ES2280802T3 - Complejos de androstano antiinflamatorios o antialergicos. - Google Patents
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Abstract
Un complejo químico cristalino que comprende un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que la red cristalina está estabilizada mediante la presencia de una molécula huésped, caracterizado porque el complejo cristalino es del grupo espacial P212121 que presenta dimensiones de la celda unitaria de 7, 6 ñ 0, 6 A, 12, 7 ñ 0, 7 A, y 33 ñ 3 A cuando se determinan a 120K.
Description
Complejos de androstano antiinflamatorios o
antialérgicos.
La presente invención se refiere a un complejo
novedoso que contiene un compuesto antiinflamatorio y antialérgico
de la serie androstano y a procedimientos para su preparación. La
presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas
que contienen el complejo y a usos terapéuticos de las mismas,
particularmente para el tratamiento de afecciones inflamatorias y
alérgicas.
Los glucocorticoides que presentan propiedades
antiinflamatorias son conocidos y se usan ampliamente para el
tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorios tales como
asma y rinitis. Por ejemplo, la patente de EE.UU. 4335121 describe
el éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1-oxopropoxi)-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y
derivados del mismo. El uso de glucocorticoides generalmente, y
especialmente en niños, ha sido limitado en algunos sectores por
consideraciones acerca de los potenciales efectos secundarios. Los
efectos secundarios que se temen con el uso de glucocorticoides
incluyen la supresión del eje del
hipotálamo-pituitario-suprarrenal
(HPA), efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la
densidad ósea en los ancianos, complicaciones oculares (formación de
cataratas y glaucoma) y atrofia de la piel. Ciertos compuestos
glucocorticoides también tienen rutas metabólicas complejas en las
que la producción de metabolitos activos puede hacer que la
farmacodinámica y la farmacocinética de tales compuestos sean
difíciles de entender. Aunque los esteroides modernos son mucho más
seguros que aquellos introducidos originalmente, continúa siendo
objeto de investigación producir nuevas moléculas que presenten
propiedades antiinflamatorias excelentes, con propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles, con un perfil de
efectos secundarios atractivo, y con un régimen de tratamiento
conveniente.
En la solicitud de los inventores
PCT.GB.01.03495 se identificó un nuevo compuesto glucocorticoide que
cumplía sustancialmente estos objetivos.
Los inventores han identificado ahora un nuevo
compuesto glucocorticoide y un complejo cristalino del mismo que
cumplen sustancialmente estos objetivos.
De esta forma, de acuerdo con un aspecto de la
invención, se proporciona un complejo químico cristalino que
comprende un compuesto de fórmula (I)
en el cual la red cristalina está
estabilizada mediante la presencia de una molécula huésped,
caracterizado porque el complejo cristalino es del grupo espacial
P2_{1}2_{1}2_{1} que presenta dimensiones de celda unitaria
de 7,6 \pm 0,6 \ring{A}, 12,7 \pm 0,7 \ring{A}, y 33 \pm 3
\ring{A} cuando se determinan a 120K (en lo sucesivo denominado
"un complejo de la invención" en el presente
documento).
La naturaleza de la red cristalina se puede
observar mediante referencia a las Figuras 1 y 2 que muestran la
disposición espacial de 4 moléculas de esteroide y 4 huéspedes
dentro de una única celda unitaria para dos complejos de ejemplo.
Los detalles de las interacciones de tipo enlace de hidrógeno entre
el esteroide y la molécula huésped se muestran en las Figuras 3 y
4.
Los inventores han determinado los perfiles de
difracción de rayos X en polvo (XRPD) para una serie de complejos
de acuerdo con la invención. Estos perfiles de XRPD son también
aparentemente característicos del complejo cristalino de acuerdo
con la invención. En particular estos perfiles muestran uno o más de
los siguientes 3 rasgos cuando se determinan a temperatura ambiente
(por ejemplo aproximadamente 295K):
(a) un pico en el intervalo de aproximadamente
7,2-7,7, preferiblemente aproximadamente
7,3-7,6;
(b) un pico en el intervalo de aproximadamente
21,9-22,5, preferiblemente aproximadamente
22,0-22,4;
(c) un pico en el intervalo de aproximadamente
24,6-25,6, preferiblemente aproximadamente
24,8-25,4, particularmente aproximadamente
24,9-25,3.
