IT9048260A1 - Composizione farmaceutica per il trattamento di disturbi respiratori e metodo per la sua applicazione. - Google Patents
Composizione farmaceutica per il trattamento di disturbi respiratori e metodo per la sua applicazione. Download PDFInfo
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Description
"COMPOSIZIONE FARMACEUTICA PER IL TRATTAMENTO DI DISTURBI RESPIRATORI E METODO PER LA SUA APPLICAZIONE"
DESCRIZIONE
Questa invenzione si riferisce a miglioramenti nel trattamento di asma e di altri disturbi respiratori; più particolarmente, essa si riferisce all'impiego di un farmaco broncodilatatore in combinazione con un farmaco antiinf iammatorio steroide per il trattamento di disturbi respiratori quale asma, ed a composizioni farmaceutiche contenenti i due ingredienti attivi.
L'asma è una condizione caratterizzata da ostruzione reversibile, variabile,, delle vie respiratorie ed è provocata da un processo infiammatorio complesso entro i polmoni. Nella maggior parte dei casi, questo processo viene iniziato e mantenuto dalla inalazione di antigeni da parte di individui atopici sensibili (asma estrinseca). Tuttavia, in alcuni pazienti essa è prodotta da altri meccanismi che presentemente sono scarsamente compresi ma non implicano un processo allergico (asma intrinseca). Il distùrbo ha pertanto due componenti, spasmo dei condotti bronchiali (oppure della respirazione.) ed infiammazione o gonfiore dei condotti della respirazione .
Salbutamolo, il primo stimolante β2~ adrenocettore altamente selettivo è stato usato con successo ed efficacemente mediante inalazione per l'immediato sollievo di spasmo nell'asma. Tuttavia, quando somministrato mediante inalazione, il salbutamoloo ha usualmente una durata di azione di 4 fino a 6 ore che è troppo breve per combattere 1'asma notturna oppure per una durata conveniente del disturbo in alcuni pazienti.
Corticosteroidi antiinf laminatori quali, ad esempio, beclometasone dipropionato sono stati anche somministrati mediante inalazione nel trattamento di asma sebbene dissimilmente da salbutamolo i benefici terapeutici risultanti da ridotta infiammazione possano non essere immediatamente evidenti.
E' stato riconosciuto che l'sma può venire trattata impiegando sia un broncodilatatore per l'immediato sollievo che un corticosteroide antiinfiammatorio profilattico per curare la infiammazione sottostante. Questa terapia in combinazione diretta ai due eventi sottostanti principali nel polmone (cioè sollievo dello spasmo nei condotti della respirazione e trattamento di infiammazione nei condotti della respirazione) impiegando una combinazione di salbutamolo. e beclometasone dipropionato è stata proposta in precedenza (Ventide, Glaxo Group marchio registrato), ma presenta numerosi inconvenienti a causa della durata breve sopra nominata di azione mostrata dal salbutamolo. Pertanto, la necessità di un regime di dosaggio ogni quattro ore può scoraggiare la collaborazione efficace del paziente e rende anche il prodotto meno che soddisfacente nel trattamento di asma notturna poiché il broncodilatatore può non rimanere efficace per la durata della notte, portando a sonno ridotto per asmatici disturbati da tosse notturna, mancanza di respiro e difficoltà di respiro.
La presente invenzione è basata sul concetto di una nuova terapia in combinazione che ha una efficacia e durata di azione del broncodilatatore nettamente superiore a quella di combinazioni precedentemente note e che permette di stabilire un regime di dosaggio di due volte al giorno (bis in diem . b.i.d.) con conseguenti sostanziali benefici ad esempio nel trattamento di asma, particolarmente di asma notturna.
E' stato pertanto trovato che se il salmeterolo broncodilatatore stimolante 02“ adrenorecettore e, oppure un suo sale fisiologicamente accettabile viene combinato con il corticosteroide fluticasone propionato antiinfiammatorio in una forma adatta per la somministrazione mediante inalazione, le composizioni risultanti possono venire somministrate su una base b.i.d. così da fornire un trattamento e, oppure terapia profilattica altamente efficace per asmatici. In particolare, è stato mostrato che questa somministrazione porta ad un miglioramento significativo nella funzione del polmone durante il giorno, fabbisogno di broncodilatatore sintomatico addizionale e quasi completa abolizione di asma notturna mentre produce effetti secondari sistemici minimi.
