ES2305438T5 - Formulación para inhalación que comprende un glucocorticoide y un agonista del ?2-adreno-receptor. - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica para administración por inhalación que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ver fórmula) en la que el compuesto de fórmula (I) es S-fluorometil éster del ácido 6alfa,9alfa-difluoro-11beta-hidroxi-16alfa-metil-17alfa-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17beta-carbotioico o una sal o solvato del mismo junto con un agonista del beta2-adreno-receptor de acción prolongada que es salmeterol o formoterol o un compuesto de fórmula (M): (Ver fórmula) o una sal o solvato del mismo, en la que: m es un número entero de 2 a 8; n es un número entero de 3 a 11, con la condición de que m + n sea de 5 a 19, R 11 es -XSO2NR 16 R 17 donde X es -(CH2)p - o alquenileno C2 - 6; R 16 y R 17 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, C(O)NR 18 R 19 , fenilo, y fenil(alquilo C1 - 4)-, o R 18 y R 17 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, ó 7 miembros, y R 18 y R 17 están cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alcoxi C1 - 6 hidroxi-sustituido, -CO2R 18 , -SO2NR 18 R 19 , -CONR 18 R 19 , -NR 18 C(O) R 19 , o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros; R 18 y R 19 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6, fenilo, y fenil(alquilo C1 - 4)-; y p es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4; R 12 y R 13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, halo, fenilo, y haloalquilo C1 - 6; y R 14 y R 15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 - 4 con la condición de que la cantidad total de átomos de carbono en R 14 y R 15 no sea más de 4 teniendo dicha formulación un efecto terapéuticamente útil en el tratamiento del asma o COPD durante un periodo de 24 horas o más.

Description

Formulación para inhalación que comprende un glucocorticoide y un agonista del 12-adreno-receptor.

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de compuestos anti-inflamatorios y anti-alérgicos de las serie de androstanos y agonistas del 12-adreno-receptor y a procedimientos para su preparación. La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a usos terapéuticos de las mismas, particularmente para el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas.

Se conocen glucocorticoides que tienen propiedades anti-inflamatorias y se usan ampliamente para el tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorias tales como asma y rinitis. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 4335121 divulga S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-(1-oxopropoxi)-111-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-171-carbotioico (conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y derivados del mismo. El uso de glucocorticoides generalmente, y especialmente en niños, se ha limitado en algunas partes por preocupaciones sobre los efectos secundarios potenciales. Los efectos secundarios que se temen con glucocorticoides incluyen supresión del eje Hipotalámico-Pituitario-Suprarrenal (HPA), efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la densidad ósea en los ancianos, complicaciones oculares (formación de cataratas y glaucoma) y atrofia cutánea. Ciertos compuestos glucocorticoides también tienen vías complejas de metabolismo donde la producción de metabolitos activos puede hacer que la farmacocinética y farmacodinámica de dichos compuestos se difícil de entender. Aunque los esteroides modernos son mucho más seguros que los introducidos originalmente, sigue siendo un objeto de investigación producir nuevas moléculas que tengan excelentes propiedades anti-inflamatorias, con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles, con un perfil de efectos secundarios atractivo, y con un régimen de tratamiento conveniente.

En nuestra solicitud PCT.GB.0103.499 hemos identificado una nueva serie de glucocorticoides, que cumple sustancialmente estos objetivos.

Los productos de combinación actuales que comprenden glucocorticoides y agonistas del receptor 12-adrenoreceptor se administran normalmente en un régimen de dos veces al día.

Se considera que una dosificación una vez al día es significativamente más conveniente para los pacientes que un régimen de dosificación de dos veces al día, que probablemente conduce a mayor conformidad del paciente y por tanto mejor control de la enfermedad y se ha buscado un producto que proporcione dicho régimen de dosificación.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación de combinación segura y eficaz una vez al día.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica para administración por inhalación que comprende un compuesto de fórmula (I),

en la que el compuesto de fórmula (I) es S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a-[(4metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico o una sal o solvato del mismo junto con un agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada que es salmeterol, teniendo dicha formulación un efecto terapéuticamente útil en el tratamiento del asma durante un periodo de 24 horas o más.

Referencias al término "arilo” incluyen referencias a fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Ejemplos de solvatos incluyen hidratos.

Ejemplos de sales de compuestos de fórmula (I) incluyen sales fisiológicamente aceptables que pueden formarse con compuestos básicos (tal como cuando heteroarilo es básico) por ejemplo, acetato, benzoato, citrato, succinato, lactato, tartrato, fumarato y maleato.

Referencias a partir de ahora a un compuesto de fórmula (I) incluyen tanto compuestos de fórmula (I) como sales y solvatos de los mismos, particularmente sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Se apreciará que la invención incluye dentro de su alcance composiciones que comprenden todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos. Preferiblemente, la estequiometría absoluta será como se muestra en la representación de compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) tienen afectos anti-inflamatorios o anti-alérgicos potencialmente beneficiosos, particularmente en administración tópica, demostrados por, por ejemplo, su capacidad de unirse al receptor de glucocorticoides y de provocar una respuesta mediante ese receptor con efecto de larga duración. Por tanto, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos, especialmente en terapia una vez al día.

Preferiblemente en la formulación farmacéutica de la invención, el compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo y el agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada están ambos presentes en forma particulada.

La formulación farmacéutica de la invención puede comprender uno o más excipientes.

Por el término "excipiente", como se usa en este documento, se entiende que significa materiales sustancialmente inertes que son no tóxicos y que no interaccionan con otros componentes de una composición de un modo nocivo incluyendo, aunque sin limitación, calidades farmacéuticas de: carbohidratos, sales orgánicas e inorgánicas, polímeros, aminoácidos, fosfolípidos, agentes humectantes, emulsionantes, tensioactivos, poloxámeros, pluronics, y resinas de intercambio iónico, y combinaciones de los mismos, de los que a continuación se proporciona una lista no exhaustiva de ejemplos:

Carbohidratos, incluyendo: monosacáridos, tales como, aunque sin limitación, fructosa; disacáridos, tales como, aunque sin limitación lactosa, y combinaciones y derivados de los mismos; polisacáridos, tales como, aunque sin limitación, celulosa y combinaciones y derivados de los mismos; oligosacáridos, tales como, aunque sin limitación, dextrinas, y combinaciones y derivados de los mismos; polioles, tales como, aunque sin limitación sorbitol, y combinaciones y derivados de los mismos;

Sales orgánicas e inorgánicas, incluyendo, aunque sin limitación, fosfatos de sodio o calcio, estearato de magnesio, y combinaciones y derivados de los mismos;

Polímeros, incluyendo: polímeros proteicos biodegradables naturales incluyendo, aunque sin limitación, gelatina y combinaciones y derivados de los mismos; Polímeros polisacáridos biodegradables naturales incluyendo, aunque sin limitación, quitina y almidón, almidón reticulado, y combinaciones y derivados de los mismos; Polímeros biodegradables semisintéticos incluyendo, aunque sin limitación, derivados de quitosana; Polímeros biodegradables sintéticos incluyendo, aunque sin limitación, polietilenglicoles (PEG), ácido poliláctico (PLA), polímeros sintéticos incluyendo, aunque sin limitación, poli(alcohol vinílico) y combinaciones y derivados de los mismos;

Aminoácidos incluyendo, aunque sin limitación, aminoácidos no polares, tales como leucina y combinaciones y derivados de los mismos;

Fosfolípidos, incluyendo lecitinas y combinaciones y derivados de los mismos;

Agentes humectantes/Tensioactivos/Emulsionantes, incluyendo, aunque sin limitación goma arábiga, colesterol, ácidos grasos incluyendo, combinaciones y derivados de los mismos;

Poloxámeros/Pluronics: incluyendo, aunque sin limitación, poloxámero 188, Pluronic® F-108, y combinaciones y derivados de los mismos;

Resinas de intercambio iónico: incluyendo, aunque sin limitación, amberlite IR120 y combinaciones y derivados de los mismos;

y combinaciones de los excipientes indicados.

