ES2343315T3 - Complejos cristalinos de 2-furoato de fluticasona. - Google Patents
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Abstract
Un complejo cristalino que comprende un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que la red cristalina se estabiliza mediante la presencia de una molécula huésped, caracterizado porque el complejo cristalino es del grupo espacial P212121 que tiene dimensiones de la celdilla unitaria de aproximadamente 12,1 ± 0,4 Å, 14,9 ± 0,6 Å y 16,2 ± 0,7 Å cuando se determina a 120 K o 150 K, en el que la molécula huésped se selecciona entre el grupo constituido por: etanol, propan-1-ol, 1,4-dioxano, formiato de etilo, ácido acético, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, dimetilsulfóxido, ciclopentanona, agua, acetato de metilo y ε-caprolactama.
Description
Complejos cristalinos de
2-furoato de fluticasona.
La presente solicitud es una continuación en
parte de la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie
09/958050 presentada el 2 de octubre de 2001, que está basada en la
Solicitud de Patente Internacional Nº PCT.GB01.03495 presentada el
3 de agosto de 2001, que reivindica prioridad respecto a la
Solicitud de Patente del Reino Unido Nº GB 0019172.6 presentada el
5 de agosto de 2000.
La presente invención se refiere a un nuevo
complejo cristalino que contiene un compuesto
anti-inflamatorio y anti-alérgico
de la serie del androstano, y a procedimientos para su preparación.
La presente invención se refiere también a formulaciones
farmacéuticas que contienen el complejo y a estos complejos para
usos terapéuticos, particularmente para el tratamiento de
afecciones inflamatorias y alérgicas.
Los glucocorticoides que tienen propiedades
anti-inflamatorias se conocen y se usan ampliamente
para el tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorias
tales como asma y rinitis. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos
4335121 desvela S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1-oxopropoxi)-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y
derivados del mismo. El uso de glucocorticoides generalmente, y
especialmente en niños, ha estado limitado en algunos lugares debido
a preocupaciones sobre los efectos secundarios potenciales. Los
efectos secundarios que se temen con los glucocorticoides incluyen
supresión del eje
Hipotalámico-Pituitario-Adrenal
(HPA), efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la
densidad ósea en ancianos, complicaciones oculares (formación de
cataratas y glaucoma) y atrofia de la piel. Ciertos compuestos
glucocorticoides tienen también trayectorias metabólicas complejas
en las que la producción de metabolitos activos puede hacer que la
farmacodinámica y la farmacocinética de dichos compuestos sea
difícil de entender. Aunque los esteroides modernos son muchos más
seguros que los introducidos originalmente, sigue siendo un objeto
de investigación producir nuevas moléculas que tengan propiedades
anti-inflamatorias excelentes, con propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas excelentes, con un perfil de
efectos secundarios atractivo y con un régimen de tratamiento
conveniente.
En nuestra solicitud PCT.GB.01.03495 (documento
WO-A-02/12265, publicado después de
la fecha de prioridad de la presente solicitud), los inventores han
identificado un nuevo compuesto glucocorticoide que satisface
sustancialmente estos objetivos.
Los inventores han identificado ahora un nuevo
complejo cristalino del nuevo compuesto glucocorticoide.
De esta manera, de acuerdo con un primer aspecto
de la invención, se proporciona un complejo cristalino que
comprende un compuesto de fórmula (I)
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en la que la red cristalina se
estabiliza por la presencia de una molécula huésped como se define
en el presente documento, caracterizado porque el complejo
cristalino es de un grupo espacial P2_{1}2_{1}2_{1} que tiene
dimensiones de la celdilla unitaria de aproximadamente 12,1 \pm
0.4 \ring{A}, 14,9 \pm 0,6 \ring{A} y 16.2 \pm 0,7
\ring{A} cuando se determina a 120 K o 150 K (en lo sucesivo en el
presente documento "un complejo de la
invención").
La naturaleza de la red cristalina puede verse
haciendo referencia a la Figura 1, que muestra la disposición
espacial de 4 moléculas de esteroide y 4 huéspedes dentro de una
sola celdilla unitaria para dos complejos ejemplares y la Figura 2A
y la Figura 2B que muestran el detalle de la disposición espacial
entre el esteroide y la molécula huésped para los dos mismos
complejos ejemplares.
Los inventores han determinado los perfiles de
difracción de rayos X en polvo (XRPD) para un gran número de
complejos de acuerdo con la invención. Estos perfiles de XRPD son
también, aparentemente, característicos de los complejos
cristalinos de acuerdo con la invención. En particular, presentan
una o más de las siguientes 5 características cuando se determinan
a temperatura ambiente (por ejemplo, a aproximadamente 295 K):
(a) Un pico en el intervalo de aproximadamente
7,8-8,2; y
(b) Un pico en el intervalo de aproximadamente
8,8-9,6; y
(c) Un pico en el intervalo de aproximadamente
10,5-11,1
(d) Un pico en el intervalo de aproximadamente
15,0-15,9
(e) Un pico, asociado a menudo (aunque no
siempre) con un par de picos, en el intervalo de aproximadamente
21,2-21,8.
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Típicamente presentan 2 o más, típicamente 3 o
más de las 5 características anteriores, especialmente 4 y
particularmente las 5 características anteriores en su
totalidad.
Los perfiles de XRPD de los complejos de la
invención, cuando son cristalográficamente puros, presentan también
preferentemente una o más de las siguientes 2 características,
cuando se determinan a temperatura ambiente (por ejemplo, a
aproximadamente 295 K):
(a) Ausencia de un pico a aproximadamente 7 (por
ejemplo, a aproximadamente 6,8-7,4) que está
asociado con el perfil de la Forma 1, 2 y 3 no solvatada de los
polimorfos y presenta una intensidad particularmente alta en las
Formas 2 y 3;
(b) Ausencia de un pico a aproximadamente 11,5
(por ejemplo, a aproximadamente 11,3-11,7) que está
asociado con el perfil de la Forma 1 no solvatada del polimorfo
(todas las figuras están en grados 2Theta).
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Preferentemente, se presentan ambas
características.
El nombre químico del compuesto de fórmula (I)
es S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico.
El compuesto de fórmula (I) y las composiciones
del mismo tienen efectos anti-inflamatorios o
anti-alérgicos potencialmente beneficiosos,
particularmente tras la administración tópica demostrados, por
ejemplo, por su capacidad de unirse al receptor glucocorticoide y
suscitar una respuesta a través de ese receptor, con un efecto de
larga duración. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I) y las
composiciones del mismo son útiles en el tratamiento de trastornos
inflamatorios y/o alérgicos, especialmente en terapia de una vez al
día.
El grupo espacial P2_{1}2_{1}2_{1} se
caracteriza por ángulos de 90º presentes en cada uno de los tres
ejes.
Los inventores han descubierto que el compuesto
de fórmula (I) puede formar un complejo cristalino con un grupo
espacial, dimensiones de la celdilla unitaria y estructura
cristalina características, como se pone de manifiesto por
difracción de rayos X con un intervalo muy amplio de moléculas
huésped, como se define en el presente docu-
mento.
mento.
La molécula huésped como se define en el
presente documento, preferentemente, tiene un peso molecular
relativo en el intervalo de 16 a 150, más preferentemente de 16 a
100, especialmente de 40 a 100. Preferentemente, la molécula
huésped es un líquido a temperatura y presión ambiente (por ejemplo,
295 K, 1,013 x 10^{5} Pa). Se incluyen también las sustancias que
son sólidos a temperatura y presión ambiente.
La molécula huésped como se define en el
presente documento, preferentemente, contiene un resto capaz de
actuar como un aceptor del enlace de hidrógeno. Los ejemplos de
restos capaces de actuar como un aceptor del enlace de hidrógeno
incluyen grupos carbonilo, sulfóxido, éter, -OH y amina (ya sean
grupos amina secundaria o terciaria), restos que pueden formar
parte de un grupo ácido carboxílico, éster o amida. Los estudios
cristalográficos han demostrado que un aceptor del enlace de
hidrógeno en el huésped es capaz de interaccionar con el átomo de
hidrogeno del hidroxi C11 en el compuesto de fórmula (I), ayudando
de esta manera a la estabilización de la red cristalina (véase, en
particular, la Figura 2A y la Figura 2B). No se descarta que, en
algunos casos, un donador de enlace de hidrógeno en el huésped (por
ejemplo, el átomo de hidrógeno de un resto -OH) pueda ser capaz de
interaccionar con el aceptor del enlace de hidrógeno en el compuesto
de fórmula (I), ayudando de esta manera a la estabilización de la
red
cristalina.
cristalina.
\newpage
Las moléculas huésped de acuerdo con la presente
invención se eligen entre los siguientes disolventes:
dimetil acetamida,
N-metil-2-pirrolidinona,
ciclopentanona,
dimetilsulfóxido,
etanol, propano 1-ol,
1-4-dioxano,
formiato de etilo, acetato de metilo,
ácido acético,
agua.
Además de lo anterior, la única molécula huésped
sólida posible es \varepsilon-caprolactama.
Las moléculas huésped preferidas son sustancias
farmacéuticamente aceptables y, como se describe a continuación,
pueden usarse en terapia complejos de la invención que las
contienen. Sin embargo, incluso aunque la molécula huésped no sea
farmacéuticamente aceptable, entonces dichos complejos pueden ser
útiles en la preparación de otros complejos que contienen el
compuesto de fórmula (I), por ejemplo, otros complejos de la
invención que contienen moléculas huésped que son farmacéuticamente
aceptables o el compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada.
En un sub-aspecto de la
invención, el complejo no es un complejo básicamente estequiométrico
que contiene como molécula huésped una de las siguientes:
- \quad
- dimetil acetamida o N-metil-2-pirrolidinona,
- \quad
- más particularmente, el complejo no es un complejo que contiene como molécula huésped una de las sustancias mencionadas anteriormente que tiene la estequiometría de compuesto de fórmula (I) a disolvente de 0,95:1 a 1,05:1.
En otro sub-aspecto de la
invención, el complejo no es un complejo que contenga como molécula
huésped etanol, agua o acetato de metilo, más particularmente el
complejo no es un complejo básicamente estequiométrico que contenga
como molécula huésped una de las sustancias mencionadas
anteriormente, especialmente un complejo que tenga la
estequiometría del compuesto de fórmula (I) a disolvente de 0,95:1 a
1,05:1.
En algunas realizaciones preferidas, las
moléculas huésped incluyen: ciclopentanona, dimetilsulfóxido,
etanol, propan-1-ol,
1,4-dioxano, formiato de etilo, acetato de metilo,
agua y ácido acético, particularmente ciclopentanona,
dimetilsulfóxido, propan-1-ol,
1,4-dioxano, formiato de etilo y ácido acético.
La estequiométrica del complejo normalmente será
tal que la proporción del compuesto de fórmula (I) a molécula
huésped, en términos molares, es de 1:2,0 a -1:0,3, más
preferentemente de 1:1,6 a 1:0,6, especialmente de 1:1,2 a
1:8,0.
Excepcionalmente, el complejo de la invención
tiene una estructura cristalina que es completamente distinta de la
del compuesto de fórmula (I) en ausencia de una molécula huésped,
por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) como la Forma 1 no
solvatada del polimorfo que tiene un grupo espacial P2_{1} (es
decir, dos de los ángulos del eje son 90º) y dimensiones de la
celdilla de 7,6, 14,1 y 11,8 \ring{A} cuando se determina a 150
K. De esta manera, si la molécula huésped se retira por debajo del
nivel umbral (que diferirá de un huésped a otro), por ejemplo, por
calentamiento (opcionalmente a presión reducida, por ejemplo, al
vacío), entonces la estructura cristalina del complejo empieza a
degradarse y se convierte en la estructura de un compuesto no
solvatado de fórmula (I), típicamente la Forma 1 no solvatada del
polimorfo.
La Figura 3 muestra, para comparación, la
evolución del perfil de XRPD del complejo con acetona cuando se
somete a calentamiento, y se está convirtiendo en la Forma 1 no
solvatada del polimorfo.
Los complejos con
N-metil-2-pirrolidinona
y ácido acético, al menos, son particularmente estables cuando se
someten a calentamiento, requiriendo una temperatura mayor de 95ºC
para provocar una pérdida sustancial del huésped desde la red
cristalina. De éstos, el complejo con ácido acético requería una
temperatura mayor de 125ºC para provocar una pérdida sustancial de
huésped.
Las dimensiones de la celdilla unitaria son
aproximadamente 12,1 \pm 0,4 \ring{A}, 14,9 \pm 0,6
\ring{A}, y 16,2 \pm 0,7 \ring{A} cuando se determinan a 120
K o 150 K, especialmente cuando se determinan a 120 K.
La Tabla 1 muestra las dimensiones de la
celdilla unitaria y las posiciones de los picos para varios de los
complejos ejemplares:
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\newpage
El compuesto (I) experimenta un metabolismo
hepático altamente eficaz para producir el ácido
17-\beta carboxílico (X) como el único metabolito
principal en los sistemas in vitro en rata y humano. Este
metabolito se ha sintetizado y ha demostrado que es >1000 veces
menos activo que el compuesto precursor en los ensayos con
glucocorticoides funcionales in vitro.
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Este metabolismo hepático eficaz se refleja
mediante datos in vivo en rata, que han demostrado un
aclaramiento en plasma a una velocidad que se aproxima a la del
flujo sanguíneo hepático y una biodisponibilidad oral de <1%,
consistente con el metabolismo de primer paso extensivo.
