、呼吸気管のけいれんの軽減および呼
吸気管の炎症の治療）に関するこのような組み合わせ治
療は、従来から提案されている（Ventide,Glaxo Group
trade mark）が、サルブタモールにより示される上述し
た短かい作用時間のために多数の不利点を有する。すな
わち、４時間毎に投与を必要とする治療法は、実効のあ
る患者の承認を断念させそしてまた、気管支拡張剤が夜
間中有効でなく、夜間のせき、息切れおよび喘鳴により
苦悩する喘息患者の睡眠の妨害を招くために、生成物は
夜間の喘息の治療に満足なものではない。
炎症を治療するための予防的抗炎症コルチコステロイド
の両者を使用して喘息を治療し得ることは認められてい
る。サルブタモールおよびジプロピオン酸ベクロメタゾ
ンの組み合わせを使用した肺における２つの主な根元的
な事象（すなわち、呼吸気管のけいれんの軽減および呼
吸気管の炎症の治療）に関するこのような組み合わせ治
療は、従来から提案されている（Ventide,Glaxo Group
trade mark）が、サルブタモールにより示される上述し
た短かい作用時間のために多数の不利点を有する。すな
わち、４時間毎に投与を必要とする治療法は、実効のあ
る患者の承認を断念させそしてまた、気管支拡張剤が夜
間中有効でなく、夜間のせき、息切れおよび喘鳴により
苦悩する喘息患者の睡眠の妨害を招くために、生成物は
夜間の喘息の治療に満足なものではない。
本発明は、従来知られている組み合わせよりも著しく
大なる効率および気管支拡張作用時間を有しそして１日
２回（bis in diem−b.i.d.）の投与治療法の確立を可
能にし、その結果例えば喘息特に夜間の喘息の治療に実
質的な利点を有する新規な組み合わせ治療の概念に基づ
くものである。
大なる効率および気管支拡張作用時間を有しそして１日
２回（bis in diem−b.i.d.）の投与治療法の確立を可
能にし、その結果例えば喘息特に夜間の喘息の治療に実
質的な利点を有する新規な組み合わせ治療の概念に基づ
くものである。
すなわち、本発明等は、吸入による投与に適した形態
で、β２−アドレナリン受容体刺激気管支拡張剤である
サルメテロールおよび（または）その生理学的に許容し
得る塩を抗炎症コルチコステロイドであるフルチカゾン
プロピオネートと組み合わせた場合、得られた組成物
は、b.i.d.を基にして投与して喘息患者の有効な治療お
よび（または）予防治療を与えることができるというこ
とを知った。特に、このような組成物は、最小の全身性
の副作用を生じながら、昼間肺機構、追加的な症候性気
管支拡張剤の必要性および夜間喘息の殆んど完全な消滅
における有意な改善をもたらすことが判った。
で、β２−アドレナリン受容体刺激気管支拡張剤である
サルメテロールおよび（または）その生理学的に許容し
得る塩を抗炎症コルチコステロイドであるフルチカゾン
プロピオネートと組み合わせた場合、得られた組成物
は、b.i.d.を基にして投与して喘息患者の有効な治療お
よび（または）予防治療を与えることができるというこ
とを知った。特に、このような組成物は、最小の全身性
の副作用を生じながら、昼間肺機構、追加的な症候性気
管支拡張剤の必要性および夜間喘息の殆んど完全な消滅
における有意な改善をもたらすことが判った。
サルメテロールは、英国特許明細書NO.2140800に記載
されている延長された作用時間を有する気管支拡張剤の
範囲の１種であってそして体系的に４−ヒドロキシ−α
１−〔〔〔６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル〕ア
ミノ〕メチル〕−1,3−ベンゼンメタノールと称され
る。フルチカゾンプロピオネートは、英国特許明細書N
O.2088877に記載されている最小の望ましくない全身性
の副作用の傾向を有する局所的な抗炎症コルチコステロ
イドの範囲の１種でありそして体系的にＳ−フルオロメ
チル６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−
メチル−17α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンド
ロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエートと称さ
れる。本発明者は、これらの２種の化合物が特に活性度
において適合性および相補性でありそしてかくして喘息
および他の呼吸疾患の治療において高度で有効であると
いうことを知った。
されている延長された作用時間を有する気管支拡張剤の
範囲の１種であってそして体系的に４−ヒドロキシ−α
１−〔〔〔６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル〕ア
ミノ〕メチル〕−1,3−ベンゼンメタノールと称され
る。フルチカゾンプロピオネートは、英国特許明細書N
O.2088877に記載されている最小の望ましくない全身性
の副作用の傾向を有する局所的な抗炎症コルチコステロ
イドの範囲の１種でありそして体系的にＳ−フルオロメ
チル６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−
メチル−17α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンド
ロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエートと称さ
れる。本発明者は、これらの２種の化合物が特に活性度
において適合性および相補性でありそしてかくして喘息
および他の呼吸疾患の治療において高度で有効であると
いうことを知った。
すなわち、本発明の一見地によれば、呼吸疾患の治療
において吸入により同時的に、連続的にまたは分離的に
投与される組み合わされた製剤として、サルメテロール
〔および（または）その生理学的に許容し得る塩〕およ
びフルチカゾンプロピオネートの有効量からなる薬学的
組成物が提供される。
において吸入により同時的に、連続的にまたは分離的に
投与される組み合わされた製剤として、サルメテロール
〔および（または）その生理学的に許容し得る塩〕およ
びフルチカゾンプロピオネートの有効量からなる薬学的
組成物が提供される。
さらに、本発明は、呼吸疾患の治療において吸入によ
りサルメテロールおよびフルチカゾンプロピオネートを
同時的、連続的または分離的に投与する組み合わされた
製剤としての薬学的組成物の製造に、サルメテロール
〔および（または）その生理学的に許容し得る塩〕およ
びフルチカゾンプロピオネートを使用することに関する
ものである。
りサルメテロールおよびフルチカゾンプロピオネートを
同時的、連続的または分離的に投与する組み合わされた
製剤としての薬学的組成物の製造に、サルメテロール
〔および（または）その生理学的に許容し得る塩〕およ
びフルチカゾンプロピオネートを使用することに関する
ものである。
本発明の他の特徴によれば、サルメテロール〔および
（または）その生理学的に許容し得る塩〕およびフルチ
カゾンプロピオネートの有効量を吸入により同時的、連
続的または分離的に投与することからなる呼吸疾患の治
療方法が提供される。
（または）その生理学的に許容し得る塩〕およびフルチ
カゾンプロピオネートの有効量を吸入により同時的、連
続的または分離的に投与することからなる呼吸疾患の治
療方法が提供される。
サルメテロールの適当な生理学的に許容し得る塩は、
無機および有機酸から誘導された酸付加塩例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香
酸塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロ
ロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、
フマール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グ
ルコン酸塩、トリカルバリレート、ヒドロキシナフタレ
ンカルボキシレート例えば１−ヒドロキシ−または３−
ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレートまたはオ
レイン酸塩を包含する。サルメテロールは、好ましく
は、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート
塩（ヒドロキシナフトエート）の形態で使用される。
無機および有機酸から誘導された酸付加塩例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香
酸塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロ
ロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、
フマール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グ
ルコン酸塩、トリカルバリレート、ヒドロキシナフタレ
ンカルボキシレート例えば１−ヒドロキシ−または３−
ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレートまたはオ
レイン酸塩を包含する。サルメテロールは、好ましく
は、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート
塩（ヒドロキシナフトエート）の形態で使用される。
吸入による投与に際しては、本発明の組成物は、有利
には、普通の手段によって、例えば普通の方法でまたは
Volumatic（Glaxo Group trade mark）装置のようなス
ペーサー装置と組み合わせて製造された計量投与吸入器
で供給される。計量投与吸入器の場合においては、組成
物の計量された量を供給するために計量バルブが具備さ
れる。スプレー組成物は、例えば、水溶液または水性懸
濁液として処方しそして噴霧器により投与することがで
きる。例えば、活性成分を、場合によっては１種また２
種以上の安定剤と一緒に、発射剤例えば、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、1,2−ジク
ロロテトラフルオロエタン、トリクロロトリフルオロエ
タン、モノクロロペンタフルオロエタン、クロロホルム
または塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素に懸濁
したエアゾールスプレー処方も、また、使用することが
できる。２種の薬剤を、同様な方法で別個に投与するこ
とができる。