La formulación farmacéutica de la invención preferiblemente comprende un vehículo particulado, especialmente lactosa.

La formulación farmacéutica de la invención preferiblemente comprende adicionalmente un gas propulsor licuado.

El trastorno inflamatorio del tracto respiratorio es preferiblemente asma.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno inflamatorio del tracto respiratorio una vez al día que comprende la administración de una formulación farmacéutica de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención.

El trastorno inflamatorio del tracto respiratorio es preferiblemente asma.

De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención se proporciona un inhalador que contiene una pluralidad de dosis de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)

en la que el compuesto de fórmula (I) es S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a-[(4metil)-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico o una sal o solvato del mismo, junto con un agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada que es salmeterol, teniendo dicha formulación un efecto terapéuticamente útil en el tratamiento del asma durante un periodo de 24 horas o más, y siendo dichas dosis adecuados para administración una vez al día de la formulación por inhalación.

Preferiblemente, en el inhalador el compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo y el agonista del 12-adrenoreceptor de acción prolongada ambos están presentes en forma particulada.

El inhalador de la invención comprende adicionalmente un vehículo particulado, especialmente lactosa.

El inhalador de la invención preferiblemente comprende adicionalmente un gas propulsor licuado.

Preferiblemente el inhalador que contiene una pluralidad de dosis de la formulación farmacéutica de la invención donde el compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo y los agonistas del 12-adreno-receptor de acción prolongada están ambos presentes en forma particulada.

Preferiblemente el trastorno inflamatorio del tracto respiratorio es asma.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas para tratamiento una vez al día.

También se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una afección antiinflamatoria y/o alérgica, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad eficaz de la formulación de acuerdo con el primer aspecto, especialmente para administración una vez al día.

Se prevé que los compuestos de fórmula (I) experimenten metabolismo hepático altamente eficaz para producir el

correspondiente ácido 17-1 carboxílico (X) en el que R2-R4 y

son como se han definido anteriormente como el único metabolito principal en sistemas in vitro de rata y ser humano. Los inventores han establecido que este es el caso para el S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-111-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-171-carbotioico y el metabolito (X) para el S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2furanilcarbonil)oxi]-111-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico se ha sintetizado y ha demostrado ser >1000 veces menos activo que el compuesto precursor en ensayos de agonistas de glucocorticoides funcionales in vitro. También se espera que los análogos de (X) en los que R2 representa un grupo diferente de 2furanilcarbonilo tengan actividad muy baja.

Este metabolismo hepático eficaz se refleja por datos in vivo en rata para ciertos ejemplos, que han demostrado una eliminación en plasma a una velocidad que se aproxima al flujo sanguíneo hepático y una biodisponibilidad oral de <1%, coherente con el metabolismo extensivo de primer paso del S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a[(2-furanilcarbonil)oxi]-111-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico.

Los estudios del metabolismo in vitro en hepatocitos humanos han demostrado que el S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-111-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico se metaboliza de un modo idéntico al propionato de fluticasona pero que la conversión del S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-111-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico en el metabolito ácido inactivo sucede aproximadamente 5 veces más rápidamente que con propionato de fluticasona. Se esperaría que esta inactivación hepática muy eficaz minimizara la exposición sistémica en el ser humano que conduce a un perfil de seguridad mejorado.

Los esteroides inhalados también se absorben a través del pulmón y esta vía de absorción contribuye significativamente a la exposición sistémica. Por lo tanto, la absorción pulmonar reducida podría proporcionar un perfil de seguridad mejorado. Estudios con S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]111-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico han demostrado una exposición significativamente inferior al S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-111-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-171-carbotioico que con propionato de fluticasona después del suministro en polvo seco a los pulmones de cerdos anestesiados.

Se cree que un perfil de seguridad mejorado permite que los compuestos de fórmula (I) demuestren los efectos antiinflamatorios deseados cuando se administran una vez al día.

Se considera que la dosificación una vez al día es significativamente más adecuada para pacientes que el régimen de dosificación de dos veces al día que se emplea normalmente para el propionato de fluticasona.

Experimentos de afinidad del tejido pulmonar in vitro indican una afinidad significativamente mayor del S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil)-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4dieno-171-carbotioico por concentraciones en el tejido pulmonar humano. Esto está apoyado también por estudios del transporte y acumulación celular usando células humanas del epitelio bronquial. Estos estudios muestran un flujo reducido a través de la capa celular para el S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico en comparación con propionato de fluticasona. Los estudios también muestran mayor acumulación del S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico en la capa celular en comparación con propionato de fluticasona.

Los ejemplos de patologías en las que las formulaciones de la invención tienen utilidad incluyen afecciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones tales como asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgenos), .

Los especialistas en la técnica apreciarán que las referencias en este documento a tratamiento se extienden a la profilaxis así como al tratamiento de afecciones establecidas.

Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) son útiles en medicina humana o veterinaria, en particular como agentes anti-inflamatorios y anti-alérgicos.

Por tanto se proporciona como un aspecto adicional de la invención una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención para su uso en medicina humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para el tratamiento una vez al día.

La formulación de la invención puede formularse para la administración de cualquier modo conveniente, y la invención, por lo tanto, también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo junto, si es deseable, en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.

Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende mezclar los ingredientes.

Ventajosamente las composiciones para administración tópica al pulmón incluyen composiciones en polvo seco y composiciones de pulverización.

Las composiciones en polvo seco para suministro tópico al pulmón pueden, por ejemplo, presentarse en cápsulas y botes para su uso en un inhalador o insuflador de, por ejemplo, gelatina. Las formulaciones generalmente contienen una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa

o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o bote puede contener generalmente entre 20 !g-10 mg del compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. Como alternativa, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes. El envasado de la formulación puede ser adecuado para suministro de dosis unitaria o múltiples dosis. En el caso de suministro de múltiples dosis, la formulación puede estar pre-medida (por ejemplo, como en Diskus, véase el documento GB 2242134 o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medirse en uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). El dispositivo de inhalación Diskus comprende una banda alargada formada a partir de una lámina base que tiene una pluralidad de huecos espaciados a lo largo de su longitud y una lámina de tapa precintada herméticamente pero despegable a la misma para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en el mismo una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo preferiblemente combinado con lactosa. Preferiblemente, la banda es suficientemente flexible para enrollarse en un rodillo. La lámina de tapa y la lámina base tendrá preferiblemente partes finales anteriores que no están precintadas entre sí y al menos una de dichas partes finales anteriores está construida para unirse a un medio de enrollado. Además, preferiblemente el precinto hermético entre las láminas base y de tapa se extiende sobre su anchura completa. La lámina de tapa puede despegarse preferiblemente de la lámina base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina base.

La formulación en polvo seco puede presentarse en forma de mezclas o partículas compuestas, o en forma de mezclas de partículas compuestas. Las formulaciones mezcladas generalmente contienen partículas separadas micronizadas de agente(s) activo(s) y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. La base en polvo funciona como un diluyente que permite que los compuestos activos se midan de forma eficaz, así como proporcionar y mejorar las propiedades de flujo de la composición en polvo seco. Las mezclas también pueden contener componentes adicionales, tales como potenciadores del flujo, estabilizadores químicos o físicos, diluyentes, y agentes enmascaradores del sabor, como apreciarán los especialistas en la técnica. Cada cápsula o bote puede contener generalmente entre 20 !g-10 mg del compuesto de fórmula (I) y un agonista del 12adreno-receptor de acción prolongada.