Típicamente estos perfiles muestran 2 o más de
los 3 rasgos anteriores, especialmente 3 de los rasgos
anteriores.
Los perfiles de XRPD de los complejos de la
invención cuando son cristalográficamente puros preferiblemente
también muestran uno o más de los siguientes 6 rasgos cuando se
determinan a temperatura ambiente (por ejemplo aproximadamente
295K):
(a) ausencia de un pico a aproximadamente 9,6
(por ejemplo aproximadamente 9,4-9,8) que está
asociado con el perfil de los polimorfos de las formas 1, 2 y 3 no
solvatados;
(b) ausencia de un pico a aproximadamente 11,5
(por ejemplo aproximadamente 11,3-11,7) que está
asociado con el perfil del polimorfo de la forma 1 no
solvatado;
(c) ausencia de un pico a aproximadamente
7,8-8,2 que está asociado con el perfil de otra
clase de complejos del compuesto de fórmula (I);
(d) ausencia de un pico a aproximadamente
8,8-9,6 que está asociado con el perfil de otra
clase de complejos del compuesto de fórmula (I);
(e) ausencia de un pico a aproximadamente
10,5-11,1 que está asociado con el perfil de otra
clase de complejos del compuesto de fórmula (I);
(f) ausencia de un pico a aproximadamente
16,4-16,8 que está asociado con el perfil de otra
clase de complejos del compuesto de fórmula (I) (todas las cifras
están en grados 2teta).
Preferiblemente se presentan al menos uno o más,
preferiblemente ambos rasgos (a) y (b). Preferiblemente se
presentan 3 o más, preferiblemente 4, especialmente 5, y de la forma
más especial los 6 rasgos anteriores.
El nombre químico del compuesto de fórmula (I)
es éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
El compuesto de fórmula (I) y los complejos y
composiciones del mismo presentan potencialmente efectos
antiinflamatorios o antialérgicos beneficiosos, particularmente
tras la administración tópica, demostrados mediante, por ejemplo,
su capacidad para unirse al receptor glucocorticoide y para provocar
una respuesta por medio de ese receptor, con un efecto de larga
actuación. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I), y los
complejos y composiciones del mismo, son útiles en el tratamiento
de trastornos inflamatorios y/o alérgicos, especialmente en una
terapia de una vez al día.
El grupo espacial P2_{1}2_{1}2_{1} se
caracteriza por la presencia de ángulos de 90º en cada uno de los 3
ejes.
Los inventores han descubierto que el compuesto
de fórmula (I) puede formar un complejo cristalino de grupo
espacial, dimensiones de la celda unitaria y estructura cristalina
características tal y como se evidencia mediante la difracción de
rayos X con un número de moléculas huésped.
La molécula huésped presenta preferiblemente un
peso molecular relativo en el intervalo de 16 a 150, más
preferiblemente 30 a 130, especialmente 40 a 120. De forma
preferible la molécula huésped es un líquido a temperatura y presión
ambientales (por ejemplo 295K, 1,013 x 10^{5} Pa). Sin embargo,
las moléculas huésped que son un líquido bajo presión pueden
también ser capaces de actuar como una molécula huésped
(especialmente bajo condiciones presurizadas). Se incluyen también
las sustancias que son sólidas a temperatura y presión
ambientales.
La molécula huésped contiene de forma preferible
un resto capaz de actuar como un aceptor de enlaces de hidrógeno.