Los estudios de metabolismo in vitro en
hepatocitos humanos han demostrado que el compuesto (I) se
metaboliza de una manera idéntica al propionato de fluticasona,
pero que la conversión de (I) al metabolito ácido inactivo ocurre
aproximadamente 5 veces más rápido que con el propionato de
fluticasona. Sería de esperar que esta inactivación hepática tan
eficaz minimizara la exposición sistémica en el hombre, conduciendo
a un perfil de seguridad mejorado.
Los esteroides inhalados se absorben también a
través del pulmón y esta vía de absorción hace una contribución
significativa a la exposición sistémica. La absorción pulmonar
reducida, por lo tanto, podría proporcionar un perfil de seguridad
mejorado. Los estudios con el compuesto (I) han demostrado una
exposición significativamente menor al compuesto (I) que con el
propionato de fluticasona después del suministro de polvo seco a los
pulmones de cerdos anestesiados.
Se cree que un perfil de seguridad mejorado
permite que el compuesto de fórmula (I) demuestre los efectos
anti-inflamatorios deseados cuando se administra una
vez al día. La dosificación una vez al día se considera que es
significativamente más conveniente para los pacientes que el régimen
de dosificación de dos veces al día que normalmente se emplea para
el propionato de fluticasona.
Los inventores han descubierto también,
sorprendentemente, que el compuesto de Fórmula (I) muestra un tiempo
de absorción medio (TAM) significativamente mayor que el propionato
de fluticasona, en el hombre.
Las mediciones han demostrado que el compuesto
de Fórmula (I) tiene un tiempo de absorción medio de 12 horas como
promedio, mientras que el propionato de fluticasona tiene un TAM de
2,1 horas como promedio. La desconvolución matemática de los datos
de tiempo de concentración en plasma muestra que el tiempo que tarda
en absorberse el 90% de la dosis pulmonar está en la media, 21
horas para los compuestos de Fórmula (I) comparado con 11 horas
para el propionato de fluticasona. Se ha demostrado que la
biodisponibilidad oral del compuesto de Fórmula (I) es muy baja y,
por lo tanto, la exposición sistémica es predominantemente el
resultado de la absorción del pulmón. Esto sugeriría que el
compuesto de Fórmula (I) tiene un tiempo de residencia
significativamente mayor en el pulmón que el propionato de
fluticasona.
Un tiempo de residencia mayor en el pulmón
podría conducir a una duración mayor de la acción y la menor
exposición sistémica podría conducir a un perfil de seguridad
mejorado que, se cree, permite que el compuesto de fórmula (I)
demuestre los efectos anti-inflamatorios deseados
cuando se administra una vez al día. La dosificación una vez al día
se considera que es significativamente más conveniente para los
pacientes que el régimen de dosificación de dos veces al día que
normalmente se emplea para el propionato de fluticasona.
Los experimentos de afinidad en tejido pulmonar
humano in vitro indican una afinidad significativamente
mayor del compuesto de fórmula (I) por el tejido pulmonar
humano.
Esto está respaldado también por estudios de
transporte y acumulación celular usando células epiteliales
bronquiales humanas. Estos estudios muestran un flujo reducido a
través de la capa celular para el compuesto de fórmula (I),
comparado con el propionato de fluticasona. Los estudios muestran
también una mayor acumulación del compuesto de fórmula (I) dentro
de la capa celular, comparado con el propionato de fluticasona.
Los ejemplos de patologías en las que el
compuesto de fórmula (I) y las composiciones del mismo tienen
utilidad incluyen enfermedades de la piel tales como eccema,
psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis y
reacciones de hipersensibilidad; afecciones inflamatorias de la
nariz, garganta y pulmones tales como asma (incluyendo reacciones
asmáticas inducidas por alergenos), rinitis (incluyendo fiebre del
heno), pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis; afecciones
inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn; y enfermedades auto-inmunes
tales como artritis reumatoide.
El compuesto de fórmula (I) puede usarse también
en el tratamiento de la conjuntiva y la conjuntivitis.
Se espera que el complejo de la invención sea
más útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios del tracto
respiratorio, por ejemplo, asma, COPD y rinitis, particularmente
asma y rinitis.
Los expertos en la materia apreciarán que la
referencia en el presente documento a tratamiento se extiende a
profilaxis, así como al tratamiento de las afecciones
establecidas.
Como se ha mencionado anteriormente, el complejo
de la invención es útil en medicina humana o veterinaria, en
particular como agente anti-inflamatorio y
anti-alérgico.
Por lo tanto, se proporciona como un aspecto
adicional de la invención el complejo de la invención para su uso
en medicina humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento
de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas,
especialmente para el tratamiento una vez al día.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso del complejo de la invención para la fabricación
de un medicamento para tratamiento de pacientes con afecciones
inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para el tratamiento una
vez al día.
En un aspecto adicional o alternativo, se
proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano
o animal con una afección inflamatoria y/o alérgica, procedimiento
que comprende administrar a dicho sujeto humano o animal una
cantidad eficaz del complejo de la invención, especialmente para
administración una vez al día.
El complejo de la invención puede formularse
para administración de cualquier manera conveniente, y la invención,
por lo tanto, incluye también dentro de su alcance composiciones
farmacéuticas que comprenden el complejo de la invención junto con,
si fuera deseable, mezclado con uno o más diluyentes o vehículos
fisiológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas
adecuadas para administración una vez al día son de particular
interés.
Adicionalmente, se proporciona un procedimiento
para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas que
comprenden mezclar los ingredientes.
El complejo de la invención, por ejemplo, puede
formularse para administración oral, bucal, sublingual, parenteral,
local o rectal, especialmente administración local.
La administración local, como se usa en el
presente documento, incluye administración mediante insuflación e
inhalación. Los ejemplos de diversos tipos de preparación para
administración local incluyen pomadas, lociones, cremas, geles,
espumas, preparaciones para suministro mediante parches
transdérmicos, polvos, pulverizadores, aerosoles, cápsulas o
cartuchos para uso en un inhalador o insuflador o gotas (por
ejemplo, gotas oculares o nasales), soluciones/suspensiones para
nebulización, supositorios, pesarios, enemas de retención y
comprimidos o gránulos masticables o chupables (por ejemplo, para
el tratamiento de úlceras aftosas) o preparaciones en liposoma o
microencapsulación.
Ventajosamente, las composiciones para
administración tópica al pulmón incluyen composiciones en polvo seco
y composiciones para pulverización.
Las composiciones en polvo seco para suministro
tópico al pulmón por inhalación, por ejemplo, pueden presentarse en
cápsulas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador de,
por ejemplo, gelatina. Las formulaciones generalmente contienen una
mezcla en polvo para la inhalación del compuesto de la invención y
una base en polvo adecuada (sustancia portadora) tal como lactosa o
almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho,
generalmente, puede contener entre 20 \mug-10 mg
del compuesto de fórmula (I) en una composición farmacéutica de la
invención, opcionalmente en combinación con otro ingrediente
terapéuticamente activo. Como alternativa, la composición
farmacéutica de la invención puede presentarse sin excipientes. El
envasado de la formulación puede ser adecuado para el suministro de
dosis unitarias o múltiples dosis. En el caso de suministro de
múltiples dosis, la formulación puede medirse previamente (por
ejemplo, tal como en Diskus, véase el documento GB 2242134 o
Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o
medirse durante el uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el
documento EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria
es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). El dispositivo de
inhalación Diskus comprende una tira alargada formada a partir de
una lámina de base que tiene una pluralidad de huecos espaciados a
lo largo de su longitud y una lámina de tapa sellada
herméticamente, aunque desprendible, fijada a la misma para definir
una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en su
interior una formulación inhalable que contiene una composición
farmacéutica de la invención, preferentemente combinada con lactosa.
Preferentemente, la tira es suficientemente flexible para
enrollarse en un rollo. La lámina de tapa y la lámina de base,
preferentemente, tendrán partes terminales delanteras que no se
sellan entre sí y al menos una de dichas partes terminales
delanteras se construye para unirse a un medio de enrollado.
También preferentemente, el sello hermético entre las láminas de
base y tapa se extiende por toda su anchura. La lámina de tapa
puede desprenderse preferentemente de la lámina de base en una
dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina de
base.
Las formulaciones farmacéuticas que no están
presurizadas y están adaptadas para administrarlas como un polvo
seco por vía tópica al pulmón a través de la cavidad bucal
(especialmente aquellas que están libres de excipientes o que se
formulan con un diluyente o vehículo tal como lactosa o almidón, más
especialmente lactosa) son de particular interés.
Las composiciones de pulverización para
suministro tópico al pulmón por inhalación, por ejemplo, pueden
formularse como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles
suministrados desde envases presurizados, tales como un inhalador
de dosis medida, usando un propulsor licuado adecuado. Las
composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una
suspensión o una solución y, generalmente, contienen el complejo de
la invención, opcionalmente en combinación con otro ingrediente
terapéuticamente activo y un propulsor adecuado, tal como un
fluorocarbono o un clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o
mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos,
especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o una mezcla de los mismos. La composición de aerosol puede
contener, opcionalmente, excipientes de formulación adicionales bien
conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo,
ácido oleico o lecitina y co-disolventes, por
ejemplo, etanol. Una formulación ejemplar está libre de excipientes
y está constituida básicamente por (por ejemplo, está constituida
por) un complejo de la invención (opcionalmente junto con otro
ingrediente activo) y un propulsor seleccionado entre
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y mezclas de los mismos. Otra formulación ejemplar comprende un
complejo particulado de la invención, un propulsor seleccionado
entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y una mezcla de los mismos y un agente de suspensión que es soluble
en el propulsor, por ejemplo, un ácido oligoláctico o derivado del
mismo como se describe en el documento WO94/21229. El propulsor
preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las
formulaciones presurizadas generalmente se retendrán en una bombona
(por ejemplo, una bombona de aluminio) cerrada con una válvula (por
ejemplo, una válvula dosificadora) y equipada con un adaptador
provisto de una boquilla.
Los medicamentos para administración por
inhalación, deseablemente, tienen un tamaño de partícula controlado.
El tamaño de partícula óptimo para inhalación en el sistema
bronquial normalmente es de 1-10 \mum,
preferentemente 2-5 \mum. Las partículas que
tienen un tamaño por encima de 20 \mum generalmente son demasiado
grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias
pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula las partículas
del complejo de la invención pueden reducirse de tamaño según se
producen por medios convencionales, por ejemplo, por micronización.
La fracción deseada puede separarse por clasificación con aire o
tamizado. Preferentemente, las partículas serán cristalinas,
preparadas por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende
mezclar en un celdilla de flujo continuo, en presencia de radiación
ultrasónica, una solución fluida del compuesto de fórmula (I) como
medicamento en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido
fluido para dicho medicamento (por ejemplo, como se describe en la
Solicitud de Patente Internacional PCT/GB99/04368) o también
mediante un procedimiento que comprende admitir una corriente de
solución de la sustancia en un disolvente líquido y una corriente
del antidisolvente líquido para dicha sustancia tangencialmente en
una cámara de mezcla cilíndrica que tiene un puerto de salida axial
de manera que dichas corrientes se mezclan de esta manera
íntimamente mediante la formación de un vórtice y, de esta manera,
se provoca la precipitación de las partículas cristalinas de la
sustancia (por ejemplo, como se describe en la Solicitud de Patente
Internacional PCT/GB00/04327).
Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa,
generalmente, el tamaño de partícula del excipiente será mucho
mayor que el del medicamento inhalado dentro de la presente
invención. Cuando el excipiente es lactosa, típicamente estará
presente como lactosa molida, en la que no más del 85% de las
partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90
\mum y no menos del 15% tendrá un MMD de menos de 15 \mum.
Las formulaciones para administración por vía
tópica a la nariz (por ejemplo, para el tratamiento de rinitis)
incluyen formulaciones de aerosol presurizadas y formulaciones
acuosas administradas a la nariz mediante una bomba presurizada.
Las formulaciones que no están presurizadas y están adaptadas para
administrarlas por vía tópica a la cavidad nasal son de particular
interés. La formulación preferentemente contiene agua como un
diluyente o vehículo para este propósito. Las formulaciones acuosas
para administración al pulmón o nariz pueden proporcionarse con
excipientes convencionales tales como agentes tamponantes, agentes
modificadores de la tonicidad y similares. Las formulaciones
acuosas pueden administrarse también a la nariz por
nebulización.
Otras presentaciones posibles incluyen las
siguientes:
Las pomadas, cremas y geles, por ejemplo, pueden
formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de un agente
espesante y/o gelificante adecuado y/o disolventes. Dichas bases,
por ejemplo, pueden incluir, por lo tanto, agua y/o un aceite tal
como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de
cacahuete o aceite de ricino o un disolvente, tal como
polietilenglicol. Los agentes espesantes y agentes gelificantes que
pueden usarse de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen
parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico,
polietilenglicoles, grasa de lana, cera de abejas,
carboxipolimetileno y derivados de celulosa y/o monoestearato de
glicerol y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Las lociones pueden formularse con una base
acuosa u oleosa y generalmente contendrán también uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes,
agentes de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden
formarse con ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo,
talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con una base
acuosa o no acuosa que comprende también uno o más agentes de
dispersión, agentes de solubilización, agentes de suspensión o
conservantes.