Las partículas compuestas pueden incluir, en cualquier partícula dada dentro de una composición en polvo, uno o más agentes activos, y opcionalmente, uno o más excipientes adicionales. Dichos excipientes pueden ser adecuados para sostener o controlar la liberación de los agentes activos desde la partícula en polvo que contiene dicho agente activo (por ejemplo, tal como a través del uso de agentes de revestimiento o de matriz hidrófobos o hidrófilos en las partículas en polvo seco). Además, o como alternativa, los excipientes pueden aumentar la estabilidad física y/o química de las partículas de medicamento, y/o aumentar las propiedades de flujo en polvo de la composición en polvo, haciendo de este modo que el polvo seco sea más dispersable. Dichos excipientes pueden formar una matriz con el agente o agentes activos, o puede revestir o revestirse por el agente o agentes activos. Además, y como alternativa, las partículas compuestas pueden formularse con partículas que tienen una composición diferente, formando de este modo una mezcla de partículas presentadas en forma de una composición en polvo seco.

Como alternativa, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes.

Dichos polvos secos pueden formarse por micronización, molienda de perlas, y técnicas de formulación de partículas

o co-precipitación conocidas (tales como técnicas de emulsión sencilla o doble), secado por pulverización, revestimiento por pulverización, sonocristalización, y similares.

Además de estas composiciones en polvo seco, los compuestos de la presente invención pueden presentarse en forma de composición de pulverización. Las composiciones de pulverización pueden, por ejemplo, formularse en forma de soluciones o suspensiones acuosas o en forma de aerosoles suministrados desde envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución y generalmente contienen el compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo y un propulsor adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. La composición de aerosol puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina y codisolventes, por ejemplo, etanol. Un formulación de ejemplo está libre de excipientes y consiste en esencialmente de (por ejemplo consiste en) un compuesto de fórmula (I) (opcionalmente junto con otro ingrediente activo) y un propulsor seleccionado entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezcla de los mismos. Otra formulación de ejemplo comprende el compuesto de fórmula (I) particulado, un propulsor seleccionado entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezcla de los mismos y un agente de suspensión que es soluble en el propulsor, por ejemplo, un ácido oligoláctico o derivado del mismo como se describe en el documento WO94/21229. El propulsor preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formulaciones presurizadas generalmente se retendrán en un bote (por ejemplo, un bote de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula dosificadora) y equipado en un accionador provisto de una boquilla.

Los medicamentos para administración por inhalación tienen deseablemente un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación en el sistema bronquial es habitualmente 1-10 !m, preferiblemente 2-5 !m. Las partículas que tienen un tamaño por encima de 20 !m generalmente son demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula, las partículas del compuesto de fórmula (I) (y cualquier ingrediente terapéuticamente activo adicional) producido puede reducirse en tamaño por medios convencionales, por ejemplo, por micronización. La fracción deseada puede separarse por clasificación en aire o tamizado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas, preparadas, por ejemplo, por un procedimiento que comprende mezclar en una célula de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica una solución fluida de compuesto de fórmula (I) como medicamento en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido fluido para dicho medicamento (por ejemplo, como se describe en la Solicitud de Patente Internacional PCT/GB99/04368) o también por un procedimiento que comprende admitir una corriente de solución de la sustancia en un disolvente líquido y una corriente de antidisolvente líquido para dicha sustancia tangencialmente en una cámara de mezcla cilíndrica que tiene un acceso de salida axial de modo que dichas corrientes se mezclen de este modo íntimamente a través de la formación de un vórtice y de este modo se causa la precipitación de partículas cristalinas de la sustancia (por ejemplo, como se describe en la Solicitud de Patente Internacional PCT/GB00/04327). Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, generalmente, el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, típicamente estará presente en forma de lactosa molida, donde no más del 85% de las partículas de lactosa tendrá un MMD de 60-90 !m y no menos del 15% tendrá un MMD de menos de 15 !m.

Las formulaciones para administración por vía tópica a la nariz incluyen formulaciones de aerosol presurizadas y formulaciones acuosas administradas a la nariz por bomba presurizada.

Las formulaciones acuosas para administración al pulmón o la nariz pueden proporcionarse con excipientes convencionales tales como agentes tamponantes, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las formulaciones acuosas también pueden administrarse a la nariz por nebulización.

Si es apropiado, las formulaciones de la invención pueden tamponarse por la adición de agentes tamponantes adecuados.

La proporción del compuesto de fórmula (I) activo en las formulaciones de acuerdo con la invención depende del tipo preciso de formulación a prepararse pero generalmente estará en el intervalo del 0,001 al 10% en peso. Generalmente, sin embargo, para la mayoría de los tipos de preparaciones ventajosamente la proporción usada estará en el intervalo del 0,005 al 1% y preferiblemente del 0,01 al 0,5%. Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflación la proporción usada habitualmente estará en el intervalo del 0,1 al 5%.

Las formulaciones de aerosol están preferiblemente dispuestas de modo que cada dosis medida o "descarga” de aerosol contiene 1 !g-2000 !g, por ejemplo, 20 !g-2000 !g, preferiblemente aproximadamente 20 !g-500 !g de un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez. Preferiblemente el compuesto de fórmula (I) se suministra una o dos veces al día, especialmente una vez al día. La dosis diaria global con un aerosol típicamente estará en el intervalo de 10 !g-10 mg, por ejemplo, 100 !g-10 mg preferiblemente, 200 !g-2000 !g.

Las formulaciones están preferiblemente dispuestas de modo que cada dosis medida o descarga contiene de 0,5 !g a 1000 !g, preferiblemente de aproximadamente 5 !g a 500 !g de agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada.

La proporción del agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada al compuesto de fórmula (I) está preferiblemente en el intervalo de 4:1 a 1:20.

Cada dosis medida o accionamiento del inhalador preferiblemente contendrá de 10 !g a 100 !g del agonista del 12adreno-receptor de acción prolongada y de 25 !g a 500 !g de un compuesto de fórmula (I).

Típicamente, cada dosis medida contendrá aproximadamente 25 !g del agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada y aproximadamente 250 !g de un compuesto de fórmula (I) por accionamiento de 50 !l.

5 Como el compuesto de fórmula (I) es de acción prolongada, preferiblemente la composición que comprende el compuesto de fórmula (I) y los agonistas del 12-adreno-receptor de acción prolongada (M) se suministrarán una vez al día y la dosis de cada uno se seleccionará de modo que la composición tenga un efecto terapéutico en el tratamiento de trastornos respiratorios (por ejemplo, en el tratamiento de asma ) durante 24 horas o más.

La formulación farmacéutica de acuerdo con la invención también puede usarse en combinación con otro agente

10 terapéuticamente activo, por ejemplo, una anti-histamina o un anti-alérgico. Los ejemplos de anti-histaminas incluyen metapirileno o loratadina.

Otras combinaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo, AINE (por ejemplo, inhibidores de PDE4, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de la beta-2 integrina y agonistas de la adenosina 2a) o agentes anti-infecciosos (por ejemplo,

15 antibióticos, antivirales).

La formulación de acuerdo con la invención en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo como se ha descrito anteriormente puede formularse para la administración de cualquier modo conveniente, y la invención por lo tanto también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo en combinación con otro ingrediente terapéuticamente

20 activo junto, si es deseable, en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables. La vía preferida de administración para trastornos inflamatorios del tracto respiratorio generalmente será administración por inhalación.

Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende mezclar los ingredientes.

25 Los compuestos individuales de dichas combinaciones pueden administrarse secuencialmente en composiciones farmacéuticas diferentes así como simultáneamente en formulaciones farmacéuticas combinadas. Los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos.

Los compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos pueden prepararse por la metodología descrita a continuación en este documento, que constituye un aspecto adicional de esta invención.

30 Un procedimiento de acuerdo con la invención para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo comprende alquilación de un tioácido de fórmula (II)

40 en la que R2, R3, R4, R5 y

o una sal del mismo.

En este procedimiento el compuesto de fórmula (II) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula R1-L en la que L representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilo o mesilo o similar, por ejemplo, un haluro de alquilo o haloalquilo apropiado en condiciones normales.

45 Los compuestos de fórmula (II) pueden emplearse convenientemente en forma de sales cuando dichas sales pueden prepararse en forma cristalina.

Cuando R1 representa fluorometilo, el reactivo haluro de haloalquilo es bromofluorometano.