には、普通の手段によって、例えば普通の方法でまたは
Volumatic（Glaxo Group trade mark）装置のようなス
ペーサー装置と組み合わせて製造された計量投与吸入器
で供給される。計量投与吸入器の場合においては、組成
物の計量された量を供給するために計量バルブが具備さ
れる。スプレー組成物は、例えば、水溶液または水性懸
濁液として処方しそして噴霧器により投与することがで
きる。例えば、活性成分を、場合によっては１種また２
種以上の安定剤と一緒に、発射剤例えば、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、1,2−ジク
ロロテトラフルオロエタン、トリクロロトリフルオロエ
タン、モノクロロペンタフルオロエタン、クロロホルム
または塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素に懸濁
したエアゾールスプレー処方も、また、使用することが
できる。２種の薬剤を、同様な方法で別個に投与するこ
とができる。
また、吸入または注入による投与に際して、本発明の
組成物は、乾式粉末組成物、例えば活性成分およびラク
トースのような適当な担体の粉末混合物の形態をとるこ
とができる。この粉末組成物は、例えばカプセル、カー
トリッジまたはブリスター包装中の単位投与形態で与え
ることができる。これらの形態から、粉末は、ロータヘ
イラー（Rotahaler）吸入器（Glaxo Group trade mar
k）のような吸入器の助けによって、または、ブリスタ
ー包装の場合はデスクヘイラー（Diskhaler）吸入器（G
laxo Group trade mark）によって投与することができ
る。
組成物は、乾式粉末組成物、例えば活性成分およびラク
トースのような適当な担体の粉末混合物の形態をとるこ
とができる。この粉末組成物は、例えばカプセル、カー
トリッジまたはブリスター包装中の単位投与形態で与え
ることができる。これらの形態から、粉末は、ロータヘ
イラー（Rotahaler）吸入器（Glaxo Group trade mar
k）のような吸入器の助けによって、または、ブリスタ
ー包装の場合はデスクヘイラー（Diskhaler）吸入器（G
laxo Group trade mark）によって投与することができ
る。
本発明の組成物中のサルメテロール対フルチカゾンプ
ロピオネートの比は、好ましくは4:1〜1:20の範囲にあ
る。２種の薬剤は、同じ比で別々に投与することができ
る。それぞれの計量投与量または吸入器の作動（actuat
ion）は、一般に、サルメテロール25〜100μｇおよびフ
ルチカゾンプロピオネート25〜500μｇを含有する。上
述したように、薬学的組成物は１日２回投与されること
を企図するものである。
ロピオネートの比は、好ましくは4:1〜1:20の範囲にあ
る。２種の薬剤は、同じ比で別々に投与することができ
る。それぞれの計量投与量または吸入器の作動（actuat
ion）は、一般に、サルメテロール25〜100μｇおよびフ
ルチカゾンプロピオネート25〜500μｇを含有する。上
述したように、薬学的組成物は１日２回投与されること
を企図するものである。
吸入に対するサルメテロールの適当な１日の投与量
は、50〜200μｇの範囲にある。
は、50〜200μｇの範囲にある。
吸入に対するフルチカゾンプロピオネートの適当な１
日の投与量は、病気の程度によって、50〜2000μｇの範
囲にある。
日の投与量は、病気の程度によって、50〜2000μｇの範
囲にある。
使用される正確な投与量は、勿論、投与方法、患者の
年令、体重および状態に依存しそして喘息の程度および
型により臨床医家により決定される。
年令、体重および状態に依存しそして喘息の程度および
型により臨床医家により決定される。
本発明をより十分に理解できるようにするために、以
下の実施例を説明のためにのみ示す。
下の実施例を説明のためにのみ示す。
実施例１〜５において、超微粉砕したフルチカゾンプ
ロピオネートおよび超微粉砕したサルメテロール（ヒド
ロキシナフトエートとして）を、上述した割合で、乾燥
状態でまたは少量の安定剤（ジナトリウムジオクチルス
ルホサクシネート、レシチン、オレイン酸またはソルビ
タントリオレエート）／トリクロロフルオロメタン溶液
に予め分散した後、大部分のトリクロロフルオロメタン
溶液を含有する懸濁容器に加える。得られた懸濁液を、
さらに、例えば高剪断混合機、超音波またはミクロフル
イダイザーを使用して適当な混合系により、超微細な分
散液が得られるまで分散する。次に、この懸濁液を、ジ
クロロジフルオロメタンの冷却充填または加圧充填のた
めに企図された適当な充填装置に注意深く再循環する。
このようにする代りに、懸濁液はトリクロロフルオロメ
タン／ジクロロジフルオロメタン中の安定剤の適当な冷
却溶液中で製造することができる。
ロピオネートおよび超微粉砕したサルメテロール（ヒド
ロキシナフトエートとして）を、上述した割合で、乾燥
状態でまたは少量の安定剤（ジナトリウムジオクチルス
ルホサクシネート、レシチン、オレイン酸またはソルビ
タントリオレエート）／トリクロロフルオロメタン溶液
に予め分散した後、大部分のトリクロロフルオロメタン
溶液を含有する懸濁容器に加える。得られた懸濁液を、
さらに、例えば高剪断混合機、超音波またはミクロフル