Si fuera apropiado, las formulaciones de la
invención pueden tamponarse mediante la adición de agentes
tamponantes adecuados.
La proporción del complejo de la invención en
las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención depende
del tipo preciso de formulación a preparar, aunque generalmente
estará dentro del intervalo del 0,001 al 10% en peso. Generalmente,
sin embargo, para la mayor parte de tipos de preparaciones
ventajosamente la proporción usada estará dentro del intervalo del
0,005 al 1% y, preferentemente, del 0,01 al 0,5%. Sin embargo, en
polvos para inhalación o insuflación la proporción usada normalmente
estará dentro del intervalo del 0,1 al 5%.
Las formulaciones en aerosol se disponen
preferentemente de manera que cada dosis distribuida o
"descarga" de aerosol contiene 1 \mug-2000
\mug, por ejemplo, de 20 \mug-2000 \mug,
preferentemente aproximadamente 20 \mug-500
\mug del complejo de la invención, opcionalmente en combinación
con otro ingrediente terapéuticamente activo. La administración
puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4
u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Preferentemente, la composición farmacéutica de la invención se
suministra una o dos veces al día. La dosis diaria global con un
aerosol típicamente estará dentro del intervalo de 10
\mug-10 mg por ejemplo, 100
\mug-100 mg preferentemente, 200
\mug-2000 \mug.
Las preparaciones tópicas pueden administrarse
mediante una o más aplicaciones al día al área afectada; pueden
usarse ventajosamente vendajes oclusivos sobre áreas de la piel. El
suministro continuo o prolongado puede conseguirse mediante un
sistema de depósito adhesivo.
Para administración interna, el complejo de
acuerdo con la invención puede formularse, por ejemplo, de una
manera convencional para administración oral, parenteral o rectal.
Las formulaciones para administración oral incluyen jarabes,
elixires, polvos, gránulos, comprimidos y cápsulas que típicamente
contienen excipientes convencionales, tales como agentes
aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, agentes
humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes,
conservantes, sales tamponantes, aromatizantes, agentes colorantes
y/o edulcorantes, según sea apropiado. Sin embargo, se prefieren
las formas de dosificación unitaria, como se describe a
continuación.
Las formas preferidas de preparación para
administración interna son formas de dosificación unitarias, es
decir, comprimidos y cápsulas. Dichas formas de dosificación
unitaria contienen de 0,1 mg a 20 mg, preferentemente de 2,5 a 10
mg del complejo de la invención.
El complejo de acuerdo con la invención, en
general, puede darse mediante administración interna en los casos
donde la terapia adreno-cortical sistémica esté
indicada.
En términos generales, las preparaciones para
administración interna pueden contener del 0,05 al 10% del
ingrediente activo dependiendo del tipo de preparación implicada. La
dosis diaria puede variar de 0,1 mg a 60 mg, por ejemplo,
5-30 mg, dependiendo de la afección a tratar y la
duración del tratamiento deseado.
La liberación lenta o las formulaciones
recubiertas entéricas pueden ser ventajosas, particularmente para el
tratamiento de trastornos inflamatorios del intestino.
Puesto que el compuesto de fórmula (I) es de
larga duración, la composición farmacéutica de la invención se
suministrará preferentemente una vez al día y la dosis se
seleccionará de manera que el compuesto tenga un efecto terapéutico
en el tratamiento de los trastornos respiratorios (por ejemplo, asma
o COPD, particularmente asma) durante 24 horas o más.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden usarse también en combinación con otro agente
terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista del
adrenorreceptor \beta_{2}, un anti-histamínico
o un anti-alérgico. La invención proporciona, de
esta manera, en un aspecto adicional, una combinación que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente
aceptable del mismo junto con otro agente terapéuticamente activo,
por ejemplo, un agonista del adrenorreceptor \beta_{2}, un
anti-histamínico o un
anti-alérgico.
Los ejemplos de agonistas del adrenorreceptor
\beta_{2} incluyen salmeterol (por ejemplo, en forma de racemato
o como un solo enantiómero, tal como el enantiómero R), salbutamol,
formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y sales de los
mismos, por ejemplo, la sal xinafoato de salmeterol, la sal sulfato
o la base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. Se
prefieren los agonistas del adrenorreceptor \beta_{2} de larga
duración, especialmente aquéllos que tienen un efecto terapéutico
durante un periodo de 24 horas.
Los agonistas del adrenorreceptor \beta_{2}
de larga duración preferidos incluyen aquellos descritos en los
documentos WO 02066422, WO02070490 y WO02076933.
Los agonistas del adrenorreceptor \beta_{2}
de la larga duración especialmente preferidos incluyen compuestos de
fórmula (X):
o una sal o solvato de los mismos,
en la
que:
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11,
con la condición de que m + n sea de 5 a 19,
R^{11} es -XSO_{2}NR^{18}R^{17} en la
que X es -(CH_{2})_{p}- o alquileno
C_{2-6};
R^{16} y R^{17} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
C(O)NR^{18}R^{19}, fenilo y fenil (alquilo
C_{1-4} )-,
o R^{16} y R^{17},junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó
7- miembros, y cada R^{16} y R^{17} está sustituido
opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, haloquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}
sustituido con hidroxi, -CO_{2}R^{18},
-SO_{2}NR^{18}R^{19}, -CONR^{18}R^{19},
-NR^{18}C(O)R^{18}, o un anillo heterocíclico de
5, 6 ó 7 miembros;
R^{18} y R^{19} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, fenilo y
fenil (alquilo C_{1-4})-; y
p es un número entero de 0 a 6, preferentemente
de 0 a 4;
R^{12} y R^{13} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo,
fenilo y haloalquilo C_{1-6}; y
R^{14} y R^{15} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4} con la condición de que el número total de
átomos de carbono en R^{14} y R^{15} no sea mayor de 4.
Puesto que el compuesto de fórmula (I) es de
larga duración, preferentemente la composición farmacéutica que
comprende el complejo de la invención y los agonistas del
adrenorreceptor \beta_{2} de larga duración se suministrará una
vez al día y la dosis de cada uno se seleccionará de manera que la
composición farmacéutica tenga un efecto terapéutico en el
tratamiento de trastornos respiratorios, efecto (por ejemplo, en el
tratamiento del asma o COPD, particularmente asma) de 24 horas o
más.
Los ejemplos de
anti-histamínicos incluyen metapirileno o
loratadina.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por
ejemplo, otros agentes anti-inflamatorios, por
ejemplo, AINE (por ejemplo, cromoglicato sódico, nedocromil sódico,
inhibidores de PDE4, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de
iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de
beta-2 integrina y agonistas 2a de adenosina)) o
agentes anti-infecciosos (por ejemplo, antibióticos
y antivirales).
También es de particular interés el uso del
complejo n de la invención en combinación con un inhibidor de
fosfodiesterasa 4 (PDE4) por ejemplo, cilomilast o una sal del
mismo.
La combinación a la que se ha hecho referencia
anteriormente puede presentarse convenientemente para su uso en
forma de una formulación farmacéutica y, de esta manera,
formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se
ha definido anteriormente junto con un diluyente o vehículo
fisiológicamente aceptable representan un aspecto adicional de la
invención.
El complejo de acuerdo con la invención en
combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo como se ha
descrito anteriormente puede formularse para la administración de
cualquier manera conveniente, y la invención por lo tanto incluye
también dentro de su alcance formulaciones farmacéuticas que
comprenden el complejo de la invención en combinación con otro
ingrediente terapéuticamente activo junto con, si fuera deseable, en
mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente
aceptables. La vía de administración preferida para trastornos
inflamatorios del tracto respiratorio generalmente será
administración por inhalación.
Adicionalmente, se proporciona un procedimiento
para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas que
comprende mezclar los ingredientes.
Las combinaciones del agente terapéutico pueden
estar en cualquier forma, por ejemplo, las combinaciones pueden
comprender una sola dosis que contiene partículas diferentes de
agentes terapéuticos individuales y, opcionalmente, un material o
materiales excipientes, como alternativa, múltiples agentes
terapéuticos pueden formarse en partículas multicomponente
individuales, formadas por ejemplo, por
co-precipitación y que opcionalmente contienen el
material o materiales excipientes.
Los compuestos individuales de dichas
combinaciones pueden administrarse secuencialmente en composiciones
farmacéuticas separadas así como simultáneamente en formulaciones
farmacéuticas combinadas. Las dosis apropiadas de agentes
terapéuticos conocidos las apreciarán fácilmente los expertos en la
materia.
El complejo de la invención puede prepararse por
la metodología descrita posteriormente en el presente documento,
constituyendo un aspecto adicional de la presente invención.
Un primer procedimiento para preparar un
complejo de la invención comprende cristalizar el complejo en una
solución que contiene un compuesto de fórmula (I) y la molécula
huésped. La solución que contiene la molécula huésped podría ser el
propio huésped cuando éste es un líquido o podría ser el huésped
disuelto en otra sustancia líquida, sustancia que no actúa como una
molécula huésped en el procedimiento.
Opcionalmente, para controlar mejor la
reproducibilidad, el procedimiento de cristalización puede estar
ayudado por una siembra con cristales del complejo de la invención.
No es necesario que los cristales de siembra del complejo de la
invención contengan la misma molécula huésped.
Un segundo procedimiento para preparar un
complejo de la invención comprende poner en contacto el compuesto
de fórmula (I) o un complejo del mismo en forma sólida con un
líquido que contiene la molécula huésped (por ejemplo, mediante la
formación de una suspensión) y obtener el complejo a partir del
mismo. El líquido que contiene la molécula huésped podría ser el
propio huésped cuando éste es un líquido o podría ser el huésped
disuelto en otra sustancia líquida, sustancia que no actúa como una
molécula huésped en el procedimiento.
Un tercer procedimiento para preparar un
complejo de la invención comprende poner en contacto un compuesto
de fórmula (I) o un complejo de la misma en forma sólida con un
vapor que contiene la molécula huésped. Este procedimiento es
adecuado cuando el huésped tiene una volatilidad aceptable, por
ejemplo, cuando el huésped es un disolvente.
En el segundo y tercer procedimientos, el
compuesto de fórmula (I) puede emplearse en forma de un complejo
con una molécula huésped o en una forma sin una molécula huésped
(por ejemplo, la Forma 1, 2 ó 3 no solvatada del polimorfo). En el
primer procedimiento, el compuesto de fórmula (I) o un complejo de
acuerdo con la invención puede disolverse en la solución o
prepararse in situ.
En una realización particular de este aspecto de
la invención el compuesto inicial de fórmula (I) en el primer,
segundo y tercer procedimientos está en forma de un sólido
sustancialmente amorfo. Preferentemente, el compuesto de fórmula
(I) en forma de un sólido sustancialmente amorfo está
preferentemente en forma de partículas sustancialmente amorfas. Por
ejemplo, el compuesto de fórmula (I) en forma de partículas
sustancialmente amorfas puede obtenerse mediante pulverización en
seco de una solución que contiene el compuesto de fórmula (I).
Puede usarse cualquier disolvente que disuelva
el compuesto de fórmula (I) que pueda evaporarse de forma segura en
un procedimiento de secado por pulverización. Los disolventes
adecuados para formar la solución incluyen, aunque sin limitación,
acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona,
2-butanona, 3-pentanona,
4-metil-2-pentanona,
etanol, metanol, 1-propanol,
propan-2-ol, acetonitrilo,
cloroformo, diclorometano, especialmente metiletilcetona
(2-butanona). La concentración de la solución
típicamente será del 0,5-50% específicamente
10-40%, por ejemplo, 20-30%. Las
concentraciones menores pueden ser más adecuadas para preparar
tamaños de partícula más pequeños, especialmente
2-4%, por ejemplo, 3,5-4%. La
concentración que puede emplearse estará limitada por la potencia
de disolución del disolvente. Se prefiere la metiletilcetona, puesto
que disuelve el compuesto de fórmula (I) a una concentración
relativamente alta que da como resultado ventajas de producción. El
compuesto de fórmula (I) puede emplearse en forma no solvatada o en
forma de un complejo de la invención (o como un complejo con
acetona). Preferentemente, se emplea como la Forma 1 no solvatada
del polimorfo. El secado por pulverización puede realizarse, por
ejemplo, usando el aparato suministrado por Buchi o Niro. Un
orificio de la boquilla de pulverización neumática de, por ejemplo,
1,02 mm (0,04 pulgadas) es adecuado, aunque pueden usarse
procedimientos de atomización alternativos, tales como boquillas
rotatorias y presurizadas. El caudal de la solución, típicamente,
puede estar en el intervalo de 1-100 ml/min,
especialmente 15-30 ml/min. La combinación de
temperatura de entrada y de caudal debería ser adecuada para
evaporar el disolvente completamente para minimizar el riesgo de
que el disolvente atrapado en la partícula acelere una transición de
amorfo a cristalino. Las temperaturas de entrada pueden variar de
50-250ºC, típicamente de
100-200ºC.
Se ha encontrado que el compuesto de fórmula (I)
en forma no solvatada, que es por sí mismo una sustancia útil,
existe en 3 formas polimórficas cristalinas, las Formas 1, 2 y 3.