Salmeterolo è uno di un campo di broncodilatatori aventi una estesa durata di azione che è descritto nella descrizione di brevetto britannico n°2140800 e viene chiamato sistematicamente 4-
metil ]-1,3-benzendimetanolo . Fluticasone propionato è uno di un campo di corticosteroidi antiinf laminatori topici con minimo rischio di indesiderati effetti secondari sistemici che è descritto nel brevetto britannico n° 2088877 ed è chiamato sistematicamente S-fluorometil-6a,9adifluoro-ll£-idrossi-16a-metil-17a-propionilossi-3-
E' stato
trovato che questi due composti sono particolarmente compatibili e complementari nella loro attività e pertanto molto efficaci nel trattamento di asma e di altri disturbi respiratori.
Pertanto, secondo un aspetto della invenzione, vengono fornite composizioni farmaceutiche comprendenti quantità efficaci di salmeterolo (e, oppure un suo sale fisiologicamente accettabile) e fluticasone propionato come preparato combinato per somministrazione simultanea, in successione oppure separata mediante inalazione del trattamento di disturbi respiratori.
L'invenzione si riferisce inoltre all'impiego di salmeterolo (e, oppure un suo sale fisiologicamente accettabile) e fluticasone propionato nella produzione di composizioni farmaceutiche come preparati combinati per somministrazione simultanea, in successione oppure separata di salmeterolo e fluticasone propionato mediante inalazione nel trattamento di disturbi respiratori .
Secondo . un'altra caratteristica della invenzione, viene fornito un metodo per trattare disturbi respiratori il quale comprende la somministrazione simultanea, in successione oppure separata mediante inalazione di quantità efficaci di salmeterolo {e, oppure un suo sale fisiologicamente accettabile) e fluticasone propionato.
Sali fisiologicamente accettabili adatti di salmeterolo comprendono sali di addizione con acidi derivati da acidi inorganici ed organici quali il cloridrato, bromidrato, solfato, fosfato, raaleato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metossibenzoato, 2-oppure 4- idrossibenzoato, 4-clorobenzoato , ptoluensolf onato , metansolf onato, ascorbato, salicilato, acetato, fumarato, succinato, lattato, glutarato, gluconato, tricarballilato , idrossinaftalencarbossilato, per esempio 1-idrossi- oppure 3-idrossi-2-naftalencarbossilato, oppure oleato. Salmeterolo viene usato preferibilmente sotto forma di suo sale l-idrossi-2-naf talencarbossilato (idrossinaftoato) .
Per la somministrazione mediante inalazione, le composizioni secondo l'invenzione vengono convenientemente erogate mediante mezzi convenzionali, per esempio sotto forma di un inalatore ad erogazione dosata preparato in maniera convenzionale oppure in combinazione con un dispositivo distanziatore quale il dispositivo Volumatic {marchio di impresa della Glaxo Group). Nel caso di un inalatore ad erogazione dosata, viene fornita una valvola di dosaggio per erogare una quantità dosata della composizione. Composizioni a spruzzo possono per esempio venire formulate come soluzioni o sospensioni acquose e possono venire somministrate mediante un nebulizzatore. Possono anche venire impiegate formulazioni a spruzzo aerosol, per esempio in cui gli ingredienti attivi sono ' sospesi, facoltativamente insieme con uno d più stabilizzanti, in un propellente, per esempio un idrocarburo alogenato quale triclorofluorometano, diclorodifluorometano, 1,2-diclorotetrafluoroetano, triclorotrifluoroetano, mono cloropentafluoroetano, cloroformio oppure cloruro di metilene. I due farmaci possono venire somministrati separatamente in maniere simili.
In altra maniera, per la somministrazione mediante inalazione od insuff lamento , le composizioni secondo la invenzione possono prendere la forma di una composizione in polvere secca, per esempio un miscuglio di polveri degli ingredienti attivi ed un veicolo adatto quale lattosio. Le composizioni di polveri possono venire presentate in forma di dose unitaria ad esempio in capsule, cartucce oppure confezioni blister da cui la polvere può venire somministrata con l'aiuto di un inalatore quale l'inalatore Rotahaler (marchio di impresa della Glaxo Group) oppure nel caso di confezioni blister per mezzo dell'inalatore di Diskhaler (marchio di impresa della Glaxo Group).