Entre los ejemplos de restos capaces de actuar como un aceptor de
enlaces de hidrógeno se incluyen los grupos carbonilo, sulfóxido,
éter, -OH y amina (ya sean grupos de amina primaria, secundaria o
terciaria), pudiendo dichos restos formar parte de un grupo ácido
carboxílico, éster o amida. Los grupos amina, especialmente grupos
de amina secundaria y terciaria son de particular interés. Pueden
contemplarse también los restos tioéter y -SH aunque son de menor
preferencia. Los estudios cristalográficos han demostrado que un
aceptor de enlaces de hidrógeno en el huésped es capaz de
interactuar con el átomo de hidrógeno del grupo hidroxi en posición
C11 del compuesto de fórmula (I) contribuyendo de esta forma a la
estabilización de la red cristalina (véase en particular la Figura
3 y Figura 4). No se descarta que en algunos casos un donador de
enlaces de hidrógeno en el huésped (por ejemplo el átomo de
hidrógeno de un resto -OH o de una amina, por ejemplo una amina
primaria o secundaria) pueda ser capaz de interactuar con el
aceptor de enlaces de hidrógeno del compuesto de fórmula (I)
contribuyendo de esta forma a la estabilización de la red
cristalina.
Entre los ejemplos de moléculas huésped
adecuadas se incluyen disolventes por ejemplo:
Derivados de tipo amina, especialmente aminas
secundarias y terciarias, por ejemplo compuestos de fórmula
NR^{1}R^{2}R^{3} en la que R^{1} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-3} y R^{2} y R^{3} representan
alquilo C_{1-3}, especialmente trietilamina,
dietilamina y dipropilamina.
Las moléculas huésped preferidas son sustancias
farmacéuticamente aceptables y, tal y como se describe más
adelante, se pueden usar en terapia complejos de la invención que
las contengan. Sin embargo, incluso aunque la molécula huésped no
sea farmacéuticamente aceptable tales complejos pueden ser útiles en
la preparación de otros complejos que contengan el compuesto de
fórmula (I), por ejemplo, otros complejos de la invención que
contengan moléculas huésped que sean farmacéuticamente aceptables o
el compuesto de fórmula (I) en forma no
solvatada.
solvatada.
La estequiometría del complejo normalmente será
tal que la proporción entre el compuesto de fórmula (I) y la
molécula huésped, en términos molares, sea
1:2,0-0,3, más preferiblemente
1:1,6-0,6, especialmente
1:1,2-0,8.
Inusualmente un complejo de la invención
presenta una estructura cristalina que es bastante distinta que la
del compuesto de fórmula (I) en ausencia de una molécula huésped,
por ejemplo el compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma
1 no solvatado que presenta un grupo espacial de P2_{1} (es decir,
dos de los ángulos de los ejes son 90º) y dimensiones de la celda
de 7,6, 14,1, 11,8 \ring{A} cuando se determinan a 150K. De esta
forma, si la molécula huésped se retira por debajo de un nivel
umbral (el cual diferirá de huésped a huésped) por ejemplo
calentando (opcionalmente a presión reducida, por ejemplo a vacío)
entonces la estructura cristalina del complejo comienza a
degradarse y se convierte en la estructura de un compuesto no
solvatado de fórmula (I), típicamente el polimorfo de forma 1 no
solvatado.
De forma preferible las dimensiones de la celda
unitaria son de aproximadamente 7,6 \pm 0,4 \ring{A}, 12,7 \pm
0,5 \ring{A}, y 33 \pm
2 \ring{A} cuando se determinan a 120K. Normalmente las dimensiones de la celda unitaria son de aproximadamente 7,6 \pm
0,2 \ring{A}, 12,7 \pm 0,2 \ring{A}, y 33 \pm 1,5 \ring{A} cuando se determinan a 120K. La tabla 1 muestra las dimensiones de la celda unitaria y las posiciones de los picos para una serie de complejos de ejemplo:
2 \ring{A} cuando se determinan a 120K. Normalmente las dimensiones de la celda unitaria son de aproximadamente 7,6 \pm
0,2 \ring{A}, 12,7 \pm 0,2 \ring{A}, y 33 \pm 1,5 \ring{A} cuando se determinan a 120K. La tabla 1 muestra las dimensiones de la celda unitaria y las posiciones de los picos para una serie de complejos de ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (I) experimenta metabolismo
hepático altamente eficaz proporcionando el ácido
17-\beta carboxílico (X) como el único metabolito
principal en sistemas in vitro de rata y de ser humano. Este
metabolito ha sido sintetizado y ha demostrado que es >1000
veces menos activo que el compuesto precursor en ensayos funcionales
con glucocorticoides in vitro.