Las Formas se caracterizan por sus patrones de XRPD mostrados en la
Figura 5. Hablando en general, las Formas se caracterizan por sus
perfiles de XRPD de la siguiente manera:
Forma 1: Pico a aproximadamente 18,9 grados
2Theta
Forma 2: Picos a aproximadamente 18,4 y 21,5
grados 2Theta
Forma 3: Picos a aproximadamente 18,6 y 19,2
grados 2Theta
Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) como la Forma 1 no solvatada, cristalina, del polimorfo
comprende disolver el compuesto de fórmula (I) en
metilisobutilcetona o acetato de etilo y producir el compuesto de
fórmula (I) como la Forma 1 no solvatada por adición de un
anti-disolvente tal como iso-octano
o tolueno.
De acuerdo con una primera realización preferida
de este procedimiento el compuesto de fórmula (I) puede disolverse
en acetato de etilo y el compuesto de fórmula (I) como la Forma 1 no
solvatada del polimorfo puede obtenerse mediante adición de tolueno
como anti-disolvente. Para mejorar el rendimiento,
preferentemente la solución de acetato de etilo está caliente y una
vez que el tolueno se ha añadido la mezcla se destila para reducir
el contenido de acetato de etilo.
De acuerdo con una segunda realización preferida
de este procedimiento el compuesto de fórmula (I) puede disolverse
en metilisobutilcetona y el compuesto de fórmula (I) como la Forma 1
no solvatada, cristalina, del polimorfo puede obtenerse mediante
adición de isooctano como anti-disolvente.
Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) como la Forma 2 no solvatada del polimorfo comprende
disolver el compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada en
metanol o diclorometano seco y recristalizar el compuesto de
fórmula (I) como la Forma 2 no solvatada del polimorfo. Típicamente,
el compuesto de fórmula (I) se disolverá en caliente en metanol o
en diclorometano seco y se permitirá que se enfríe.
Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) como la Forma 3 no solvatada del polimorfo comprende
disolver el compuesto de fórmula (I) en particular como el complejo
con acetona en diclorometano en presencia de agua (típicamente
1-3% en volumen de agua) y recristalizar el
compuesto de fórmula (I) como la Forma 3 no solvatada del
polimorfo.
Como se ha mencionado anteriormente, los
complejos de la invención pueden encontrar uso también como
intermedios de fabricación en la preparación del compuesto de
fórmula (I) en forma no solvatada, o en la preparación de otros
complejos de la invención o en composiciones farmacéuticas de los
mismos.
Por ejemplo, un procedimiento para la
preparación del compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada
(típicamente la Forma 1 no solvatada del polimorfo) comprende
retirar la molécula huésped de un complejo de la invención.
La metodología descrita en el presente documento
para preparar complejos de la invención puede ser útil también en
la preparación del complejo de la invención de hábito cristalino
definido y también para la preparación de compuestos de fórmula (I)
en forma no solvatada (típicamente, la Forma 1 no solvatada del
polimorfo) del hábito cristalino definido. En particular, los
complejos de la invención con acetona son particularmente ventajosos
puesto que cuando se preparan de acuerdo con el procedimiento
sustancialmente como se describe en el Ejemplo 1, el segundo
procedimiento alternativo, se producen en forma de partículas
equidimensionales o sustancialmente equidimensionales (cristales
bipiramidales, tetragonales, típicamente alargados) que se
micronizan fácilmente con alta eficacia. Los complejos con
propan-2-ol, cuando se preparan de
acuerdo con el procedimiento sustancialmente como se describe en el
Ejemplo Comparativo 3, el segundo y tercer procedimientos
alternativos, se producen en forma de partículas equidimensionales
o sustancialmente equidimensionales (típicamente cristales
bipiramidales tetragonales) que también se micronizan fácilmente
con alta eficacia. Si estos complejos se convierten en la forma no
solvatada (típicamente, la Forma 1 no solvatada) por retirada de la
molécula huésped (por ejemplo, al calentarse, típicamente a
aproximadamente 100-110, por ejemplo, a 105ºC)
entonces la forma no solvatada se prepara con el hábito cristalino
ventajoso correspondiente. Las diferentes partículas conformadas se
muestran en las Figuras 6 a 8.
Las partículas equidimensionales y
sustancialmente equidimensionales pueden ser cristales individuales
o aglomeraciones de cristales. Las partículas equidimensionales
tienen dimensiones en cada uno de los tres ejes de medición que son
aproximadamente iguales, por ejemplo, tienen dimensiones en los tres
ejes tales que la diferencia entre la medición más grande y la más
pequeña no es mayor de aproximadamente el 50% de la más pequeña. Las
partículas que son cristales sencillos típicamente son
equidimensionales. Las partículas que son aglomeraciones de
cristales típicamente son sustancialmente equidimensionales, de
manera que las partículas tienen dimensiones en los tres ejes,
tales que la diferencia entre la medición más grande y la más
pequeña no es mayor de aproximadamente el 100% de la más pequeña,
particularmente no mayor del 50% de la más pequeña.
Los inventores prefieren que el complejo
cristalino de la invención comprenda partículas equidimensionales o
sustancialmente equidimensionales.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los
inventores proporcionan un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) en forma no solvatada (típicamente, la Forma 1 no
solvatada) en forma de partículas equidimensionales o
sustancialmente equidimensionales mediante un procedimiento que
comprende:
(a) preparar un complejo de la invención en
forma de partículas equidimensionales o sustancialmente
equidimensionales; y
(b) retirar la molécula huésped, por ejemplo,
por calentamiento.
Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) comprende la alquilación de un tioácido de fórmula
(II)
o una sal del
mismo.
En este procedimiento el compuesto de fórmula
(II) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula FCH_{2}L
en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de
halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un
haluro de fluorometilo apropiado en condiciones convencionales.
Preferentemente, el reactivo de haluro de fluorometilo es
bromofluorometano. Preferentemente el compuesto de fórmula (II) se
emplea como una sal, particularmente la sal con
diisopropiletilamina.
En un procedimiento preferido para preparar el
compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (II) o una sal
del mismo se trata con bromofluorometano, opcionalmente en presencia
de un catalizador de transferencia de fases. Un disolvente
preferido es acetato de metilo o, más preferentemente, acetato de
etilo, opcionalmente en presencia de agua. La presencia de agua
mejora la solubilidad tanto del material de partida como del
producto y el uso de un catalizador de transferencia de fases da
como resultado un aumento de la velocidad de reacción. Los ejemplos
de catalizadores de transferencia de fases que pueden emplearse
incluyen (aunque no se restringen a) bromuro de tetrabutilamonio,
cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltributilamonio,
cloruro de benciltributilamonio, bromuro de benciltrietilamonio,
cloruro de metiltributilamonio y cloruro de metiltrioctilamonio.
También se ha empleado THF satisfactoriamente como disolvente para
la reacción, en la que la presencia de un catalizador de
transferencia de fases proporciona de nuevo una velocidad de
reacción significativamente más rápida. Preferentemente, el
producto presente en una fase orgánica se lava en primer lugar con
ácido acuoso, por ejemplo, HCl diluido para retirar los compuestos
de amina tales como trietilamina y diisopropiletilamina y después
con una base acuosa, por ejemplo, bicarbonato sódico para retirar
cualquier compuesto precursor no reaccionado de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
a partir del derivado 17\alpha-hidroxilo
correspondiente de fórmula (III):
usando por ejemplo, la metodología
descrita por G. H. Phillipps y col., (1994) Journal of Medicinal
Chemistry, 37, 3717-3729. Por ejemplo, la etapa
comprende típicamente la adición de un reactivo adecuado para
realizar la esterificación, por ejemplo, de un derivado activado de
ácido 2-furoico, tal como un éster activado o,
preferentemente, un haluro de 2-furoílo, por
ejemplo, cloruro de 2-furoílo (empleado en al menos
una cantidad de 2 veces molar respecto al compuesto de fórmula
(III)) en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina.
El segundo mol de cloruro de 2-furoílo relaciona
con el resto tioácido en el compuesto de fórmula (III) y es
necesario retirarlo, por ejemplo, por reacción con una amina tal
como
dietilamina.
Este procedimiento, sin embargo, sufre las
desventajas de que el compuesto resultante de fórmula (II) no se
purifica fácilmente de la contaminación con el subproducto
2-furoildietilamida. Los inventores, por lo tanto,
han inventado diversos procedimientos mejorados para realizar esta
conversión.
En el primero de dichos procedimientos mejorados
los inventores han descubierto que usando una amina más polar tal
como dietanolamina, se obtiene un subproducto más soluble en agua
(en este caso, 2-furoildietanolamida) que permite
que el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo se produzca con
una alta pureza, puesto que el subproducto puede retirarse
eficazmente por lavado con agua.
De esta manera, los inventores proporcionan un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II) que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III) con un derivado activado de ácido 2-furoico
como en una cantidad de al menos 2 moles del derivado activado por
mol del compuesto de fórmula (III) para producir un compuesto de
fórmula (IIA);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y;
(b) retirar el resto 2-furoílo
unido mediante azufre del compuesto de fórmula (IIA) por reacción
del producto de la etapa (a) con una base de amina primaria o
secundaria capaz de formar una 2-furoil amida
soluble en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
En dos realizaciones particularmente
convenientes de este procedimiento los inventores proporcionan
también procedimientos para la purificación eficaz del producto
final que comprende
(c1) cuando el producto de la etapa (b) se
disuelve en un disolvente orgánico sustancialmente inmiscible en
agua, purificar el compuesto de fórmula (II) lavando el subproducto
de amida de la etapa (b) con un lavado acuoso, o
(c2) cuando el producto de la etapa (b) se
disuelve en un disolvente miscible en agua, purificar el compuesto
de fórmula (II) tratando el producto de la etapa (b) con un medio
acuoso tal como para hacer precipitar el compuesto puro de fórmula
(II) o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa (a), preferentemente, el derivado
activado de ácido 2-furoico puede ser un éster
activado de ácido 2-furoico, aunque es más
preferentemente un haluro de 2-furoílo,
especialmente cloruro de 2-furoílo. Un disolvente
adecuado para esta reacción es acetato de etilo o acetato de metilo
(preferentemente acetato de metilo) (cuando puede seguirse la etapa
(c1)) o acetona (cuando puede seguirse la etapa (c2)). Normalmente,
estará presente una base orgánica por ejemplo, trietilamina. En la
etapa (b), preferentemente, la base orgánica es dietanolamina. La
base puede disolverse adecuadamente en un disolvente, por ejemplo,
metanol. Generalmente, las etapas (a) y (b) se realizarán a una
temperatura reducida, por ejemplo, entre 0 y 5ºC. En la etapa (c1)
el lavado acuoso puede ser agua, sin embargo, el uso de salmuera da
como resultado mayores rendimientos y, por lo tanto, se prefiere.
En la etapa (c2) el medio acuoso es por ejemplo, un ácido acuoso
diluido, tal como HCl diluido.
\newpage
Los inventores proporcionan también un
procedimiento alternativo para preparar un compuesto de fórmula (II)
que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III) con un derivado activado de ácido 2-furoico en
una cantidad de al menos 2 moles de derivado activado por mol del
compuesto de fórmula (III) para producir un compuesto de fórmula
(IIA); y
(b) retirar el resto 2-furoílo
unido por azufre del compuesto de fórmula (IIA) mediante reacción
del producto de la etapa (a) con un mol adicional del compuesto de
fórmula (III) para dar dos moles del compuesto de fórmula (II).
En la etapa (a), preferentemente, el derivado
activado de ácido 2-furoico puede ser un éster
activado del de ácido 2-furoico, aunque es más
preferentemente un haluro de 2-furoílo,
especialmente cloruro de 2-furoílo. Un disolvente
adecuado para esta etapa es acetona. Normalmente, estará presente
una base orgánica, por ejemplo, trietilamina,. En la etapa (b) un
disolvente adecuado es DMF o dimetilacetamida. Normalmente, estará
presente una base orgánica, por ejemplo, trietilamina.
Generalmente, las etapas (a) y (b) se realizarán
a una temperatura reducida, por ejemplo, entre 0 y 5ºC. El producto
puede aislarse por tratamiento con ácido y lavando con agua.
Este procedimiento mencionado anteriormente es
muy eficaz respecto a que no produce ningún subproducto de
furoilamida (proporcionando de esta manera, entre otras, ventajas
medioambientales) puesto que el exceso molar del resto furoílo es
recogido por la reacción con un mol adicional del compuesto de
fórmula (II) para formar un mol adicional del compuesto de fórmula
(II).
Otras condiciones generales para la conversión
del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (II) en
los dos procedimientos que se acaban de describir los conocerán bien
las personas expertas en la materia.
De acuerdo con un conjunto preferido de
condiciones, sin embargo, los inventores han descubierto que el
compuesto de fórmula (II) puede aislarse ventajosamente en forma de
una sal cristalina sólida. La sal preferida es una sal formada con
una base tal como trietilamina,
2,4,6-trimetilpiridina, diisopropiletilamina o
N-etilpiperidina. Dichas formas de sal del
compuesto de fórmula (II) son más estables, se filtran más
fácilmente y se secan y pueden aislarse con una mayor pureza que el
tioácido libre. La sal más preferida es la sal formada con
diisopropiletilamina. La sal de trietilamina también es de
interés.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el
documento GB 2088877B.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse también mediante un procedimiento que comprende las
siguientes etapas:
La etapa (a) comprende la oxidación de una
solución que contiene el compuesto de fórmula (V).