Il rapporto fra salmeterolo e fluticasone propionato nelle composizioni secondo 1'invenzióne è preferibilmente nel campo da 4:1 ad 1:20. Il due farmaci possono venire somministrati separatamente nel medesimo rapporto. Ciascuna erogazione dosata o quantità dosata dello inalatore conterrà in generale da 25 ug a 10(^g di salmeterolo e da 25 μg a 50(^g di fluticasone propionato. Come qui in precedenza detto, si intende che le composizioni farmaceutiche verranno somministrate due volte al giorno .
Una dose giornaliera adatta di salmeterolo per inalazione è nel campo da 504g a 20C^g.
Una dose giornaliera adatta di fluticasone propionato per inalazione è nel campo da 50 μg a 2000 pg a seconda della gravità della malattia. La dose esatta impiegata dipenderà naturalmente dal metodo di somministrazione, età, peso e condizione del paziente e verrà determinata dal medico a seconda della gravità e tipo di asma.
- Perchè l'invenzione possa venire compresa più pienamente, vengono dati gli esempi che seguono a titolo di illustrazione soltanto.
ESEMPIO 1 - Inalatore ad erogazione dosata Ingrediente attivo Quantità
dosata per Inalatore % azionamento ·D/D Salmeterolo 25,0pg
(come idrossinaftoato) 0,0448 Fluticasone propionato 25,0 pg 0,0309 Stabilizzatore 5,0 ug 0,0076 Tric lorofluorometano 23,79mg 27,8759 Die lorodifluorometano 61,25mg 72,0588 ESEMPIO 2 - Inalatore ad erogazione dosata Ingrediente attivo Quantità
dosata per Inalatore % azionamento P./P.
Salmeterolo 25,0μg
(come idrossinaftoato) 0,0448 Fluticasone propionato 50,0 μg 0,0618 Stabilizzatore 7,5 μg 0,0106 Triclorof luorometano 23,67mg 27,8240 Die lorodifluorometano 61,25mg 72,0588 ESEMPIO 3 Inalatore ad erogazione dosata Ingrediente attivo Quantità
dosata per
Azionamento Inalatore 3⁄4 P/P Salmeterolo 25,0μg
(come idrossinaftoato) 0,0448 Fluticasone propionato 250,0 μ9 0,3088 Stabilizzatore 25,0 ug 0,0309 Triclorof luorometano 23,45mg 27,5567 Diclorodif luorometano 61,25mg 72,0588 ESEMPIO 4 - Inalatore ad erogazione dosata Ingrediente attivo Quantità
dosata per
Azionamento_ Inalatore %
P/P Salmeterolo 25,0μς
(come idrossinaftoato) 0,0448 Pluticasone propionato 125,0 0,1544 Stabilizzatore 15,0 ug 0,0175 Triclorofluorometano 23,56mg 27,7244 Diclorodifluorometano 61,25mg 72,0588 ESEMPIO 5 - Inalatore ad erogazione dosata Ingrediente attivo Quantità
dosata per
Az ionamento Inalatore %
EZE
Salmeterolo 100,0μg
(come idrossinaftoato) 0,1791 Fluticasone propionato 250,0 μg 0,3088 Stabilizzatore 25,0 μg 0,0309 Triclorofluorometano 23,43mg 27,4224 Diclorodifluorometano 61,25mg 72,0588 Negli esempi 1 fino a 5, fluticasone propionato micronizzato e salmeterolo micronizzato (come idrossinaftoato) vengono aggiunti nelle proporzioni date sopra a secco oppure dopo predispersione in una piccola- quantità di stabilizzante (disodio diottilsolf osuccinato , lecitina, acido oleico, o soluzione di sorbitantrioleato )/triclorofluorometano ad un recipiente di sospensione contenente la massa principale della soluzione di triclorofluorometano. La sospensione risultante viene ulteriormente dispersa mediante un sistema di mescolamento appropriato impiegante, ad esempio, un mescolatore a taglio elevato, ultrasuoni oppure un microfluidizzatore finché si è prodotta una dispersione ultrafine. La sospensione viene poi fatta ricircolare in maniera continua ad un apparecchio di riempimento adatto progettato per il riempimento a freddo oppure per il riempimento sotto pressione di diclorodifluorometano. In altra maniera, la sospensione può venire preparata in una soluzione raffreddata adatta di.stabilizzante, in triclorofluorometano/diclorodif luorometano.