En un procedimiento preferido para preparar un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (II) o una sal del

mismo puede tratarse con bromofluorometano opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de

fase y opcionalmente en presencia de una base añadida. Un disolvente preferido es acetato de metilo, o más

5 preferiblemente acetato de etilo, opcionalmente en presencia de agua. La presencia de agua mejora la solubilidad

tanto del material de partida como del producto y el uso de un catalizador de transferencia de fase provoca un

aumento en la velocidad de reacción. Los ejemplos de catalizadores de transferencia de fase que pueden emplearse

incluyen (aunque sin restricción) bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de

benciltributilamonio, cloruro de benciltributilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de metiltributilamonio y 10 cloruro de metiltrioctilamonio. También puede emplearse ventajosamente THF como disolvente para el catalizador

de transferencia de fase.

Los compuestos de fórmula (II) pueden preparase a partir del derivado 17a-hidroxilo correspondiente de fórmula (III):

o una sal del mismo

en la que R3, R4, R5 y

son como se han definido anteriormente, usando por ejemplo, la metodología descrita por G. H. Phillipps y col., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729. Por ejemplo, la etapa típicamente comprende la adición de un reactivo adecuado para realizar la esterificación en el éster tal como un haluro de arilo o

25 heteroarilcarbonilo, por ejemplo, cloruro de 2-furanoílo en presencia de una base débil, por ejemplo, trietilamina. Generalmente el haluro de arilo o heteroarilcarbonilo se emplearía en una cantidad molar de al menos 2 veces relativa al compuesto de fórmula (III). El segundo mol de haluro de arilo o heteroarilcarbonilo tiende a reaccionar con el resto tioácido en el compuesto de fórmula (III) y tendría que retirarse por reacción con una amina tal como dietilamina.

30 Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse de acuerdo con procedimientos descritos en el documento GB 2088877B.

Los compuestos de fórmula (III) en la que R3 representa metilo en la configuración a,

representa un doble enlace y R4 y R5 representan F, pueden prepararse por un procedimiento que comprende las siguientes etapas:

40 La etapa (a) comprende la oxidación de una solución que contiene el compuesto de fórmula (V). Preferiblemente, la etapa (a) se realizará en presencia de un disolvente que comprende metanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano o dimetiléter de dietilenglicol. Por ejemplo, para potenciar la producción y el rendimiento, los disolventes preferidos son metanol, agua o tetrahidrofurano, y más preferiblemente son agua o tetrahidrofurano, especialmente agua y tetrahidrofurano como disolvente. El dioxano y el dimetiléter de dietilenglicol son también disolventes preferidos que

45 pueden emplearse opcionalmente (y preferiblemente) junto con agua. Preferiblemente, el disolvente estará presente en una cantidad entre 3 y 10 vol. relativa a la cantidad del material de partida (1 en peso), más preferiblemente entre

4 y 6 vol., especialmente 5 vol. Preferiblemente el agente oxidante está presente en una cantidad de 1-9 equivalentes molares relativa a la cantidad del material de partida. Por ejemplo, cuando se emplea una solución acuosa al 50% p/p de ácido peryódico, el agente oxidante puede estar presente en una cantidad entre 1,1 y 10 en peso relativa a la cantidad del material de partida (1 en peso), más preferiblemente entre 1,1 y 3 en peso, especialmente 1,3 en peso. Preferiblemente, la etapa de oxidación comprenderá el uso de un agente oxidante químico. Más preferiblemente, el agente oxidante será ácido peryódico o ácido yódico o una sal de los mismos. Más preferiblemente, el agente oxidante será ácido peryódico o peryodato sódico, especialmente ácido peryódico. Como alternativa (o además), también se apreciará que la etapa de oxidación puede comprender cualquier reacción de oxidación adecuada, por ejemplo, una que utilice aire y/u oxígeno. Cuando la reacción de oxidación utiliza aire y/u oxígeno, el disolvente usado en dicha reacción será preferiblemente metanol. Preferiblemente, la etapa (a) implicará incubar los reactivos a temperatura ambiente o un poco más caliente, es decir, aproximadamente 25ºC, por ejemplo, durante 2 horas. El compuesto de fórmula (I) puede aislarse por recristalización en la mezcla de reacción por la adición de un anti-disolvente. Un anti-disolvente adecuado para el compuesto de fórmula (I) es agua. Sorprendentemente se ha descubierto que es altamente deseable controlar las condiciones bajo las cuales el compuesto de fórmula (IV) precipita por la adición de anti-disolvente, por ejemplo, agua. Cuando la recristalización se realiza usando agua enfriada (por ejemplo, mezcla de agua/hielo a una temperatura de 0-5ºC), aunque pueden esperarse mejores propiedades anti-disolvente se ha descubierto que el producto cristalino es muy voluminoso, parecido a un gel blando y es muy difícil de filtrar. Sin limitarse por la teoría se cree que este producto de baja densidad contiene una gran cantidad de disolvente solvatado en la red cristalina. En contraste cuando se usan condiciones de aproximadamente 10ºC o superior (por ejemplo, aproximadamente temperatura ambiente) se produce un producto granular de consistencia como la arena que se filtra muy fácilmente. En estas condiciones, las cristalización típicamente comienza después de aproximadamente 1 hora y se completa típicamente en unas pocas horas (por ejemplo, 2 horas). Sin limitarse por la teoría, se cree que este producto granular contiene poco o nada de disolvente solvatado en la red cristalina.

La etapa (b) típicamente comprenderá la adición de un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico en un ácido carbotioico, por ejemplo, usando sulfuro de hidrógeno gaseoso junto con un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo, carbonildiimidazol (CDI) en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida.

La metodología mencionada anteriormente puede adaptarse para la preparación de otros compuestos de fórmula (III).

Un procedimiento alternativo para preparar ciertos compuestos de fórmula (II) comprende tratar un compuesto de fórmula (X) con un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico en un ácido carbotioico, por ejemplo, usando sulfuro de hidrógeno gaseoso junto con un agente de acoplamiento adecuado tal como CDI en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF. Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse por metodología análoga a la descrita en este documento. Pueden prepararse de forma similar otros compuestos de fórmula (II).

Un procedimiento alternativo para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R4 representa flúor o una sal o solvato del mismo comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

con una fuente de flúor.

Los ejemplos de fuentes de flúor adecuadas incluyen fluoruro (por ejemplo, fluoruro sódico) o, más preferiblemente, HF. El reactivo preferido es HF acuoso. Puede emplearse un disolvente tal como THF o DMF. Un compuesto de fórmula (VI) puede prepararse por un procedimiento que comprende

(a)

alquilar un compuesto de fórmula (VII)

o una sal del mismo;

(b)

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)

con un reactivo de formación de epóxido; o

(c) esterificar un compuesto de fórmula (IX)

En el procedimiento (a), pueden emplearse condiciones análogas a las descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I). Típicamente, el compuesto de fórmula (VII) se hará reaccionar con un compuesto de fórmula R1-L en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en condiciones normales. Preferiblemente, el reactivo haluro de fluorometilo es bromofluorometano.

El procedimiento (b) se realiza preferiblemente en dos etapas: (i) formación de una halohidrina especialmente una bromohidrina (por ejemplo, por reacción con bromodan o reactivo equivalente), seguido de (ii) tratamiento con una base tal como hidróxido sódico para realizar el cierre del anillo. El producto de la etapa (i) es un compuesto de fórmula (IXA) que es un nuevo intermedio que puede aislarse, si se desea:

en la que X representa halógeno, especialmente Br.

En el procedimiento (c), un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido aril o heteroarilcarboxílico tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de ácido, por ejemplo, un cloruro de ácido en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina. Esta reacción puede realizarse a temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 60ºC o también a temperatura ambiente en presencia de un catalizador de acilación, por ejemplo, dimetilaminopiridina (DMAP).

Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse por un procedimiento que comprende la esterificación de un compuesto de fórmula (XI)

Pueden emplearse condiciones análogas a las descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (II). Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido aril o heteroarilcarboxílico tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de ácido, por ejemplo, cloruro de ácido en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina. Se conocen ciertos compuestos de fórmula (XI) (J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39(7) 567-584) y otros pueden prepararse por procedimientos análogos.