Este eficaz metabolismo hepático se refleja
mediante datos in vivo en la rata, que han demostrado una
eliminación plasmática a una tasa que se aproxima al flujo sanguíneo
hepático y una biodisponibilidad oral de <1%, consistente con un
metabolismo extensivo de primer paso.
Los estudios sobre el metabolismo in
vitro en hepatocitos humanos han demostrado que el compuesto (I)
se metaboliza de manera idéntica al propionato de fluticasona pero
que la conversión de (I) en el metabolito ácido inactivo tiene
lugar aproximadamente 5 veces más rápidamente que con el propionato
de fluticasona. Es de esperar que esta muy eficaz inactivación
hepática minimice la exposición sistémica en el hombre conduciendo a
un perfil de seguridad mejorado.
Los esteroides inhalados se absorben también a
través del pulmón y esta vía de absorción contribuye de forma
significativa a la exposición sistémica. La absorción pulmonar
reducida podría proporcionar, por lo tanto, un perfil de seguridad
mejorado. Los estudios con el compuesto (I) han demostrado una
exposición significativamente más baja al compuesto (I) que con
propionato de fluticasona después de la administración en forma de
polvo seco a los pulmones de cerdos anestesiados.
Se cree que un perfil de seguridad mejorado
permite que el compuesto de fórmula (I) demuestre los efectos
antiinflamatorios deseados cuando se administra una vez al día. La
dosificación una vez al día se considera que es significativamente
más conveniente para los pacientes que el régimen de dosificación de
dos veces al día que se emplea normalmente para el propionato de
fluticasona.
Los inventores han descubierto también de manera
sorprendente que el compuesto de fórmula (I) muestra un tiempo de
absorción medio (MAT) significativamente más largo que el propionato
de fluticasona, en el hombre. Las mediciones han demostrado que el
compuesto de fórmula (I) presenta un tiempo de absorción medio de
una media de 12 horas mientras que el propionato de fluticasona
presenta un MAT de una media de 2,1 horas. La deconvolución
matemática de los datos de concentración en plasma a lo largo del
tiempo muestra que el tiempo que se requiere para que se absorba el
90% de la dosis pulmonar es de un promedio de 21 horas para
compuestos de fórmula (I) en comparación con las 11 horas en el
caso del propionato de fluticasona. Se ha demostrado que la
biodisponibilidad oral del compuesto de fórmula (I) es muy baja, y
por lo tanto la exposición sistémica es predominantemente el
resultado de la absorción a partir del pulmón. Esto sugeriría que el
compuesto de fórmula (I) presenta un tiempo de residencia en el
pulmón significativamente más largo que el propionato de
fluticasona.
Un tiempo de residencia en el pulmón más largo
puede conducir a una duración de acción más larga y la exposición
sistémica diaria más baja puede conducir a un perfil de seguridad
mejorado que, se cree, que permite al compuesto de fórmula (I)
demostrar los efectos antiinflamatorios deseados cuando se
administra una vez al día. La dosificación una vez al día se
considera significativamente más conveniente para los pacientes que
el régimen de dosificación de dos veces al día que se emplea
normalmente para el propionato de fluticasona.
Los experimentos in vitro de afinidad por
el tejido pulmonar humano indican una afinidad significativamente
superior del compuesto de fórmula (I) por el tejido pulmonar
humano.
Esto está respaldado también por los estudios de
acumulación y transporte celular que usan células epiteliales de
bronquios humanos. Estos estudios muestran un flujo reducido a
través de la capa de células para el compuesto de fórmula (I) en
comparación con el propionato de fluticasona. Los estudios muestran
también una mayor acumulación del compuesto de fórmula (I) en el
interior de la capa de células en comparación con el propionato de
fluticasona.