イダイザーを使用して適当な混合系により、超微細な分
散液が得られるまで分散する。次に、この懸濁液を、ジ
クロロジフルオロメタンの冷却充填または加圧充填のた
めに企図された適当な充填装置に注意深く再循環する。
このようにする代りに、懸濁液はトリクロロフルオロメ
タン／ジクロロジフルオロメタン中の安定剤の適当な冷
却溶液中で製造することができる。
実施例６〜11において、活性成分を超微粉砕しそして
上述した割合でラクトースと混合する。混合物を硬質ゼ
ラチンカプセルまたはカートリッジにまたは特別に構成
された二重フォイルブリスター包装（ロータディスクブ
リスター包装、Glaxo Group trade mark）に充填する。
この充填物は、ロータヘイラー吸入器（Glaxo Group tr
ade mark）のような吸入器によってまたはブリスター包
装の場合においては、ディスクヘイラー吸入器（Glaxo
Group trade mark）で投与する。
上述した割合でラクトースと混合する。混合物を硬質ゼ
ラチンカプセルまたはカートリッジにまたは特別に構成
された二重フォイルブリスター包装（ロータディスクブ
リスター包装、Glaxo Group trade mark）に充填する。
この充填物は、ロータヘイラー吸入器（Glaxo Group tr
ade mark）のような吸入器によってまたはブリスター包
装の場合においては、ディスクヘイラー吸入器（Glaxo
Group trade mark）で投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−199659（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−138200（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−116515（ＪＰ，Ａ) 田中千賀子，加藤隆一編「ＮＥＷ薬理 学」，株式会社南江堂，（1989，２. １），ｐ．428 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/135 A61K 31/565 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】呼吸疾患の治療において吸入により同時的
に、連続的にまたは分離的に投与するための組み合わさ
れた製剤としての有効な量のサルメテロール〔および
（または）その生理学的に許容し得る塩〕およびフルチ
カゾンプロピオネートからなる薬学的組成物。 - 【請求項２】サルメテロールをその１−ヒドロキシ−２
−ナフタレンカルボキシレート塩として存在させる請求
項１記載の組成物。 - 【請求項３】計量投与吸入器または計量乾式粉末組成物
の形態で与えられた請求項１または２記載の組成物。 - 【請求項４】１投与単位当りサルメテロールまたはその
生理学的に許容し得る塩の形態のサルメテロール25〜10
0μｇおよびフルチカゾンプロピオネート25〜500μｇを
含有する投与単位形態の請求項１〜３の何れかの項記載
の組成物。 - 【請求項５】呼吸疾患の治療において吸入により同時的
に投与するための組み合わされた製剤としての有効な量
のサルメテロール〔および（または）その生理学的に許
容し得る塩〕およびフルチカゾンプロピオネートからな
る薬学的組成物。 - 【請求項６】サルメテロールをその１−ヒドロキシ−２
−ナフタレンカルボキシレート塩として存在させる請求
項５記載の組成物。 - 【請求項７】計量投与吸入器または計量乾式粉末組成物
の形態で与えられた請求項５または６記載の組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8920392.1 | 1989-09-08 | ||
| GB898920392A GB8920392D0 (en) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Medicaments |
| GB8923644.2 | 1989-10-20 | ||
| GB898923644A GB8923644D0 (en) | 1989-10-20 | 1989-10-20 | Medicaments |
| SG166294A SG166294G (en) | 1989-09-08 | 1994-11-18 | Inhalation medicaments for treating respiratory disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03167120A JPH03167120A (ja) | 1991-07-19 |
| JP3042867B2 true JP3042867B2 (ja) | 2000-05-22 |
Family
ID=27264677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2235997A Expired - Lifetime JP3042867B2 (ja) | 1989-09-08 | 1990-09-07 | 呼吸疾患治療薬 |
Country Status (20)
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