Un compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse por un procedimiento que comprende

(a) alquilar un compuesto de fórmula (XII)

o una sal del mismo; o

En el procedimiento (a), pueden emplearse condiciones análogas a las descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I). Típicamente el compuesto de fórmula (XII) se hará reaccionar con un compuesto de fórmula R1-L en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares), por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en condiciones

15 normales. Preferiblemente, el reactivo haluro de fluorometilo es bromofluorometano.

En el procedimiento (b), pueden emplearse condiciones análogas a las empleadas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VI). Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido aril o heteroarilcarboxílico tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de ácido, por ejemplo, cloruro de ácido en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina.

20 Los compuestos de fórmula (IX) y (XIII) pueden prepararse alquilando los tioácidos correspondientes (XI) y (XIV) (definidos a continuación) usando metodología análoga a la ya descrita, por ejemplo, por reacción con un compuesto de fórmula FCH2L en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares), por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en condiciones normales. Preferiblemente, el reactivo haluro de fluorometilo es bromofluorometano. Los tioácidos (XI) son compuestos conocidos (J Labelled

25 Compd Radiopharm (1997) 39(7) 567-584) o pueden prepararse por procedimientos análogos.

Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse por un procedimiento que comprende esterificar un compuesto

de fórmula (XIV):

35 o una sal del mismo.

Este procedimiento puede realizarse usando metodología análoga a la ya descrita. Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido aril o heteroarilcarboxílico tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de ácido, por ejemplo, un cloruro de ácido en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina.

40 Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente, por ejemplo, por un procedimiento análogo al ya descrito anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (III). El ácido carboxílico correspondiente mencionado anteriormente es conocido (Upjohn WO90/15816) o puede prepararse por procedimientos convencionales.

Un procedimiento alternativo adicional para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo

comprende desproteger o desenmascarar un compuesto de fórmula (I) en el que el grupo 11-1-hidroxi está protegido

o enmascarado. Lo primero de dicho procedimiento comprende desproteger un compuesto de fórmula (XV)

en la que P representa un grupo protector de hidroxi.

Se describen ejemplos de grupos protectores de hidroxi P en Protective Groups in Organic Chemistry Ed JFW McOmie (Plenum Press 1973) o Protective Groups in Organic Synthesis de Theodora W Green (John Wiley and Sons, 1991).

15 Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi P adecuados incluyen grupos seleccionados entre carbonato, alquilo (por ejemplo, t-butilo o metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-nitrobencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo), grupos heterocíclicos tales como tetrahidropiranilo, acilo (por ejemplo, acetilo o bencilo) y grupos sililo tales como trialquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo). Los grupos protectores de hidroxi pueden retirarse por técnicas convencionales. Por tanto, por ejemplo, puede retirarse el carbonato por tratamiento con una base y pueden

20 retirarse grupos alquilo, sililo, acilo y heterocíclicos por solvólisis, por ejemplo, por hidrólisis en condiciones ácidas o básicas. Los grupos aralquilo tales como trifenilmetilo pueden retirarse de forma similar por solvólisis, por ejemplo, por hidrólisis en condiciones ácidas. Los grupos aralquilo tales como bencilo o p-nitrobencilo pueden escindirse por hidrogenólisis en presencia de un catalizador de metal noble tal como paladio sobre carbón. También puede escindirse p-nitrobencilo por fotolisis.

25 El grupo 11-1-hidroxi puede enmascararse como un grupo carbonilo. Por tanto, lo segundo de dicho procedimiento comprende la reducción de un compuesto de fórmula (XVI)

35 La reducción en el compuesto de fórmula (I) puede conseguirse, por ejemplo, por tratamiento con un agente reductor de hidruro tal como borohidruro por ejemplo borohidruro sódico

La 11-cetona (XVI) también se puede enmascarar. Los ejemplos de derivados de compuesto de fórmula (XVI) enmascarados incluyen (i) derivados cetal por ejemplo cetales formados por tratamiento del compuesto de fórmula

(XVI) con un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol o etan-1,2-diol, (ii) derivados ditiocetal, por ejemplo, ditiocetales

40 formados por tratamiento de un compuesto de fórmula (XVI) con un tiol, por ejemplo, metanotiol, etanotiol o etan-1,2ditiol, (iii) derivados monotiocetal, por ejemplo, monotiocetales formados por tratamiento de un compuesto de fórmula (XVI) con, por ejemplo, 1-hidroxi-etano-2-tiol, (iv) derivados formados por tratamiento de un compuesto de fórmula (XVI) con una alcoholamina, por ejemplo, efedrina, (v) iminas formadas por tratamiento de un compuesto de fórmula (XVI) con aminas, (vi) oximas formadas por tratamiento de compuestos de fórmula (XVI) con hidroxilaminas.

45 Los inventores reivindican dichos derivados de compuestos de fórmula (XVI) como un aspecto de la invención.

Estos derivados enmascarados pueden convertirse de nuevo en la cetona por medios convencionales, por ejemplo, los cetales, iminas y oximas se convierten en carbonilo por tratamiento con ácido diluido y los ditiocetales se convierten en la cetona por una diversidad de procedimientos que se describen por P. C. Bulman Page y col. (1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677 y referencias dentro de ese documento.

Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse por un procedimiento que comprende

(a) alquilar un compuesto de fórmula (XVII)

o una sal del mismo en la que P representa un grupo protector de hidroxi; o

(b) esterificar un compuesto de fórmula (X

En la etapa (a), pueden emplearse condiciones análogas a las descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I). Típicamente, el compuesto de fórmula (XVII) se hará reaccionar con un compuesto de fórmula R1-L en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en condiciones normales. Preferiblemente, el reactivo haluro de fluorometilo es bromofluorometano.

En la etapa (b), pueden emplearse condiciones análogas a las empleadas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VI). Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido aril o heteroarilcarboxílico tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de ácido, por ejemplo, cloruro de ácido en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina.

El compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse alquilando el tioácido correspondiente usando metodología análoga a la ya descrita, por ejemplo, por reacción con un compuesto de fórmula R1-L en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en condiciones convencionales. Cuando R1 representa -CH2F, preferiblemente, el reactivo haluro de fluorometilo es bromofluorometano. Los tioácidos correspondientes son compuestos conocidos o pueden

40 prepararse por procedimientos conocidos. El compuesto de fórmula (XVIII) puede, como alternativa, prepararse por protección del derivado hidroxi correspondiente.

El compuesto de fórmula (XVII) puede prepararse por un procedimiento que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XIX)

o una sal del mismo en la que P representa un grupo protector de hidroxi.

Este procedimiento puede realizarse usando metodología análoga a la ya descrita. Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido aril o heteroarilcarboxílico tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de ácido, por ejemplo, cloruro de ácido en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina.

Los compuestos de fórmula (XIX) pueden preparase protegiendo el derivado hidroxi correspondiente, habiendo protegido primero el tioácido que se necesitaría desproteger posteriormente. Los derivados hidroxi correspondientes son compuestos conocidos o pueden prepararse por procedimientos conocidos.

Los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse por un procedimiento que comprende

o una sal del mismo o un derivado en el que el grupo 11-carbonilo esté enmascarado; o

(b)

esterificar un compuesto de fórmula (XXI)

o un derivado en el que el grupo 11-carbonilo esté enmascarado.

En la etapa (a), se pueden emplear condiciones análogas a las descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (II). Típicamente, el compuesto de fórmula (XX) se hará reaccionar con un compuesto de fórmula R1-L en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en condiciones normales. Preferiblemente, el reactivo haluro de fluorometilo es bromofluorometano.

En la etapa (b), pueden emplearse condiciones análogas a las empleadas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VI). Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido aril o heteroarilcarboxílico tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de ácido, por ejemplo, cloruro de ácido en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina.