Entre los ejemplos de estados patológicos en los
cuales el compuesto de fórmula (I) y complejos y composiciones del
mismo tienen utilidad se incluyen enfermedades de la piel tales como
eccema, soriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis y
reacciones de hipersensibilidad; afecciones inflamatorias de la
nariz, garganta o pulmones tales como asma (incluyendo reacciones
asmáticas inducidas por alérgenos), rinitis (incluyendo fiebre del
heno), pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedad pulmonar intersticial, y fibrosis; afecciones
inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerosa y enfermedad
de Crohn; y enfermedades autoinmunes tales como artritis
reumatoide.
El compuesto de fórmula (I) puede también tener
uso en el tratamiento de la membrana conjuntiva y conjuntivitis.
Se espera que el complejo de la invención sea de
mayor utilidad en el tratamiento de trastornos inflamatorios del
tracto respiratorio, por ejemplo, asma, COPD y rinitis,
particularmente asma y rinitis.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
referencia al tratamiento en el presente documento se extiende a la
profilaxis así como al tratamiento de las afecciones
establecidas.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, el
complejo de la invención es útil en medicina humana o veterinaria,
en particular como agente antiinflamatorio y antialérgico.
De esta forma, se proporciona como un aspecto
adicional de la invención el complejo de la invención para uso en
medicina humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento de
pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente
para el tratamiento una vez al día.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso del complejo de la invención para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones
inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para el tratamiento una
vez al día.
El complejo de la invención puede formularse
para la administración de cualquier forma conveniente, y la
invención, por lo tanto, también incluye dentro de su alcance
composiciones farmacéuticas que comprenden el complejo de la
invención conjuntamente, si es deseable, en mezcla con uno o más
diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables. Las
composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración una vez
al día son de particular
interés.
interés.
Además, se proporciona un procedimiento para la
preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende la
mezcla de dichos ingredientes.
El complejo de la invención puede formularse,
por ejemplo, para la administración oral, bucal, sublingual,
parenteral, local o rectal, especialmente para la administración
local.
La administración local tal y como se usa en el
presente documento, incluye la administración mediante insuflación
e inhalación. Entre los ejemplos de los diversos tipos de
preparación para administración local se incluyen ungüentos,
lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones para la
administración mediante parches transdérmicos, polvos,
pulverizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para su uso en un
inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo, gotas para el ojo o la
nariz), soluciones/suspensiones para nebulización, supositorios,
pesarios, enemas de retención y comprimidos o píldoras masticables
o succionables (por ejemplo para el tratamiento de úlceras aftosas)
o preparaciones de microencapsulación o de liposomas.
De manera ventajosa las composiciones para
administración tópica al pulmón incluyen composiciones en polvo
seco y composiciones de pulverización.
Las composiciones en polvo seco para la
administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden
presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos para su uso en
un inhalador o insuflador de, por ejemplo, gelatina. Las
formulaciones contienen generalmente una mezcla en polvo para
inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo
adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o almidón. Se
prefiere el uso de la lactosa. Cada cápsula o cartucho puede
contener generalmente entre 20 \mug -10 mg del compuesto de
fórmula (I) en un complejo de la invención opcionalmente en
combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. De manera
alternativa, el complejo de la invención puede presentarse sin
excipientes. El envasado de la formulación puede ser adecuado para
la administración de una dosis unitaria o la administración de
múltiples dosis. En el caso de la administración de múltiples
dosis, la formulación puede medirse previamente (por ejemplo como
en un dispositivo Diskus, véase la patente GB 2242134 o Diskhaler,
véase la patente GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medirse durante
su uso (por ejemplo como en Turbuhaler, véase la patente EP 69715).
Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase
la patente GB 2064336). El dispositivo de inhalación Diskus
comprende una tira alargada formada a partir de una lámina base que
presenta una pluralidad de cavidades espaciadas a lo largo de su
longitud y una lámina tapa sellada de manera hermética pero
desprendible a la misma para definir una pluralidad de recipientes,
presentando cada recipiente en su interior una formulación
inhalable que contiene un complejo de la invención combinado de
manera preferible con lactosa. De manera preferible, la tira es lo
suficientemente flexible como para enrollarse en un rollo. La lámina
tapa y la lámina base tendrán de manera preferible porciones
terminales delanteras que no están selladas entre sí y al menos una
de dichas porciones terminales delanteras está construida para
fijarse a un medio de enrollado. También, de manera preferible, el
sellado hermético entre las láminas base y tapa se extiende a lo
largo de toda su anchura. La lámina tapa puede preferiblemente
desprenderse de la lámina base en una dirección longitudinal desde
un primer extremo de dicha lámina base.
Son de particular interés las formulaciones
farmacéuticas que no están presurizadas y están adaptadas para
administrarse en forma de un polvo seco tópicamente al pulmón por
medio de la cavidad bucal (especialmente aquellas que están libres
de excipientes o están formuladas con un diluyente o vehículo tal
como lactosa o almidón, de forma más especial lactosa).
Las composiciones de pulverización para la
administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden estar
formuladas por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones acuosas
o en forma de aerosoles administrados a partir de envases
presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de
un propelente licuado adecuado. Las composiciones de aerosol
adecuadas para inhalación pueden ser o bien una suspensión o una
solución y generalmente contienen la composición de la invención
opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente
activo y un propelente adecuado tal como un fluorocarbono o
clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos,
particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o una mezcla de los mismos. La composición de aerosol puede contener
opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos
en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo ácido oleico o
lecitina y codisolventes por ejemplo etanol. Una formulación
ejemplar está libre de excipientes está constituida esencialmente
por (por ejemplo está constituida por) un complejo de la invención
(opcionalmente junto con un ingrediente activo adicional) y un
propelente seleccionado de entre
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y mezcla de los mismos. Otra formulación ejemplar comprende un
complejo de la invención particulado, un propelente seleccionado de
entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y mezcla de los mismos y un agente de suspensión que es soluble en
el propelente por ejemplo un ácido oligoláctico o derivado del
mismo tal y como se describe en el documento WO 94/21229. El
propelente preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Las formulaciones presurizadas estarán generalmente retenidas en un
envase (por ejemplo un envase de aluminio) cerrado con una válvula
(por ejemplo una válvula de medición) y encajado en un accionador
provisto de una boquilla.
Los medicamentos para la administración por
inhalación presentan de manera deseable un tamaño de partícula
controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación en el
sistema bronquial es normalmente de 1-10 \mum, de
manera preferible de 2-5 \mum. Las partículas que
presentan un tamaño por encima de 20 \mum generalmente son
demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías
respiratorias inferiores. Para conseguir estos tamaños de
partícula, las partículas del complejo de la invención a medida que
se producen pueden reducirse de tamaño mediante medios
convencionales, por ejemplo por micronización. La fracción deseada
puede separarse mediante clasificación por aire o tamizado. De
manera preferible, las partículas serán cristalinas, preparadas por
ejemplo mediante un procedimiento que comprende la mezcla en una
celda de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica de
una solución en circulación del compuesto de fórmula (I) como
medicamento en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido
en circulación para dicho medicamento (por ejemplo tal y como se
describe en la Solicitud de Patente Internacional PCT/GB99/04368) o
si no mediante un procedimiento que comprende la admisión de una
corriente de solución de la sustancia en un disolvente líquido y una
corriente de antidisolvente líquido para dicha sustancia
tangencialmente en una cámara de mezclado cilíndrica que presenta
un puerto de salida axial de forma que dichas corrientes se mezclan
como consecuencia íntimamente a través de la formación de un
vórtice y de esta manera se provoca la precipitación de partículas
cristalinas de la sustancia (por ejemplo tal y como se describe en
la Solicitud de Patente Internacional PCT/GB00/04327).
Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa,
generalmente, el tamaño de partícula del excipiente será mucho
mayor que el del medicamento inhalado de la presente invención.
Cuando el excipiente es lactosa estará presente típicamente en
forma de lactosa triturada, en la que no más del 85% de las
partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90
\mum y no menos del 15% tendrán un MMD de menos de 15 \mum.
Las formulaciones para administración por vía
tópica a la nariz (por ejemplo para el tratamiento de la rinitis)
incluyen formulaciones acuosas y formulaciones de aerosol
presurizadas administradas a la nariz por medio de una bomba
presurizada. Son de interés particular las formulaciones que no
están presurizadas y están adaptadas para administrarse por vía
tópica a la cavidad nasal. La formulación contiene de manera
preferible agua como el diluyente o vehículo para este propósito.
Las formulaciones acuosas para administración al pulmón o nariz
pueden estar provistas de excipientes convencionales tales como
agentes de tamponación, agentes que modifican la tonicidad y
similares. Las formulaciones acuosas pueden administrarse también a
la nariz mediante nebulización.
Otras presentaciones posibles incluyen las
siguientes:
Pueden formularse, por ejemplo, ungüentos,
cremas y geles, con una base acuosa u oleosa con la adición de un
agente espesante y/o gelificante y/o disolventes adecuados. Dichas
bases pueden incluir así, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como
parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o
aceite de ricino, o un disolvente tal como polietilenglicol. Entre
los agentes espesantes y agentes gelificantes que se pueden usar de
acuerdo con la naturaleza de la base se incluyen parafina blanda,
estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles,
lanolina, cera de abejas, carboxipolimetileno y derivados de
celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes
no iónicos.
Las lociones se pueden formular con una base
acuosa u oleosa y en general contendrán también uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión,
agentes de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden
formarse con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por
ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con
una base acuosa o no acuosa comprendiendo también uno o más agentes
de dispersión, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o
conservantes.
Si fuera apropiado, las formulaciones de la
invención pueden tamponarse mediante la adición de agentes de
tamponación adecuados.
La proporción del compuesto activo de fórmula
(I) en las composiciones locales de acuerdo con la invención
depende del tipo preciso de formulación a preparar pero generalmente
estará en el intervalo entre el 0,001 y 10% en peso. Generalmente,
sin embargo, para la mayor parte de los tipos de preparaciones de
forma ventajosa la proporción usada estará dentro del intervalo
entre el 0,005 y el 1% y de forma preferible entre el 0,01 y el
0,5%. Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflación la
proporción usada estará normalmente dentro del intervalo entre el
0,1 y el 5%.
Las formulaciones de aerosol se disponen de
forma preferible de manera que cada dosis medida o "descarga"
del aerosol contenga entre 1 \mug y 2000 \mug, por ejemplo entre
20 \mug y 2000 \mug, preferiblemente aproximadamente entre 20
\mug y 500 \mug del compuesto de fórmula (I) opcionalmente en
combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. La
administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por
ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo 1, 2 o 3 dosis
cada vez. De manera preferible, la composición de la invención se
administra una vez o dos veces al día. La dosis diaria global con un
aerosol normalmente estará dentro del intervalo entre 10 \mug y
10 mg, por ejemplo entre 100 \mug y 10 mg, preferiblemente entre
200 \mug y 2000 \mug.
Las preparaciones tópicas pueden administrarse
mediante una o más aplicaciones al día al área afectada; se pueden
usar de manera ventajosa apósitos oclusivos sobre áreas de la piel.
La administración continua o prolongada se puede conseguir mediante
un sistema de depósito adhesivo.
Para la administración interna el complejo de
acuerdo con la invención puede formularse, por ejemplo, de manera
convencional para la administración oral, parenteral o rectal. Entre
las formulaciones para administración oral se incluyen jarabes,
elixires, polvos, gránulos, comprimidos y cápsulas que contienen
típicamente excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, agentes
humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes,
conservantes, sales tampón, agentes aromatizantes, agentes
colorantes y/o agentes edulcorantes según sea apropiado. Tal y como
se describe más adelante se prefieren, sin embargo, las formas de
unidad de dosificación.