Preferentemente, la etapa (a) se realizará en
presencia de un disolvente que comprende metanol, agua,
tetrahidrofurano, dioxanos o éter dimetílico de dietilenglicol. Tal
como para potenciar el rendimiento y capacidad de producción, los
disolventes preferidos son metanol, agua o tetrahidrofurano y, más
preferentemente, son agua o tetrahidrofurano, especialmente agua y
tetrahidrofurano como disolvente. El dioxano y el éter metílico de
dietilenglicol también son disolventes preferidos que pueden
emplearse opcionalmente (y preferentemente) junto con agua.
Preferentemente, el disolvente estará presente en una cantidad
entre 3 y 10 vol respecto a la cantidad del material de partida (1
en peso), más preferentemente entre 4 y 6 vol, especialmente 5 vol.
Preferentemente, el agente oxidante está presente en una cantidad
de 1-9 equivalentes molares respecto a la cantidad
del material de partida. Por ejemplo, cuando se emplea una solución
acuosa al 50% p/p de ácido peryódico, el agente oxidante puede
estar presente en una cantidad de entre 1,1 y 10 en peso respecto a
la cantidad del material de partida (1 en peso), más
preferentemente entre 1,1 y 3 en peso, especialmente 1,3 en peso.
Preferentemente, la etapa de oxidación comprenderá el uso de un
agente oxidante químico. Más preferentemente, el agente oxidante
será ácido peryódico o ácido yódico o una sal del mismo. Más
preferentemente aún, el agente oxidante será ácido peryódico o
peryodato sódico, especialmente ácido peryódico. Como alternativa (o
además de), se apreciará también que la etapa de oxidación puede
comprender cualquier reacción de oxidación adecuada, por ejemplo,
una que utiliza aire y/u oxígeno. Cuando la reacción de oxidación
utiliza aire y/u oxígeno, el disolvente usado en dicha reacción
preferentemente será metanol. Preferentemente, la etapa (a)
implicará la incubación de los reactivos a temperatura ambiente o
un poco más cálida, a aproximadamente 25ºC, por ejemplo, durante 2
horas. El compuesto de fórmula (IV) puede aislarse por
recristalización a partir de la mezcla de reacción por adición de
un anti-disolvente. Un
anti-disolvente adecuado para el compuesto de
fórmula (IV) es agua. Sorprendentemente, los inventores han
descubierto que es altamente deseable controlar las condiciones en
las que el compuesto de fórmula (IV) precipita por adición del
anti-disolvente, por ejemplo, agua. Cuando la
recristalización se realiza usando agua refrigerada (por ejemplo,
una mezcla de agua/hielo a una temperatura de 0-5ºC)
aunque cabría esperar las mejores propiedades
anti-disolventes, los inventores han descubierto que
el producto cristalizado producido es muy voluminoso, se parece a
un gel blando y es muy difícil de filtrar. Sin querer limitarse a
teoría alguna los inventores creen que este producto de baja
densidad contiene una gran cantidad de disolvente solvatado dentro
la de red cristalina. En contraste con cuando se usan condiciones de
aproximadamente 10ºC o mayor (por ejemplo, aproximadamente
temperatura ambiente) se produce un producto granular de
consistencia de tipo arena que se filtra muy fácilmente. En estas
condiciones, la cristalización comienza típicamente después de
aproximadamente 1 hora y típicamente se completa en unas pocas horas
(por ejemplo, 2 horas). Sin quedar limitado por teoría alguna los
inventores creen que este producto granular contiene poco o nada del
disolvente solvatado dentro de la red cristalina.
La etapa (b) típicamente comprenderá la adición
de un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico en un
ácido carbotioico, por ejemplo, usando gas sulfuro de hidrógeno
junto con un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo,
carbonildiimidazol (CDI) en presencia de un disolvente adecuado, por
ejemplo, dimetilformamida.
Las ventajas del complejo que comprende un
compuesto de fórmula (I) junto con un compuesto huésped de acuerdo
con la invención pueden incluir el hecho de que la sustancia parece
demostrar propiedades anti-inflamatorias
excelentes, con un comportamiento farmacocinético y farmacodinámico
predecible, con un perfil de efectos secundarios atractivo, una
larga duración de la acción y es compatible con un régimen
conveniente de tratamiento en pacientes humanos, en particular
permite la dosificación una vez al día. Otras ventajas pueden
incluir el hecho de que la sustancia tiene propiedades físicas y
químicas deseables que permiten una fabricación y almacenamiento
fácil. Como alternativa, puede servir como un intermedio útil en la
preparación de otras formas del compuesto de fórmula (I) o
complejos del mismo.
Figura 1: Figura que muestra la disposición
espacial de 4 esteroides y 4 moléculas huésped en la celdilla
unitaria de complejos con THF (figura superior) y DMF (figura
inferior) (molécula huésped oscurecida).
Figura 2A: Figura que muestra el detalle de la
disposición espacial de las moléculas de esteroide y huésped en
complejos con THF.
Figura 2B: Figura que muestra el detalle de la
disposición espacial de las moléculas de esteroide y huésped en
complejos con DMF.
Figura 3: Figura que muestra la evolución del
perfil de XRPD del complejo con acetona tras calentamiento,
mostrando en particular su conversión al compuesto de fórmula (I)
como la Forma 1 no solvatada.
Figura 4: Perfiles de XRPD para un intervalo de
complejos de acuerdo con la invención y otros complejos no
reivindicaciones (hágase referencia a la Tabla 1).
Figura 5: Comparición de perfiles de XRPD de
polimorfos de Forma 1, Forma 2 y Forma 3 del compuesto no solvatado
de fórmula (I).
Figura 6: Estudio de Microscopía Electrónica de
Barrido (SEM) de cristales de la Forma 1 no solvatada del
polimorfo.
Figura 7: Estudio de Microscopía Electrónica de
Barrido (SEM) de cristales de complejos con acetona.
Figura 8: Estudio de Microscopía Electrónica de
Barrido (SEM) de cristales de complejos con
propan-2-ol.
Figura 9: Espectro de Raman de complejos con
butan-1-ol
Figura 10: Espectro de Raman de complejos de la
invención con acetato de metilo.
Figura 11: Espectro de Raman de complejos de la
invención con ácido acético.
Figura 12: Espectro de Raman de complejos de la
invención con propan-1-ol.
Figura 13: Espectro de Raman de complejos de la
invención con etanol.
Figura 14: Espectro de Raman de complejos de la
invención con formiato de etilo.
Figura 15: Espectro de Raman de complejos de la
invención con 1,4-dioxano.
Figura 16: Espectro de Raman de complejos de la
invención con dimetilsulfóxido.
Figura 17: Perfil de XRPD ampliado de complejos
con acetona.
Figura 18: Perfil de XRPD ampliado de complejos
con metiletilcetona.
Figura 19: Perfil de XRPD ampliado de complejos
con propan-2-ol.
Figura 20: Perfil de XRPD ampliado de complejos
con tetrahidrofurano.
Figura 21: Perfil de XRPD ampliado de complejos
con dimetilformamida.
Figura 22: Perfil de XRPD ampliado de complejos
con butan-1-ol.
Figura 23: Perfil de XRPD ampliado de complejos
de la invención con acetato de metilo.
Figura 24: Perfil de XRPD ampliado de complejos
de la invención con ácido acético.
Figura 25: Perfil de XRPD ampliado de complejos
de la invención con propan-1-ol
Figura 26: Perfil de XRPD ampliado de complejos
de la invención con etanol.
Figura 27: Perfil de XRPD ampliado de complejos
de la invención con formiato de etilo.
Figura 28: Perfil de XRPD ampliado de complejos
de la invención con 1,4-dioxano.
Figura 29: Perfil de XRPD ampliado de complejos
de la invención con dimetilsulfóxido.
Figura 30: Perfil de XRPD ampliado de complejos
de la invención con
N-metil-2-pirrolidinona
Figura 31: Perfil de XRPD ampliado de complejos
de la invención con dimetilacetamida
Figura 32: Perfil de XRPD ampliado de complejos
de la invención con agua.
Figura 33: Perfil de XRPD ampliado de complejos
de la invención con ciclopentanona.
Figura 34: Perfil de XRPD ampliado de complejos
de la invención con \varepsilon-caprolactama.
Figura 35: Perfil de XRPD ampliado de complejos
con t-butilamina.
Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran
la invención:
Los espectros de ^{1}H-RMN se
registraron a 400 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en
ppm respecto a tetrametilsilano. Las siguientes abreviaturas se
usan para describir las multiplicidades de las señales: s
(singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m
(multiplete), dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de
dobletes), dt (doblete de tripletes) y a (ancho). Biotage se refiere
a cartuchos de gel se sílice pre-envasados que
contienen KP-Sil desarrollado sobre un módulo de
cromatografía ultrarrápida 12i. CLEM se realizó en una columna
Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con HCO_{2}H
al 0,1% y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A)
HCO_{2}H al 0,05% y 5% de agua en acetonitrilo (disolvente B),
usando el siguiente gradiente de elución 0-0,7 min
0% B, 0,7-4,2 min 100% B, 4,2-5,3
min 0% B, 5,3-5,5 min 0% B a un caudal de 3 ml/min.
Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Fisons VG
Platform usando un modo de electronebulización positivo y negativo
(EN+ve y EN-ve).
Los análisis por XRPD mostrados en las figuras
se realizaron en cualquiera de
- a)
- un difractómetro de polvo Phillips X'pert MPD con número de serie DY667. El patrón se registró usando las siguientes condiciones de adquisición: ánodo tubular: Cu, ángulo inicial: 2,0º 2\theta, ángulo final: 45,0º 2\theta, tamaño de la etapa: 0,02º 2\theta, tiempo por etapa: 1 segundo. Los perfiles de XRPD se recogieron a temperatura ambiente (295 K) a menos que se indique otra cosa, o
- b)
- un difractómetro de polvo Philips PW1710. El patrón se registró usando las siguientes condiciones de adquisición: ánodo tubular: Cu, ángulo inicial: 3,5º 2\theta, ángulo final: 35,0º 2\theta, tamaño de la etapa: 0,02º 2\theta, tiempo por etapa: 2,3 segundos. Los perfiles de XRPD se recogieron a temperatura ambiente (295 K).
El difractómetro usado en cada caso puede
determinarse mediante el ángulo final en la figura.
Los espectros Raman se registraron con la
muestra en un tubo de RMN usando un espectrómetro Nicolet 960 E.S.P.
de FT-Raman, a una resolución de 4 cm^{-1} con
excitación por láser Nd:V04 (1064 nm) con una salida de potencia de
400 mW.
Las recogidas del patrón de difracción de rayos
X mencionadas en la Tabla 1 se realizaron de las siguientes
maneras:
A = El cristal y las estructuras moleculares y
las dimensiones correspondientes de la celdilla unitaria se
determinaron a partir de los datos de difracción de rayos X
tridimensionales recogidos a 120 +/- 2 K. Todas las mediciones se
realizaron usando un difractómetro Bruker SMART CCD con radiación
Mo-K\alpha monocromada con grafito
(\lambda = 0,71073 \ring{A}) a partir de una fuente de tubo sellado de enfoque fino. La estructura se resolvió por procedimientos directos y se refinó usando procedimientos de mínimos cuadrados de matriz completa que minimizaron la función Sw(Fo^{2} - Fc^{2})^{2}. Se usó el programa Bruker SHELX a lo largo de todo el procedimiento.
(\lambda = 0,71073 \ring{A}) a partir de una fuente de tubo sellado de enfoque fino. La estructura se resolvió por procedimientos directos y se refinó usando procedimientos de mínimos cuadrados de matriz completa que minimizaron la función Sw(Fo^{2} - Fc^{2})^{2}. Se usó el programa Bruker SHELX a lo largo de todo el procedimiento.
B = El cristal y las estructuras moleculares y
las dimensiones correspondientes de la celdilla unitaria se
determinaron a partir de los datos de difracción de rayos X
tridimensionales recogidos a 150 +/- 2 K. Todas las mediciones se
realizaron usando un difractómetro KappaCCD con radiación
Mo-K\alpha monocromada con grafito (\lambda =
0,71073 \ring{A}) a partir de una fuente de tubo sellado de
enfoque fino. La estructura se resolvió por procedimientos directos
y se refinó usando procedimientos de mínimos cuadrados de matriz
completa que minimizaron la función Sw(Fo^{2} -
Fc^{2})^{2}. Se usó el paquete de programas AXS SHELXTL
de Bruker (ver 5.10, UNIX) a lo largo de todo el procedimiento.
C = El cristal y las estructuras moleculares y
las dimensiones correspondientes de la celdilla unitaria se
determinaron a partir de los datos de difracción de rayos X
tridimensionales recogidos a 150 +/- 2 K. Todas las mediciones se
realizaron usando un difractómetro Bruker AXS SMART 6000 con
radiación Cu-K\alpha monocromada con
grafito
(\lambda = 1,54178 \ring{A}) a partir de una fuente de tubo sellado de enfoque normal. La estructura se resolvió por procedimientos directos y se refinó usando procedimientos de mínimos cuadrados de matriz completa que minimizaron la función Sw(Fo^{2} - Fc^{2})^{2}. El paquete de programas Bruker AXS SHELXTL (ver 5.10, UNIX) se usó a lo largo de todo el procedimiento.
(\lambda = 1,54178 \ring{A}) a partir de una fuente de tubo sellado de enfoque normal. La estructura se resolvió por procedimientos directos y se refinó usando procedimientos de mínimos cuadrados de matriz completa que minimizaron la función Sw(Fo^{2} - Fc^{2})^{2}. El paquete de programas Bruker AXS SHELXTL (ver 5.10, UNIX) se usó a lo largo de todo el procedimiento.