El compuesto de fórmula (XXI) o un derivado del mismo en el que el grupo 11-cetona esté enmascarado pueden prepararse alquilando el tioácido correspondiente usando metodología análoga a la ya descrita, por ejemplo, por reacción con un compuesto de fórmula R1-L en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en condiciones normales. Preferiblemente, el reactivo haluro de fluorometilo es bromofluorometano. Los tioácidos correspondientes son compuestos conocidos.

El compuesto de fórmula (XX) puede prepararse por un procedimiento que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XXII)

o una sal del mismo o un derivado del mismo en el que el grupo 11-cetona esté enmascarado.

Este procedimiento puede realizarse usando metodología análoga a la ya descrita. Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido aril o heteroarilcarboxílico tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de ácido, por ejemplo, cloruro de ácido en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina.

Los compuestos de fórmula (XXII) y derivados de los mismos en los que la 11-cetona esté enmascarada pueden prepararse por oxidación del derivado hidroxi correspondiente (IV) (o análogo del mismo) seguido de enmascarado de la cetona y posterior conversión del grupo ácido carboxílico en el tioácido (véase, por ejemplo, conversión de compuestos de fórmula (IV) en (III)).

Un procedimiento alternativo adicional para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa -CH2F comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XXIII)

en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo, haluro diferente a fluoruro tal como cloruro, yoduro o un éster sulfonato tal como mesilato, tosilato, triflato)

con una fuente de flúor.

Preferiblemente la fuente de flúor es iones fluoruro, por ejemplo, KF. Pueden obtenerse detalles adicionales para esta conversión por referencia a G. H. Phillipps y col., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729 o J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39(7) 567-584).

Algunos compuestos de fórmula (XXIII) son compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden prepararse por procedimientos análogos a los descritos en este documento. Los nuevos intermedios correspondientes de fórmula (VI), (VIII), (IX), (IXA), (XV) y (XVI) en las que el resto -CH2F está remplazado con un resto -CH2L (en el que L representa un grupo saliente diferente a flúor) se reivindican como un aspecto de la invención.

Un procedimiento alternativo adicional para la preparación de compuestos de fórmula (I) o un solvato de los mismos comprende desprotección o desenmascaramiento de un derivado de un compuesto de fórmula (I) en el que el grupo 3-carbonilo está protegido o enmascarado.

El grupo 3-carbonilo puede enmascararse de manera análoga a la descrita anteriormente en relación al enmascarado de la posición 11-carbonilo. Por tanto, el 3-carbonilo puede enmascararse, por ejemplo, como un cetal, monotiocetal, ditiocetal, derivado con una alcoholamina, oxima o imina. El grupo carbonilo puede recuperarse por medios convencionales, por ejemplo, los cetales se convierten en carbonilo por tratamiento con ácido diluido y los ditiocetales se convierten en la cetona por una diversidad de procedimientos que se describen por P. C. Bulman Page y col. (1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677 y referencias en dicho documento.

Ciertos compuestos intermedios son nuevos y se proporcionan estos, junto con, cuando sea apropiado, sus sales y solvatos, como un aspecto de la invención.

Las ventajas de los compuestos de fórmula (I) y/o sus solvatos pueden incluir el hecho de que la sustancia parece demostrar excelentes propiedades anti-inflamatorias, con un comportamiento farmacocinético y farmacodinámico predecible, con un perfil de efectos secundarios atractivo, larga duración de acción, y es compatible con un régimen conveniente de tratamiento en pacientes humanos, en particular siendo factible para dosificación una vez al día. Las ventajas pueden apreciarse, en particular, cuando el compuesto de fórmula (I) y/o sus solvatos se emplean en combinación con el agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada. Ventajas adicionales pueden incluir el hecho de que la sustancia tiene propiedades físicas y químicas deseables que permiten una fácil fabricación y almacenamiento.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención:

Ejemplos

General

Los espectros de RMN de 1H se registraron a 400 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en ppm relativas a tetrametilsilano. Se usan las siguientes abreviaturas para describir las multiplicidades de señales: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) y a (ancho). Biotage se refiere a botes de gel de sílice precompactados que contienen KP-Sil procesados en un módulo de cromatografía 12i ultrarrápida. Se realizó EMCL en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con HCO2H al 0,1% y acetato amónico 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO2H al 0,05% en agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución 0-0,7 min B al 0%, 0,7-4,2 min B al 100%, 4,25,3 min B al 0%, 5,3-5,5 min B al 0% a un caudal de 3 ml/min. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform usando electronebulización en modo positivo y negativo (EN+vo y EN-vo).

Intermedios

Ácido 6 ,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno171-carbotioico.

Una solución de ácido 6a,9a-difluoro-111,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (18 g, 43,64 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml) y trietilamina (15,94 ml, 114 mmol) se trató a <5ºC con una solución de cloruro de 2furoílo (11,24 ml, 114 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) durante aproximadamente 40 min. La solución se agitó a <5ºC durante 30 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó sucesivamente con solución acuosa al 3,5% de hidrogenocarbonato sódico, agua, ácido clorhídrico 1 M, y agua y se secó al vacío a 60ºC dando un sólido de color crema. El filtrado de diclorometano se lavó sucesivamente con solución al 3,5% de hidrogenocarbonato sódico, agua, ácido clorhídrico 1 M, agua, se secó (Na2SO4) y se evaporó dando un sólido de color crema que se combinó con el aislado anteriormente. Los sólidos combinados (26,9 g) se suspendieron en acetona (450 ml) y se agitaron. Se añadió dietilamina (16,8 ml, 162 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. La mezcla se concentró y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con un poco de acetona. Los lavados y el filtrado se combinaron, se concentraron y se cargaron en una columna de gel de sílice Biotage que se eluyó con cloroformo:metanol 24:1. Las fracciones que contenían el componente más polar secombinaron y se evaporaron dando un sólido de color crema. Éste se combinó con el sólido aislado anteriormente y se secó al vacío dando un sólido de color beige pálido (19,7 g). Éste se disolvió en agua caliente, el pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se evaporó dando, después secar a 50ºC, el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (18,081 g, 82%): tiempo de retención de EMCL 3,88 min, m/z 507 MH+, RMN 8 (CDCl3) incluye 7,61 (1H, m), 7,18 - 7,12 (2H, m), 6,52(1H, dd, J 4, 2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10, 2 Hz), 5,47 y 5,35 (1H, 2m), 4,47 (1H, ad, J 9 Hz), 3,37 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,06 (3H, d, J 7 Hz).

Los siguientes intermedios se prepararon usando un procedimiento análogo al descrito para el ácido 6a,9a-difluoro17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-111-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico:

Intermedio 1: ácido 6 ,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dieno-173-carbotioico

Tiempo de retención de EMCL 4,19 min, m/z 538 MH+

Ejemplos

S-Fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico.

Una suspensión de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-111-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno171-carbotioico (2,5 g, 4,94 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (25 ml) y se añadió hidrogenocarbonato sódico (465 mg, 5,53 mmol). La mezcla se agitó a -20ºC y se añadió bromofluorometano (0,77 ml, 6,37 mmol) y la mezcla se agitó a -20ºC durante 2 h. Se añadió dietilamina (2,57 ml, 24,7 mmol) y la mezcla se agitó a -20ºC durante 30 min. La mezcla se añadió a ácido clorhídrico 2 M (93 ml) y se agitó durante 30 min. Se añadió agua (300 ml) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50ºC dando un sólido blanco que se recristalizó en acetona/agua y se secó al vacío a 50ºC dando el Compuesto del título (2,351 g, 88%): tiempo de retención de EMCL 3,66 min, m/z 539 MH+, RMN 8 (CDCl3) incluye 7,60 (1H, m), 7,18-7,11 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J 4,2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10, 2 Hz), 5,95 y 5,82 (2H dd, J 51, 9 Hz), 5,48 y 5,35 (1H, 2m), 4,48 (1H, m), 3,48 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J 7 Hz).