ESEMPIO 6 - Formulazione di polvere secca per dosata
Ingrediente attivo uq/cartuccia o blister Salmeterolo 36,3
(come idrossinaftoato)
Fluticasone propionato 50,00 Lattosio Ph. Eur. fino a 12,5 mg oppure fino a 25,0 mg.
ESEMPIO 7 - Formulazione di polvere secca per erogazione dosata
Ingrediente attivo ug/cartuccia o blister Salmeterol 72,3
(come idrossinaftoato)
Fluticasone propionato 50,00 Lattosio Ph. Eur. fino a 12,5 mg oppure fino a 25,0 mg.
ESEMPIO 8 - Formulazione di polvere secca per erogazione dosata
Ingrediente attivo ug/cartuccia o blister Salmeterolo 72,5
(come idrossinaftoato)
Fluticasone propionato. 100,00 Lattosio.Ph. Eur. fino a 12,5 mg oppure fino a 25,0 mg.
ESEMPIO 9 - Formulazione di polvere secca per erogazione dosata
Ingrediente attivo ug/cartuccia o blister Salmeterolo 72,5
(come idrossinaftoato)
Fluticasone propionato 250
Lattosio Ph. Eur. fino a 12,5 mg oppure fino a 25,0 mg.
ESEMPIO 10 - Formulazione di polvere secca per erogazione dosata
Ingrediènte attivo ug/cartuccia o blister Salmeterolo 72,5
(come idrossinaftoato)
Fluticasone propionato 500
Lattosio Ph. Eur. fino a 12,5 mg oppure fino a 25,0 mg.
ESEMPIO 11 - Formulazione,di polvere secca per erogazione dosata
Ingrediente attivo ug/cartuccia o blister Salmeterolo 145,0
(come idrossinaftoato)
Fluticasone propionato 250
Lattosio Ph. Eur. fino a 12,5 mg oppure fino a 25,0 mg.
Negli esèmpi 6 fino ad 11 gli ingredienti attivi vengono micronizzati e mescolati in mucchio con il lattosio nelle proporzioni date sopra. La mescola viene introdotta in capsule di gelatina dura o cartucce oppure in confezioni blister a doppio foglio costruite in maniera specifica (confezioni blister Rotadisks, marchio di impresa della Glaxo Group) per venire somministrata tramite un inalatore quale un inalatore Rotahaler (marchio di impresa della Glaxo Group) oppure nel caso delle confezioni blister con l'inalatore Diskhaler (marchio di impresa della Glaxo Group).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1 Composizioni farmaceutiche comprendenti quantità efficaci di salmeterolo (é, oppure un suo sale fisiologicamente accettabile) e fluticasone propionato come preparato combinato per la somministrazione simultanea, in successione oppure separata mediante inalazione nel trattamento di disturbi respiratori. 2. ) Composizioni come rivendicate nella rivendicazione 1, in cui il salmeterolo è presente come suo sale l-idrossi-2-naftalencarbossilato. 3 Composizioni come rivendicate nella rivendicazione 1 o nella rivendicazione 2,. presentate sotto forma di un inalatore ad erogazione dosata oppure di una composizione di polveri secca dosata. 4. Composizioni come rivendicate in qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in forma di unità di dosaggio contenente 25-100 μg di salmeterolo (facoltativamente sotto forma di un suo sale fisiologicamente accettabile) e 25-500μ5 di fluticasone propionato per unità di dosaggio. Impiego di salmeterolo (e, oppure un suo sale fisiologicamente accettàbile) e fluticasone propionato nella produzione di composizioni farmaceutiche come preparati combinati per somministrazione simultanea, in successione oppure separata di salmeterolo e fluticasone propionato mediante inalazione nel trattamento di disturbi respiratori . 6 . Metodo per trattare disturbi respiratori comprendente la somministrazionè simultanea, in successione oppure separata di quantità efficaci di salmeterolo (e, oppure un suo sale fisiologicamente accettabile) e.fluticasone propionato. Metodo come rivendicato nella rivendicazione 6, in cui il salmeterolo (e,oppure un suo sale fisiologicamente accettabile) e fluticasone propionato vengono somministrati su una base di due volte al giorno,
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