D = B pero realizando la recogida a una
temperatura de 295 K.
\vskip1.000000\baselineskip
La Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) se
realizó en un Microscopio Electrónico de Barrido Philips XL30 con
número de serie D814. Se usó una tensión de aceleración en el
intervalo de 20 a 25 kV para dar aumentos en el intervalo de 30 a
600 x. Las imágenes se capturaron digitalmente usando un detector
CCD.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
Una suspensión agitada de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento
GB 2088877B) (49,5 g) en acetato de metilo (500 ml) se trata con
trietilamina (35 ml) manteniendo la temperatura de la reacción en el
intervalo 0-5ºC. Se añade cloruro de
2-furoílo (25 ml) y la mezcla se agita a
0-5ºC durante 1 hora. Se añade una solución de
dietanolamina (52,8 g) en metanol (50 ml) y la mezcla se agita a
0-5ºC durante al menos 2 horas. Se añade ácido
clorhídrico diluido (aprox. 1 M, 550 ml) manteniendo la temperatura
de la reacción por debajo de 15ºC y la mezcla se agita a 15ºC. La
fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae de nuevo con
acetato de metilo (2 x 250 ml). Todas las fases orgánicas se
combinan, se lavan secuencialmente con salmuera (5 x 250 ml) y se
tratan con di-isopropiletilamina (30 ml). La mezcla
de reacción se concentra por destilación a presión atmosférica
hasta alcanzar un volumen aproximado de 250 ml y se enfría a
25-30ºC (la cristalización del producto deseado
normalmente se produce durante la destilación/refrigeración
posterior). Se añade butil metil éter terciario (TBME) (500 ml), la
suspensión se enfría adicionalmente y se deja que se desarrolle a
0-5ºC durante al menos 10 minutos. El producto se
retira por filtración, se lava con TBME enfriado (2 x 200 ml) y se
secó al vacío a aproximadamente 40-50ºC (75,3 g,
98,7%). RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54-7,46 (1H,
m), 7,20-7,12 (1H, dd), 7,07-6,99
(1H, dd), 6,48-6,41 (2H, m),
6,41-6,32 (1H, dd), 5,51-5,28 (1H,
dddd ^{2}J_{H-F} 50 Hz),
4,45-4,33(1H, d a), 3,92-3,73
(3H, m a), 3,27-3,14 (2H, c),
2,64-2,12 (5H, m), 1,88-1,71 (2H,
m), 1,58-1,15 (3H, s), 1,50-1,38
(15H, m), 1,32-1,23 (1H, m),
1,23-1,15 (3H s), 1,09-0,99 (3H,
d)
\newpage
Intermedio
2
Una suspensión móvil del Intermedio 1 (12,61 g,
19,8 mmol) en acetato de etilo (230 ml) y agua (50 ml) se trata con
un catalizador de transferencia de fases (cloruro de
benciltributilamonio, 10% en moles), se enfría a 3ºC y se trata con
bromofluorometano (1,10 ml, 19,5 mmol, 0,98 equivalentes), lavando
con acetato de etilo (EtOAc) enfriado previamente (20 ml). La
suspensión se agita durante una noche, dejándose calentar a 17ºC.
La fase acuosa se separa y la fase orgánica se lava secuencialmente
con HCl 1 M (50 ml), una solución al 1% p/v de NaHCO_{3} (3 x 50
ml) y agua (2 x 50 ml). La solución de acetato de etilo se destila a
presión atmosférica hasta que el destilado alcanza una temperatura
de aproximadamente 73ºC, momento en el que se añade tolueno (150
ml). La destilación se continúa a presión atmosférica hasta que se
ha retirado todo el EtOAc restante (temperatura aproximada del
destilado 103ºC). La suspensión resultante se enfría, se deja que se
desarrolle a <10ºC y se retira por filtración. El lecho se lava
con tolueno (2 x 30 ml) y el producto se seca al horno al vacío a
60ºC hasta alcanzar un peso constante para producir el compuesto del
título (8,77 g, 82%) tiempo de retención de CLEM 3,66 min,
m/z 539 MH^{+}, RMN \delta (CDCl_{3}) incluye 7,60 (1H,
m), 7,18-7,11 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J 4,2
Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10, 2 Hz), 5,95 y 5,82 (2H
dd, J 51, 9 Hz), 5,48 y 5,35 (1H, 2m), 4,48 (1H, m), 3,48
(1H, m), 1,55 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J 7
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
Una suspensión agitada de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento
GB 2088877B) (1 peso, 49,5 g) en acetona (10 vol) se enfría a
0-5ºC, se trata con trietilamina (0,51 peso, 2,1
equiv.), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC y se agita
durante 5 min a 0-5ºC. Después, se añade cloruro de
2-furoílo (0,65 en peso, 2,05 equiv.) durante un
mínimo de 20 min, manteniendo una temperatura de la reacción a
0-5ºC. La mezcla de reacción se agita durante al
menos 30 minutos y se diluye con agua (10 vol) manteniendo la
temperatura de la reacción en el intervalo 0-5ºC.
El precipitado resultante se recoge por filtración y se lava
secuencialmente con acetona/agua (50/50 2 vol) y agua (2 x 2 vol).
El producto se seca al vacío a aproximadamente 55ºC durante una
noche, dejando
S-(2-furanilcarbonil)tioanhídrido de
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-ilo
en forma de un sólido de color blanco (70,8 g, 98,2%) (RMN \delta
(CD_{3}CN) 0,99 (3H, d) (J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, s), 1,38 (1H, m)
(J = 3,9 Hz), 1,54 (3H, s), 1,67 (1H, m), 1,89 (1H, d ancho) (J =
15,2 Hz), 1,9-2,0 (1H, m),
2,29-2,45 (3H, m), 3,39 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,93
(1H, s ancho), 5,53 (1H, ddd) (J = 6,9,1,9 Hz; J_{HF} = 50,9 Hz),
6,24 (1H, m), 6,29 (1H, dd) (J = 10,3, 2,0 Hz), 6,63 (2H, m),
7,24-7,31 (3H, m), 7,79 (1H, dd) (J = <1 Hz),
7,86 (1H, dd) (J = <1 Hz)). Una porción del producto (0,56 g) se
mezcla con ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(0,41 g) en una relación molar 1:1 en DMF (entrada de esteroides
total de 10 volúmenes en peso). La mezcla de reacción se trata con
trietilamina (aproximadamente 2,1 equivalentes) y la mezcla se agita
a aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 6 horas. A la mezcla
de reacción se le añade agua (50 vol) que contiene un exceso de HCl
conc. (0,5 vol) y el precipitado resultante se recoge por
filtración. El lecho se lava con agua (2 x 5 vol) y se seca al vacío
a aproximadamente 55ºC durante una noche, dejando el compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco (0,99 g, 102%).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4A
El Intermedio 2 (30,04 g) se disolvió en
metiletilcetona (850 ml) para dar una solución al 3,5%. La solución
se secó por pulverización usando un secador por pulverización Niro
Mobile Minor (Niro Inc, Columbia, MD, Estados Unidos). El orificio
de pulverización fue un inyector neumático de dos fluidos con un
diámetro de orificio de 0,04 pulgadas (0,102 cm) (Spray Systems Co,
Wheaton, IL, Estados Unidos). Los otros parámetros de secado por
pulverización fueron los siguientes:
- \quad
- Temperatura: 150ºC, temperatura de salida 98ºC
- \quad
- Caudal de solución: 30 ml/min usando una bomba de jeringa Isco 260D (Isco Inc, Lincoln, NE, Estados Unidos)
- \quad
- Presión de Atomización: 2 Bar
La recolección de las partículas se realizó de
la manera convencional usando un ciclón Fisher Klosterman
XQ120-1,375 de alta eficacia
(Fisher-Klosterman Inc, Louisville, KY, Estados
Unidos). Se recuperó un polvo de color blanco. El proceso de secado
por pulverización fue satisfactorio en la producción de partículas
esféricas y lisas de S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
amorfo. El rendimiento del sistema fue del 61%
Intermedio
4B
El Ejemplo 1 (1,26 g) se disolvió en
metiletilcetona (30 ml) para dar una solución al 3,8%. La solución
se secó por pulverización usando un Buchi B-191 con
un diámetro de orificio del inyector de pulverización de 1,0 mm.
Los otros parámetros de secado por pulverización fueron los
siguientes:
- \quad
- Temperatura: 150ºC, temperatura de salida 106ºC
- \quad
- Caudal de solución: 15 ml/min
- \quad
- Presión de Atomización: 2 Bar
Caudal del gas de proceso 0,4 metros cúbicos por
minuto (CFM)
Se recuperó un polvo de color blanco del ciclón
y el recipiente de recolección, rendimiento del 37%.
El proceso de secado por pulverización fue
satisfactorio en la producción de partículas esféricas y lisas de
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
amorfo. La mayor parte de las partículas estaban entre 0,5 y 4
\mum.
Intermedio
5
Una suspensión agitada del Intermedio 3 (30 g)
en acetato de etilo (900 ml) se trata con trietilamina (1,05
equivalentes molares, 8,6 ml) y la mezcla se agita a aproximadamente
20ºC durante 1,5 horas. El precipitado se retira por filtración, se
lava con acetato de etilo (2 x 2 vol) y se seca al vacío a 45ºC
durante 18 horas, dando el compuesto del título en forma de
un sólido de color blanco (28,8 g, 80%). RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,59-7,47 (1H, m), 7,23-7,13 (1H,
dd), 7,08-6,99 (1H, d), 6,54-6,42
(2H, m), 6,42-6,32 (1H, dd),
5,55-5,26 (1H, dddd^{2}J_{HF} 50 Hz),
4,47-4,33(1H, d a), 3,88-3,70
(1H, m a), 3,31-3,09 (6H, c),
2,66-2,14 (5H, m), 1,93-1,69 (2H,
m), 1,61-1,48 (3H, s), 1,43-1,33
(9H, t), 1,33-1,26 (1H, m),
1,26-1,15 (3H s), 1,11-0,97 (3H,
d).
Se evaluó la actividad farmacológica en un
ensayo funcional in vitro de actividad de agonista de
glucocorticoides que generalmente es predictiva de una actividad
anti-inflamatoria o anti-alérgica
in vivo.
Para los experimentos de esta sección, el
compuesto de fórmula (I) se usó como Forma 1 no solvatada
(Intermedio 2). El ensayo funcional se basó en el descrito por K.P.
Ray y col., Biochem J. (1997), 328, 707-715. Se
trataron células A549 transfectadas de forma estable con un gen
indicador que contenía los elementos de respuesta a
NF-\kappaB procedentes del promotor del gen ELAM
acoplado a sPAP (fosfatasa alcalina secretada) con compuestos de
ensayo a dosis apropiadas durante 1 hora a 37ºC. Las células después
se estimularon con factor de necrosis tumoral (TNF, 10 ng/ml)
durante 16 horas, después de lo cual se mide la cantidad de
fosfatasa alcalina producida por un ensayo colorimétrico
convencional. Se construyeron curvas de
dosis-respuesta a partir de las cuales se estimaron
los valores de CE_{50}.
En este ensayo, el compuesto de fórmula (1)
mostró un valor de CE_{50} <1 nM.
El receptor de glucocorticoides (GR) puede
funcionar en al menos dos mecanismos distintos, mediante regulación
positiva de la expresión del gen por medio de la unión directa de GR
a secuencias específicas en promotores de genes, y por regulación
negativa de la expresión de genes que se dirige por otros factores
de transcripción (tales como NF\kappaB o AP-1)
por medio de su interacción directa con GR.
En una variante del procedimiento anterior, para
controlar estas funciones, se han generado dos plásmidos
indicadores y se han introducido por separado en células epiteliales
de pulmón humano A549 por transfección. La primera línea celular
contiene el gen indicador de luciferasa de luciérnaga bajo el
control de un promotor sintético que responde específicamente a la
activación del factor de transcripción NF\kappaB cuando se
estimula con TNF\alpha. La segunda línea celular contiene el gen
indicador de luciferasa de renilla bajo el control de un promotor
sintético que comprende tres copias del elemento de respuesta a
glucocorticoides consenso, y que responde a la estimulación directa
por glucocorticoides. La medición simultánea de la transactivacón y
transrepresión se realizó mezclando las dos líneas celulares en una
relación 1:1 en una placa de 96 pocillos (40.000 células por
pocillo) y cultivando durante una noche a 37ºC. Los compuestos de
ensayo se disolvieron en DMSO y se añadieron a las células a una
concentración final de DMSO del 0,7%. Después de la incubación
durante 1 h, se añadieron 0,5 ng/ml de TNF\alpha (R&D Systems)
y después de 15 horas más a 37ºC, se midieron los niveles de
luciferasa de luciérnaga y renilla usando el kit Packard Firelite
siguiendo las instrucciones del fabricante. Se construyeron curvas
de dosis-respuesta a partir de las cuales se
determinaron los valores de CE_{50}.
Se evaluó la actividad farmacológica in
vivo en el modelo de eosinofilia de rata Brown Norway
sensibilizada con ovalbúmina. Este modelo esta diseñado para imitar
la eosinofilia pulmonar inducida por alérgeno, un componente
principal de la inflamación pulmonar en el asma.
Para los experimentos en esta sección, el
compuesto de fórmula (I) se usó como Forma 1 no solvatada.