Ejemplo 1: S-Fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico

El Ejemplo 1 se preparó a partir del Intermedio 1 usando un procedimiento análogo al descrito para S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-111-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171carbotioico: tiempo de retención de EMCL 3,51 min, m/z 570 MH+

Ejemplo 2: Composición en polvo seco que contiene S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico

Una formulación en polvo seco puede prepararse del siguiente modo:

S-Fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dieno-171-carbotioico, (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 y micronizado a un MMD de 3 !m): 0,20 mg. Lactosa molida (donde no más del 85% de las partículas tiene un MMD de 60-90 !m, y no menos del 15% de las partículas tiene un MMD de menos de 15 !m): 12 mg

Puede prepararse una banda de ampollas despegable que contiene 60 ampollas rellenas cada una con una formulación justo como se ha descrito.

Ejemplo 3: Composición en polvo seco que contiene S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico y un agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada

Una formulación en polvo seco puede prepararse del siguiente modo:

S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dieno-171-carbotioico (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, y micronizado a un MMD de 3 !m): 0,20 mg. Agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada (micronizado a un MMD de 3 !m): 0,02 mg. Lactosa molida (donde no más del 85% de las partículas tiene un MMD de 60-90 !m, y no menos del 15% de las partículas tiene un MMD de menos de 15 !m): 12 mg

Puede prepararse una banda de ampollas despegable que contiene 60 ampollas rellenas cada una con una formulación justo como se ha descrito.

Ejemplo 4: Formulación de aerosol que contiene S-fluorometil éster del ácido 6 ,9a-difluoro-111-hidroxi-16ametil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico

Puede rellenarse un bote de aluminio con la siguiente formulación:

S-Fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dieno-171-carbotioico (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 y micronizado a un MMD de 3 !m): 250 !g. 1,1,1,2-Tetrafluoroetano: hasta 50 !l

(cantidades por accionamiento)

en una cantidad total adecuada para 120 accionamientos y el bote puede estar equipado con un válvula dosificadora adaptada para distribuir 50 !l por accionamiento.

Ejemplo 5: Formulación de aerosol que contiene S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16ametil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico y un agonista del 12adreno-receptor de acción prolongada

Puede rellenarse un bote de aluminio con la siguiente formulación:

S-Fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dieno-171-carbotioico (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 y micronizado a un MMD de 3 !m): 250 !g. Agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada (micronizado a un MMD de 3 !m): 25 !g. 1,1,1,2-Tetrafluoroetano: hasta 50 !l

(cantidades por accionamiento)

en una cantidad total adecuada para 120 accionamientos y el bote puede estar equipado con una válvula dosificadora adaptada para distribuir 50 !l por accionamiento.

Actividad Farmacológica Actividad Farmacológica In Vitro

La actividad farmacológica se evaluó en un ensayo in vitro funcional de la actividad agonista de glucocorticoides que es generalmente predictiva de la actividad anti-inflamatoria o anti-alérgica in vivo.

El ensayo funcional se basó en el descrito por K.P. Ray y col., Biochem J. (1997), 328, 707-715. Se trataron células A549 transfectadas de forma estable con un gen informador que contenía los elementos sensibles a NF-KB a partir del promotor del gen ELAM acoplado a sPAP (fosfatasa alcalina secretada) con compuestos de ensayo a dosis apropiadas durante 1 hora a 37ºC. Las células después se estimularon con factor de necrosis tumoral (TNF, 10 ng/ml) durante 16 horas, momento en el cual se mide la cantidad de fosfatasa alcalina producida por un ensayo colorimétrico convencional. Se construyeron curvas de respuesta a dosis a partir de las cuales se estimaron los valores de CE50.

En este ensayo el compuesto del Ejemplo 1 mostró un valor de CE50 de <1 nM.

El receptor de glucocorticoides (GR) puede funciona en al menos dos mecanismos distintos, regulando positivamente la expresión génica a través de la unión directa de GR a secuencias específicas en promotores génicos, y regulando negativamente la expresión génica que está dirigida por otros factores de transcripción (tales como NFKB O AP-1) a través de su interacción directa con GR.

En una variante del procedimiento anterior, para supervisar estas funciones, se han generado dos plásmidos informadores y se han introducido por separado en células A549 de epitelio pulmonar humano por transfección. La primera línea celular contiene el gen informador de la luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor sintético que responde específicamente a la activación del factor de transcripción NFKB cuando se estimula con TNFa. La segunda línea celular contiene el gen informador de la luciferasa de renilla bajo el control de un promotor

sintético que comprende 3 copias del elemento de respuesta a glucocorticoides consenso, y que responde a estimulación directa por glucocorticoides. La medición simultánea de la transactivación y transrepresión se realizó mezclando las dos líneas celulares en una proporción 1:1 en una placa de 96 pocillos (40.000 células por pocillo) y cultivándolas durante una noche a 37ºC. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO, y se añadieron a las células a una concentración final de DMSO del 0,7%. Después de incubación durante 1 h se añadieron 0,5 ng/ml de TNFa (R&D Systems) y después de 15 horas adicionales a 37ºC, se midieron los niveles de luciferasa de luciérnaga y renilla usando el kit Packard Firelite siguiendo las directrices de los fabricantes. Se construyeron curvas de respuesta a dosis a partir de las cuales se determinaron los valores de CE50.

Exploración para la actividad del receptor de progesterona

Se ha informado de que la línea celular T47D de cáncer de mama humano regula positivamente un fosfatasa alcalina endógena en respuesta a progestinas (Di Lorenzo y col., Cancer Research (1991) 51, 4470-4475). Las células T47D se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 1 x 105 células por pocillo y se cultivaron durante una noche a 37ºC. Se disolvieron esteroides en DMSO, se añadieron a las células (concentración final de DMSO del 0,7%), y se incubaron durante 24 horas a 37ºC. Las células después se lavaron con PBS y se lisaron con tampón RIPA (IGEPAL al 1%, desoxicolato Na al 0,5%, SDS al 0,1% en solución salina tamponada con fosfato). La actividad fosfatasa alcalina se midió espectrofotométricamente (405 nm) usando p-nitrofenilfosfato (1,5 mg/ml) como sustrato disuelto en dietanolamina 1 M, NaCl 0,28 M, MgCl2 0,5 mM. Se construyeron curvas de respuesta a dosis a partir de las cuales se estimaron los valores de CE50.

El Ejemplo 1 se ensayó para la actividad progesterona de acuerdo con la exploración anterior y se determinó la selectividad dividiendo el valor de DE50 en el receptor de progesterona por el valor de DE50 en el receptor de glucocorticoides. Se determinó que la selectividad del Ejemplo 1 era de 1599

(compárese con propionato de fluticasona: selectividad = 60)

Farmacocinética después de dosificación intravenosa (IV) y oral en ratas

El Ejemplo 1 se dosificó por vía oral (0,1 mg/kg) e IV (0,1 mg/kg) a ratas Wistar Han macho y se determinaron los parámetros farmacocinéticos.

El Ejemplo 1 se dosificó IV (0,1 mg/kg) a ratas Wistar Han macho y se determinó el valor de eliminación en plasma de 42 ml/min/kg (eliminación en plasma de propionato de fluticasona = 45,2 ml/min/kg).

Ahora se describirán los inhaladores de la invención, a modo de ejemplo solamente, con referencia a, y como se muestra en, los dibujos adjuntos en los que:

Las Figuras 1 a 4 se refieren a inhaladores de polvo seco;

la Figura 5 se refiere a un inhalador de dosis medida.

La Figura 1 muestra un vehículo de medicamento adecuado en forma de una cápsula.

La Figura 2a es una elevación lateral de sección transversal de una banda de ampollas de medicamento alargada adecuada.

La Figura 2b es un perspectiva desde arriba de la banda de ampollas de medicamento ilustrada en la Figura 2a.

La Figura 3 muestra un inhalador de polvo seco (DPI) en sección transversal que comprende un depósito de polvo.

La Figura 4 muestra un inhalador de polvo seco (DPI) en sección transversal que comprende una banda de ampollas de medicamento alargada.

El vehículo de medicamento de la Figura 1 está en forma de una cápsula 1 que comprende una pared 2 que encierra el medicamento en polvo 5. El medicamento el polvo 5 se libera perforando la pared 2 de la cápsula 1 y puede inhalarse por un paciente.

La Figura 2a muestra una elevación lateral seccional de una banda de una única ampolla 106 que comprende un bolsillo 107, que contiene polvo seco 105, los laminados base 110 y que comprenden la tapa 114, 115. La tapa está compuesta por un laminado de hoja metálica 114 unido a un laminado de plástico 115. En el diagrama, la tapa 114, 115 está precintada herméticamente a la base 110 por medios apropiados (por ejemplo, adhesión, soldadura). La base 110 comprende un plástico polimérico orgánico 103. Se ilustra una vista en perspectiva desde arriba de la banda de ampollas 106 que muestra los bolsillos 107 en la Figura 2b. La tapa laminada 114, 115 está precintada a la base 110.

La Figura 3 muestra una vista seccional de un inhalador de polvo seco 420 para dispersar el medicamento de

acuerdo con la presente invención. El inhalador 420 comprende un cuerpo 421 que define un depósito 423 y una cubierta de depósito 424. El depósito contiene un suministro de medicamento en forma de polvo seco 405. Las paredes 423 del depósito, definido por el cuerpo 421, están compuestas por un material de plástico 403. La base 425 y el cuerpo 421 definen una abertura 430 a través de la cual puede pasar el polvo 405 desde el depósito hasta el miembro de dosificación 432. El polvo 405 se guía por las paredes 423 del depósito, que forma una tolva, hasta el miembro de dosificación 432. Extendiéndose lateralmente desde el extremo inferior del cuerpo principal 421 hay una boquilla 435, a través de la cual el paciente inhala mediante el paso 433. Si el dispositivo está destinado a inhalación nasal ésta se remplazaría por una boquilla nasal.

La Figura 4 muestra una vista en planta de sección transversal simplificada de un inhalador de polvo seco que comprende un vehículo de medicamento alargado adecuado para dispersar el medicamento de acuerdo con la presente invención. El inhalador 540 distribuye dosis unitarias de medicamento en polvo desde una banda de ampollas de medicamento 506. El inhalador está compuesto por una carcasa externa 544 que encierra una banda de medicamento 506 en el cuerpo 521. La banda de medicamento puede ser, por ejemplo, cualquiera de las descritas en las Figuras 2a a 2b anteriores. El paciente usa el inhalador manteniendo el dispositivo en su boca, presionando la palanca 538, e inhalando a través de la boquilla 535. La presión de la palanca 538 activa el mecanismo interno del inhalador, de modo que las láminas de tapa 514 y base 510 de la banda de ampollas de medicamento enrollada 506 se separan en la rueda de reparto 541 por el uso de la rueda de contracción 542 y la rueda base 543. Se libera una dosis unitaria de medicamento en polvo que está dentro del bolsillo de la ampolla 507 y puede inhalarse por el paciente a través del acceso de salida 533 y la boquilla 535.

La Figura 5 es una representación esquemática de una sección a través de un dispositivo de inhalación de dosis medida convencional.

El inhalador de dosis medida convencional mostrado en la Fig. 1 comprende una carcasa 10 en la que puede localizarse el bote de aerosol 20. La carcasa está abierta en un extremo (que a partir de ahora se considerará que está en la parte superior del dispositivo por conveniencia para la descripción) y está cerrada en el otro. Una salida 30 discurre lateralmente desde el extremo cerrado de la carcasa 10. En la realización ilustrada, la salida 30 está en forma de una boquilla pretendida para la inserción en la boca del paciente pero puede, si se requiere, estar diseñada como una boquilla para su inserción en la fosa nasal del paciente.

El bote de aerosol 20, que comprende una región de cuello 21 y la férrula 22, tiene un vástago de válvula de salida 40 en un extremo. Este miembro de válvula puede presionarse para liberar una dosis medida desde el bote de aerosol o, como alternativa, el vástago de válvula 40 puede estar fijo y el cuerpo principal del bote puede moverse con relación al miembro de válvula para liberar la dosis.

Como se muestra en la Figura 5, el bote de aerosol 20 está localizado en la carcasa 10 de modo que un extremo sobresale desde la parte superior abierta, estando colocado el bote de modo que el cuello 21 y la férrula de válvula 22 están encerrados en la carcasa 10. Pueden proporcionarse nervios espaciados (no mostrados) en el interior de la carcasa para mantener la superficie externa del bote 20 espaciada de la superficie interna de la carcasa 10. Se proporciona un soporte 50 en el extremo inferior de la carcasa 10 y tiene un paso 60 en el que puede localizarse y apoyarse el vástago de válvula 40 del bote de aerosol 20. Se proporciona un segundo paso 70 en el soporte 50 y está dirigido hacia el interior de la salida 30. Por tanto, cuando las partes están en las posiciones mostradas en la Figura 1, la parte sobresaliente del bote de aerosol 20 puede presionarse para mover el bote con relación al vástago de válvula 40 para abrir la válvula y se descargará una dosis del medicamento contenido en el aerosol a través del paso 70 y en la salida 30 desde la que puede inhalarse por un paciente. Se liberará una dosis desde el bote de aerosol cada vez que se presione completamente.

El cuerpo 6 está fabricado de un material de plástico y define una carcasa 9 y una boquilla distribuidora 11. La carcasa 9 define una cavidad formada por una pared lateral y una primera pared final y una segunda pared final 14. La boquilla distribuidora 11 está conectada a y se extiende desde la segunda pared final 14 y tiene una forma ahusada externa.

En la memoria descriptiva y las siguientes reivindicaciones, salvo que el contexto requiera otra cosa, se entenderá que la palabra 'comprende', y variaciones tales como 'comprenden' y 'que comprende', implica la inclusión de un número entero indicado o medida o grupo de números enteros, pero no la exclusión de ningún otro número entero o medida o grupo de números enteros o medidas.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una formulación farmacéutica para administración por inhalación que comprende un compuesto de fórmula (I),

   en la que el compuesto de fórmula (I) es S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico o una sal o solvato del mismo junto con un agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada que es salmeterol, teniendo dicha formulación un efecto terapéuticamente útil en el tratamiento del asma durante un periodo de 24 horas o más.

2. 2.

   Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo y el agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada están ambos presentes en forma particulada.

3. 3.

   Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 3, en la que la formulación comprende adicionalmente un vehículo particulado.

4. 4.

   Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el vehículo es lactosa.

5. 5.

   Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende adicionalmente un gas propulsor licuado.

6. 6.

   Un inhalador que contiene una pluralidad de dosis de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)

   en la que el compuesto de fórmula (I) es S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico o una sal o solvato del mismo, junto con un agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada que es salmeterol, teniendo dicha formulación un efecto terapéuticamente útil en el tratamiento del asma durante un periodo de 24 horas o más, y siendo dichas dosis adecuadas para administración una vez al día de la formulación por inhalación.

7. 7.

   Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo y el agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada están ambos presentes en forma particulada.

8. 8.

   Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en el que la formulación comprende adicionalmente un vehículo particulado.

9. 9.

   Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el vehículo es lactosa.

10. 10.

    Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que la formulación comprende adicionalmente un gas propulsor licuado.

11. 11.

    Un inhalador que contiene una pluralidad de dosis de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto particulado de fórmula (I)

    en la que el compuesto de fórmula (I) es S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-171-carbotioico o una sal o solvato del mismo, junto con un agonista del 12-adreno-receptor de acción prolongada particulado que es salmeterol, y un vehículo estando presente cada fármaco en una cantidad adecuada para proporcionar un efecto terapéuticamente útil en el tratamiento del asma durante un periodo de 24 horas o más después de dosificación una vez al día por inhalación.
12. 12. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en medicina humana

    o veterinaria en el tratamiento de pacientes con asma , para tratamiento una vez al día.
13. 13. El uso de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con asma para tratamiento una vez al día.