El compuesto de fórmula (I) produjo una
inhibición dependiente de la dosis de la eosinofilia pulmonar en
este modelo después de la dosificación como una suspensión
intratraqueal (IT) en solución salina 30 minutos antes de la
exposición a la ovalbúmina. Se consigue una inhibición significativa
después de una sola dosis de 30 \mug de compuesto de fórmula (I) y
la respuesta fue significativamente (p = 0,016) mayor que la
observada con una dosis equivalente de propionato de fluticasona en
el mismo estudio (69% de inhibición con compuesto de fórmula (I)
frente a 41% de inhibición con propionato de fluticasona).
En un modelo de rata de involución tímica, 3
dosis IT diarias de 100 \mug de compuesto (I) indujeron
reducciones significativamente menores en el peso del timo (p =
0,004) que una dosis equivalente de propionato de fluticasona en el
mismo estudio (reducción del 67% del peso del timo con el compuesto
(I) frente a una reducción del 78% con propionato de
fluticasona).
Considerados conjuntamente, estos resultados
indican un índice terapéutico superior para el compuesto (I) en
comparación con el propionato de fluticasona.
La incubación del compuesto (I) con hepatocitos
de rata o humano muestra que el compuesto se metaboliza de una
manera idéntica al propionato de fluticasona, siendo el ácido
17-\beta carboxílico (X) el único metabolito
significativo producido. La investigación de la velocidad de
aparición de este metabolito tras la incubación del compuesto (I)
con hepatocitos humanos (37ºC, concentración de fármaco 10 \muM,
hepatocitos procedentes de 3 sujetos, 0,2 y 0,7 millones de
células/ml) muestra que el compuesto (I) se metaboliza
aproximadamente 5 veces más rápido que el propionato de
fluticasona:
Producción media de metabolito
102-118 pmol/h para el compuesto (I) y
18,8-23,0 pmol/h para el propionato de
fluticasona.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (I) se dosificó por vía oral (0,1
mg/kg) e IV (0,1 mg/kg) a ratas Wistar Han macho y se determinaron
los parámetros farmacocinéticos. El compuesto (I) mostró una
biodisponibilidad oral insignificante (0,9%) y una eliminación del
plasma de 47,3 ml/min/kg, que se aproxima al flujo sanguíneo
hepático (eliminación plasmática de propionato de fluticasona =
45,2 ml/min/kg).
\vskip1.000000\baselineskip
A cerdos anestesiados (2) se les dosificó por
vía intratraqueal una mezcla homogénea del compuesto (I) (1 mg) y
propionato de fluticasona (1 mg) como una mezcla de polvo seco en
lactosa (10% p/p). Se tomaron muestras de sangre seriadas durante
un periodo de hasta 8 h después de la dosificación. Se determinaron
los niveles plasmáticos de compuesto (I) y propionato de
fluticasona después de la extracción y análisis usando la
metodología CL-EM/EM, y los límites inferiores de
cuantificación de los procedimientos fueron 10 y 20 pg/ml para el
compuesto (I) y propionato de fluticasona respectivamente. Usando
estos procedimientos, el compuesto (I) fue cuantificable hasta 2
horas después de la dosificación y el propionato de fluticasona fue
cuantificable hasta 8 horas después de la dosificación. Se
observaron concentraciones plasmáticas máximas para los dos
compuestos en los 15 minutos posteriores a la dosificación. Se
usaron los datos de semivida en plasma obtenidos a partir de la
dosificación IV (0,1 mg/kg) para calcular los valores de AUC
(0-inf) para el compuesto (I). Esto compensa el
perfil en plasma del Compuesto (I) que sólo se define hasta 2 horas
después de una dosis IT y elimina cualquier desviación debida a los
datos limitados entre el compuesto (I) y el propionato de
fluticasona.
Los valores de C_{máx} y AUC
(0-inf) muestran una exposición sistémica
notablemente reducida al compuesto (I) en comparación con el
propionato de fluticasona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los parámetros farmacocinéticos para el
compuesto (I) y el propionato de fluticasona fueron iguales en el
cerdo anestesiado después de la administración intravenosa de una
mezcla de los dos compuestos a 0,1 mg/kg. La eliminación de estos
dos glucocorticoides es similar en este modelo experimental de
cerdo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
Una solución del Intermedio 3 (530,1 g, 1 en
peso) en dimetilformamida (DMF) (8 vol) se trata con carbonato
ácido potásico (0,202 en peso, 1,02 equiv.) y la mezcla se enfría a
-17\pm3ºC con agitación. Después, se añade bromofluorometano (BFM)
(0,22 en peso, 0,99 equiv.) y la reacción se agita a -17\pm3ºC
durante al menos 2 h. Después, la mezcla de reacción se añade a
agua (17 vol) a 5\pm3ºC durante aprox. 10 min seguido de un
lavado en línea con agua (1 vol). La suspensión se agita a
5-10ºC durante al menos 30 min y después se filtra.
La torta de filtro (el complejo de S-fluorometil éster del
ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
con DMF) se lava con agua (4 x 4 vol) y el producto se vierte seco
en el filtro. La torta húmeda vuelve a ponerse en el recipiente, se
añade acetona (5,75 vol) y se calienta a la temperatura de reflujo
durante 2 h. La mezcla se enfría a 52\pm30ºC y se añade agua (5,75
vol), manteniendo la temperatura a 52\pm3ºC. Después, la mezcla
se enfría a 20\pm3ºC, se filtra y se seca al vacío a 60\pm5ºC
durante una noche, dando el complejo del título en forma de
un sólido de color blanco (556,5 g, 89%). La RMN \delta
(CDCl_{3}) incluye los picos descritos en el Intermedio 2 para el
compuesto no solvatado y los siguientes picos de disolvente
adicionales: 2,17 (6H, s).
\newpage
Ejemplo Comparativo
1
El Intermedio 2 (1,0 g) se disolvió en
aproximadamente 60 volúmenes de acetona (60 ml) a la temperatura de
reflujo. El nivel del disolvente se redujo a la temperatura de
reflujo hasta que la solución se volvió turbia antes de enfriar el
matraz a 21ºC durante aproximadamente 30 minutos. El matraz se
enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos antes de que el
precipitado blanco se recuperara por filtración y se secara en el
filtro al vacío durante 30 minutos, proporcionando el complejo
del título (0,80 g) en forma de un sólido de color blanco.
Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:0,94 a
partir de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
El Intermedio 2 (75,0 g) se disolvió en
aproximadamente 34 volúmenes de acetona (2550 ml) y aproximadamente
3,7 volúmenes de agua con calentamiento a la temperatura de reflujo
durante 15 minutos. La solución se enfrió a 50ºC durante
aproximadamente 30 minutos y se añadió una mezcla de acetona (2
volúmenes, 150 ml) y agua (0,3 volúmenes, 22 ml) para simular un
lavado en línea. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente
40ºC durante 30 minutos y se añadieron cristales seminales del
Intermedio 2 (0,75 g, 0,01 en peso). La mezcla de reacción se
enfrió adicionalmente a aproximadamente 22ºC durante 30 minutos y
después se agitó a aproximadamente 22ºC durante 15 minutos.
Después, a la mezcla se le añadió agua (30 volúmenes, 2250 ml)
durante 30 minutos y la suspensión se agitó a aproximadamente 22ºC
durante 30 minutos más. La suspensión se filtró y el lecho se lavó
con una mezcla de acetona (2 vol, 150 ml) y agua (1 volumen, 75 ml).
El producto se secó a 60ºC durante 18 horas, proporcionando el
complejo del título (80,7 g) en forma de un sólido de color
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
2
Una suspensión del Intermedio 2 (400 mg) en
metiletilcetona (3,2 ml) se calienta a la temperatura de reflujo,
dando una solución transparente. Una porción del disolvente se
retira por destilación a presión atmosférica (aprox. 1 ml) y la
mezcla se enfría a aproximadamente 20ºC. El producto cristalizado se
retira por filtración y se seca a aproximadamente 20ºC al vacío,
dejando el complejo del título en forma de un sólido de color
blanco (310 mg, 68%). La RMN \delta (CDCl_{3}) incluye los
picos descritos para el Intermedio 2 y los siguientes picos de
disolvente adicionales: 2,45 (2H, c), 2,14 (3H, s), 1,06 (3H,
t).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
3
Una solución del Intermedio 2 (150 mg) en
propan-2-ol (15 ml) se deja
cristalizar lentamente durante un periodo de aproximadamente 8
semanas. Los cristales gruesos resultantes se aíslan por filtración,
dejando el complejo del título en forma de un sólido de
color blanco. La RMN \delta (CDCl_{3}) incluye los picos
descritos para el Intermedio 2 y los siguientes picos de disolvente
adicionales: 4,03 (1H, m), 1,20 (6H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
3
Una muestra del Intermedio 2 (1,0 g) se disolvió
en aproximadamente 80 volúmenes de
propan-2-ol (80 ml) a la
temperatura de reflujo. El nivel del disolvente se redujo a la
temperatura de reflujo hasta que comenzó la cristalización antes de
enfriar el matraz a 21ºC durante aproximadamente 30 minutos. El
precipitado de color blanco se recuperó por filtración y se secó en
el filtro al vacío durante 30 minutos, proporcionando el
complejo del título en forma de un sólido de color blanco.
Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:0,90 a
partir de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
\newpage
Ejemplo Comparativo
3
Una muestra del Intermedio 2 (82 g) se disolvió
en una mezcla de propan-2-ol (900
ml) y acetato de etilo (900 ml) a la temperatura de reflujo. El
nivel del disolvente se redujo por destilación a destilación
atmosférica hasta aproximadamente 12 volúmenes (985 ml) y la mezcla
se sembró con cristales auténticos del producto deseado (es decir,
complejo con propan-2-ol,
aproximadamente 100 mg). La solución caliente se enfrió a 21ºC
durante aproximadamente 3 horas, tiempo durante el cual se produjo
la cristalización. La suspensión se agitó a aproximadamente 21ºC
durante 72 horas. El precipitado de color blanco se recuperó por
filtración y se secó al vacío, proporcionando el complejo del
título en forma de un sólido de color blanco (85,8 g).
Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:1 a partir
de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
Si se desea, el
propan-2-ol puede retirarse por el
siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
3
Forma No Solvatada 1 en hábito bipiramidal
tetragonal. Una muestra del Intermedio 2 (1 en peso) se suspende en
una mezcla de propan-2-ol (2 vol),
agua (1 vol) y acetato de etilo (13 vol). La suspensión se calienta
a la temperatura de reflujo para dar una solución. La solución se
aclara pasando por un filtro en línea de 5 micrómetros, seguido de
un lavado en línea de acetato de etilo (2 vol). La solución se
concentra hasta aprox. 10 vol por destilación a presión
atmosférica. Se añade propan-2-ol
(10 vol). La solución se siembra con el solvato de
propan-2-ol (0,01 en peso)
suspendido en propan-2-ol (aprox.
0,03 vol). La suspensión se ajusta a 50\pm5ºC y se deja que se
desarrolle durante aprox. 5 min (hasta que se establece la
cristalización). La suspensión se concentra de nuevo una vez más a
aprox. 10 vol. Se añade más cantidad de
propan-2-ol (10 vol) y la suspensión
se concentra hasta aprox. 10 vol una tercera vez (nota: la
temperatura del recipiente en este momento es de aprox. 80ºC). La
suspensión se enfría a 0-5ºC durante aprox. 120 min
y se deja que se desarrolle durante al menos 60 min. El precipitado
de color blanco se aísla por filtración al vacío lavando la torta
de filtro con propan-2-ol frío y se
seca al vacío, proporcionando el solvato de
propan-2-ol de S-fluorometil
éster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
en forma de partículas bipiramidales tetrogonal como un sólido de
color blanquecino a gris. Estequiometría del compuesto de fórmula
(I): huésped = 1:1 a partir de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
El producto del Ejemplo 3 (tercer procedimiento
alternativo) (85,9 g) se calienta al vacío de 105 a 115ºC durante al
menos 12 horas, dando partículas bipiramidales tetragonales de la
Forma No Solvatada 1 del compuesto activo
(77,2 g).
(77,2 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
4
Una suspensión del Intermedio 2 (150 mg) en THF
(20 vol) se calienta para dar una solución transparente. El
disolvente se deja evaporar lentamente durante un periodo de 6 días,
dejando el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco. Como alternativa, la solución de THF se añade gota a
gota a una solución de bicarbonato potásico (al 2% p/p) en agua (50
vol) y el producto precipitado se recoge por filtración, formando el
complejo del título en forma de un sólido de color blanco. La
RMN \delta (CDCl_{3}) incluye los picos descritos para el
Intermedio 2 y los siguientes picos de disolvente adicionales: 3,74
(4H, m), 1,85 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
4
Una suspensión móvil del Intermedio 5 (1,2 g) en
THF (10 ml) se trata con un catalizador de transferencia de fases
(bromuro de tetrabutilamonio, típicamente entre 8 y 14% en moles),
se enfría a aproximadamente 3ºC y se trata con bromofluorometano
(0,98 equivalentes). La suspensión se agita durante entre 2 y 5
horas, dejándose calentar a 17ºC. La mezcla de reacción se vierte
en agua (30 vol), se agita a aproximadamente 10ºC durante 30
minutos y se retira por filtración. El sólido recogido se lava con
agua (4 x 3 vol) y el producto se seca al horno al vacío a 60ºC
durante una noche, dando el complejo del título en forma de un
sólido de color blanco (0,85 g, 87%).
\newpage
Ejemplo Comparativo
4
El Intermedio 2 (5,0 g) se disolvió en
aproximadamente 60 volúmenes de tetrahidrofurano (300 ml) a la
temperatura de reflujo. El nivel del disolvente se redujo a la
temperatura de reflujo hasta que la solución se volvió turbia antes
de enfriar el matraz a 21ºC durante aproximadamente 30 minutos. El
precipitado de color blanco se recuperó por filtración y se secó en
el filtro al vacío durante 60 minutos, proporcionando el complejo
del título (4,86 g) en forma de un sólido de color blanco.
Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:0,95 a
partir de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
Ejemplo Comparativo
5
Una mezcla del Intermedio 3 (4,5 g, 8,88 mmol)
en dimetilformamida (DMF) (31 ml) se trata con bicarbonato potásico
(0,89 g, 8,88 mmol) y la mezcla se enfría a -20ºC. Se añade una
solución de bromofluorometano (0,95 g, 8,50 mmol, 0,98 equiv.) en
dimetilformamida (DMF) (4,8 ml) a 0ºC y la mezcla se agita a -20ºC
durante 4 horas. Después, la mezcla se agita a -20ºC durante 30
minutos más, se añade a ácido clorhídrico 2 M (100 ml) y se agita
durante 30 minutos más a 0-5ºC. El precipitado se
recoge por filtración al vacío, se lava con agua y se seca a 50ºC,
dando el complejo del título (4,47 g, 82%). La RMN \delta
(CD_{3}OD) incluye los picos descritos para el Intermedio 2 y los
siguientes picos de disolvente adicionales: 7,98 (1H, s a), 2,99
(3H, s), 2,86 (3H, s).
Ejemplo Comparativo
6
Una mezcla del Intermedio 4A (400 mg) y
butan-1-ol (4 ml) se suspendió a
21ºC durante 61 horas. El sólido se recogió por filtración, se secó
en el filtro durante 2 horas y después se secó al vacío a 21ºC
durante 19 horas, proporcionando el complejo del título en
forma de un sólido de color blanco (401 mg). Estequiometría del
compuesto de fórmula (I): huésped = 1:1,2 a partir de la rmn ^{1}H
(CDCl_{3}).
Una muestra del Intermedio 2 (100 mg) se
disolvió en acetato de metilo (6 ml) a la temperatura de reflujo.
El nivel del disolvente se redujo a aproximadamente
1-2 ml y el matraz se retiró del calor, se enfrió y
se cerró herméticamente. Después de dejar reposar durante 72 horas,
se observaron los cristales del complejo del título en el
matraz. Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:0,9
a partir de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
El Intermedio 4A (400 mg) se suspendió en
acetato de metilo (2 ml) a 21ºC durante 5 horas. La suspensión se
enfrió en un baño de hielo/sal durante 20 minutos antes de que el
sólido de color blanco se recuperara por filtración y se secara en
el filtro durante 30 minutos y después durante 2 horas a 21ºC al
vacío. Una rmn mostró que el nivel del disolvente era menor de un
equivalente. La muestra se puso en una atmósfera de acetato de
metilo durante 48 horas, proporcionando el complejo del
título (350 mg). Estequiometría del compuesto de fórmula (I):
huésped = 1:1,0 a partir de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
Una mezcla de ácido acético (2 ml) y el
Intermedio 4A (400 mg) se suspendió a 21ºC durante 16 horas. El
sólido se recuperó por filtración, se secó en el filtro durante 1
hora a 21ºC y después se secó al vacío durante 16 horas a 40ºC y
durante 16 horas a 60ºC, proporcionando el complejo del
título (420 mg). Estequiometría del compuesto de fórmula (I):
huésped = 1:1,3 a partir de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
Una mezcla del Intermedio 4A (400 mg) y
propan-1-ol (2 ml) se suspendió a
21ºC durante 61 horas. El sólido se recogió por filtración, se secó
en el filtro durante 30 minutos y después se secó al vacío a 21ºC
durante 19 horas, proporcionando el complejo del título en
forma de un sólido de color blanco (390 mg). Estequiometría del
compuesto de fórmula (I): huésped = 1:1,1 a partir de la rmn ^{1}H
(CDCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 3 (500 mg) se suspendió
en etanol (5 ml) al vacío a 21ºC durante un total de 16 horas,
reemplazando el etanol según fuera necesario. El sólido se recogió
por filtración y se secó en el filtro durante 2 horas, dando el
complejo del título en forma de un sólido de color blanco
(438 mg). Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped =
1:1,0 a partir de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 4A (400 mg) se suspendió en
formiato de etilo (2 ml) durante 16 horas a 21ºC. El sólido se
recuperó por filtración y se secó en el filtro durante 20 minutos,
proporcionando el complejo del título (396 mg).
Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:1,0 a
partir de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,4-dioxano (2,7
ml) y el Intermedio 4A (270 mg) se suspendió a 21ºC durante 2 horas.
El sólido se recuperó por filtración, se secó en el filtro durante
1,5 horas a 21ºC y después se secó al vacío durante 18 horas a 21ºC
y durante 24 horas a 40ºC, proporcionando el complejo del
título (240 mg). Estequiometría del compuesto de fórmula (I):
huésped = 1:1,25 a partir de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 2 (1 g) se disolvió en una mezcla
de 1,4-dioxano (40 ml) y agua (0,6 ml) a la
temperatura de reflujo y se dejó enfriar a aproximadamente 27ºC. La
solución se añadió a agua agitada (50 ml) durante aproximadamente 45
minutos. La suspensión se agitó a aproximadamente 20ºC durante 1
hora. El sólido se recuperó por filtración y después se secó al
vacío durante 18 horas a 60ºC y durante 4 horas a 80ºC,
proporcionando el complejo del título (1,07 g).
Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:0,99 a
partir de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 4A (400 mg) y
dimetilsulfóxido (2 ml) se suspendió a 21ºC durante 30 minutos. El
sólido de color blanco se recogió por filtración y se secó en un
desecador sobre pentaóxido de fósforo a alto vacío a 21ºC durante 3
horas, proporcionando el complejo del título. Estequiometría
del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:1,2 a partir de la rmn
^{1}H (CDCl_{3}).
El Intermedio 2 (100 mg) se disolvió en
N-metil-2-pirrolidinona
(1 ml) a aproximadamente 20ºC. La solución se añadió a una solución
de carbonato ácido potásico (100 mg) en agua (5 ml) durante
aproximadamente 10 segundos. El sólido se recuperó por filtración y
después se secó al vacío a aproximadamente 60ºC durante 16 horas,
proporcionando el complejo del título. Estequiometría del
compuesto de fórmula (I): huésped = 1:0,9 a partir de la rmn ^{1}H
(CDCl_{3}).
El Intermedio 2 (100 mg) se disolvió en
dimetilacetamida (0,5 ml) a aproximadamente 20ºC y se dejó
cristalizar lentamente durante un periodo de 6 días. El sólido se
recuperó por filtración y después se secó al vacío a aproximadamente
60ºC durante 16 horas, proporcionando el complejo del título.
Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:1 a partir
de la rmn ^{1}H (CDCl_{3}).
El Intermedio 4A (500 mg) se suspendió en agua
(10 ml) durante 16 horas. El sólido se recogió por filtración, se
secó durante 16 horas al vacío a 21ºC y después se puso en una
atmósfera húmeda durante 48 horas, proporcionando el complejo del
título (444 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:1 del
análisis de agua.
Ejemplo Comparativo
17
El Intermedio 4A (200 mg) se suspendió en
t-butilamina (5 ml) a 21ºC durante 30 minutos. El sólido se
recogió por filtración y se secó durante aproximadamente 3 horas al
vacío sobre pentaóxido de fósforo, proporcionando el complejo del
título en forma de un sólido de color blanco. Estequiometría del
complejo de fórmula (I): huésped = 1:1,3 a partir de la rmn ^{1}H
(CDCl_{3}).
Se calentó
\varepsilon-caprolactama (50 mg) (Aldrich) en un
recipiente de vidrio a 80ºC en el que se había fundido el sólido.
Se añadió el Intermedio 4A (200 mg) y la mezcla se agitó usando una
pequeña barra de agitación magnética. La mezcla se agitó a 80ºC
durante 1 hora antes de que la mezcla resultante se dejara enfriar a
21ºC y se recuperara el sólido, proporcionando el complejo del
título.
Ejemplo Comparativo
19
El Intermedio 2 se disolvió en piridina a 80ºC.
La solución se enfrió antes de que se recogiera el sólido,
proporcionando el complejo del título.
Ejemplo Comparativo
20
El Intermedio 2 se disolvió en ciclohexilamina a
95ºC. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se mantuvo a
esa temperatura durante 1 hora antes de que se recogiera el sólido,
proporcionando el complejo del título.
\newpage
Ejemplo Comparativo
21
El Intermedio 2 se disolvió en ciclohexanona a
95ºC. La solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se
mantuvo a esa temperatura durante 16 hora antes de que se recogiera
el sólido, proporcionando el complejo del título.
Los datos de caracterización adicionales
sobre los complejos de la invención se proporcionan en las
Tablas 2 a 19.
Las posiciones de las bandas en el espectro de
Raman de los diversos complejos de la invención y de otros complejos
de (I) para el propósito de comparación se proporcionan en la Tabla
20.
Los perfiles de XRPD de los diversos complejos
de la invención y de otros complejos de (I) para el propósito de
comparación se proporcionan en la Figura 4 y con detalle en las
Figuras 17-34.
Los espectros de Raman de los diversos complejos
de la invención y de otros complejos de (I) para el propósito de
comparación se proporcionan en las Figuras 9 a 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
A
Puede prepararse una formulación de polvo seco
como se indica a continuación:
Puede prepararse una tira de blísters
desprendibles que contiene 60 blísters, cada uno rellenado con una
formulación como la que se ha descrito.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
B
Puede prepararse una formulación de polvo seco
como se indica a continuación:
Puede prepararse una tira de blísters
desprendibles que contiene 60 blísters, cada uno rellenado con una
formulación como la que se ha descrito.
\newpage
Ejemplo Comparativo
C
Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, MMD de 3
\mum:
En una cantidad total adecuada para 120
actuaciones y la bombona puede equiparse con una válvula medidora
adaptada para administrar 50 \mul por actuación.
Ejemplo Comparativo
D
Una bombona de aluminio puede rellenarse con una
formulación como se indica a continuación:
En una cantidad total adecuada para 120
actuaciones y la bombona puede rellenarse con una válvula medidora
adaptada para administrar 50 \mul por actuación.
Ejemplo Comparativo
E
Una formulación para la administración
intranasal puede prepararse como se indica a continuación:
La formulación puede introducirse en una bomba
de pulverización capaz de suministrar una pluralidad de dosis
medidas (Valois)
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (22)
1. Un complejo cristalino que comprende un
compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la red cristalina se
estabiliza mediante la presencia de una molécula huésped,
caracterizado porque el complejo cristalino es del grupo
espacial P2_{1}2_{1}2_{1} que tiene dimensiones de la celdilla
unitaria de aproximadamente 12,1 \pm 0,4 \ring{A}, 14,9 \pm
0,6 \ring{A} y 16,2 \pm 0,7 \ring{A} cuando se determina a
120 K o 150 K, en el que la molécula huésped se selecciona entre el
grupo constituido por: etanol,
propan-1-ol,
1,4-dioxano, formiato de etilo, ácido acético,
dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidinona,
dimetilsulfóxido, ciclopentanona, agua, acetato de metilo y
\varepsilon-caprolactama.
2. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es etanol.
3. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es
propan-1-ol.
4. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es 1,4-dioxano.
5. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es formiato de etilo.
6. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es ácido acético.
7. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es dimetilacetamida.
8. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es
N-metil-2-pirrolidinona.
9. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es dimetilsulfóxido.
10. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es ciclopentanona.
11. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es agua.
12. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es acetato de metilo.
13. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es
\varepsilon-caprolactama.
14. Un complejo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en el que la proporción en términos
molares de compuesto de fórmula a molécula huésped (I) es 1:2,0 a
1:0,3.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente
aceptable.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 14 en combinación con otro agente terapéuticamente activo.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 16 en la que el otro ingrediente terapéuticamente
activo es un agonista del adrenorreceptor \beta_{2} de acción
prolongada.
18. Un procedimiento para preparar un complejo
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que
comprende:
(a) cristalizar el complejo en una solución que
contiene un compuesto de fórmula (I) y la molécula huésped; o
(b) poner en contacto el compuesto de fórmula
(I) u otro complejo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 en forma sólida con un líquido que contiene
la molécula huésped y obtener el complejo a partir de mismo; o
(c) poner en contacto un compuesto de fórmula
(I) u otro complejo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 en forma sólida con un vapor que contiene la
molécula huésped.
19. Un procedimiento para preparar el compuesto
de fórmula (I) en forma no solvatada en forma de partículas
equidimensionales o sustancialmente equidimensionales mediante un
procedimiento que comprende:
(a) preparar un complejo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en forma de partículas
equidimensionales o sustancialmente equidimensionales; y
(b) retirar la molécula huésped.
20. Un complejo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en medicina humana o
veterinaria, en el tratamiento de pacientes con afecciones
inflamatorias y/o alérgicas.
21. El uso de un complejo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones
inflamatorias y/o alérgicas.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21
para el tratamiento una vez al día.
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