Las formas preferidas de preparación para
administración interna son formas de unidad de dosificación, es
decir comprimidos y cápsulas. Dichas formas de unidad de
dosificación contienen entre 0,1 mg y 20 mg, de manera preferible
entre 2,5 y 10 mg de compuesto de fórmula (I).
El complejo de acuerdo con la invención puede en
general administrarse mediante administración interna en casos en
los que está indicada la terapia adrenocortical sistémica.
En términos generales, las preparaciones para
administración interna pueden contener entre el 0,05 y el 10% del
ingrediente activo dependiendo del tipo de preparación implicada. La
dosis diaria puede variar entre 0,1 mg y 60 mg, por ejemplo entre 5
y 30 mg, dependiendo de la afección a tratar, y de la duración del
tratamiento deseado.
Las formulaciones de revestimiento entérico o de
liberación lenta pueden ser ventajosas, particularmente para el
tratamiento de trastornos inflamatorios del intestino.
Como el compuesto de fórmula (I) es de larga
actuación, preferiblemente la composición farmacéutica de la
invención se administrará una vez al día y la dosis se seleccionará
de manera que el compuesto tenga un efecto terapéutico en el
tratamiento de trastornos respiratorios (por ejemplo asma o COPD,
particularmente asma) durante 24 horas o más.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden usarse también en combinación con otro agente
terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista \beta_{2}
adrenorreceptor, un antihistamínico o un antialérgico. La invención
proporciona de esta manera, en un aspecto adicional, una combinación
que comprende el complejo de la invención junto con otro agente
terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista \beta_{2}
adrenorreceptor, un antihistamínico o un antialérgico.
Entre los ejemplos de agonistas \beta_{2}
adrenorreceptores se incluyen salmeterol (por ejemplo en forma del
racemato o como un enantiómero individual tal como el enantiómero
R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y
sales de los mismos, por ejemplo la sal xinafoato de salmeterol, la
sal sulfato o la base libre de salbutamol o la sal fumarato de
formoterol.
Se prefieren agonistas \beta_{2}
adrenorreceptores de larga actuación, especialmente aquellos que
presentan un efecto terapéutico durante un periodo de 24 horas.
Entre los agonistas \beta_{2}
adrenorreceptores de larga actuación preferidos se incluyen aquellos
descritos en los documentos WO 02066422, WO 02070490 y WO
02076933.
Entre los agonistas \beta_{2}
adrenorreceptores de larga actuación especialmente preferidos se
incluyen los compuestos de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato de los mismos,
en la
que:
m es un número entero entre 2 y 8;
n es un número entero entre 3 y 11,
con la condición de que m + n sea de 5 a 19,
R^{11} es -XSO_{2}NR^{16}R^{17} en la
que X es -(CH_{2})_{p}- o alquenileno
C_{2-6};
R^{16} y R^{17} se seleccionan de manera
independiente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7},
C(O)NR^{18}R^{19}, fenilo, y fenil(alquil
C_{1-4})-,
o R^{16} y R^{17}, junto con el nitrógeno al
cual están enlazados, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5,
6 o 7 miembros, y R^{16} y R^{17} están cada uno de ellos
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre
halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} sustituido con hidroxi, -CO_{2}R^{18},
-SO_{2}NR^{18}R^{19}, -CONR^{18}R^{19},
-NR^{18}C(O)R^{19}, o un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros;
-NR^{18}C(O)R^{19}, o un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros;
R^{18} y R^{19} se seleccionan de manera
independiente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, fenilo y
fenil(alquil C_{1-4})-; y
p es un número entero entre 0 y 6, de manera
preferible entre 0 y 4;
R^{12} y R^{13} se seleccionan de manera
independiente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, halo, fenilo, y haloalquilo
C_{1-6}; y
R^{14} y R^{15} se seleccionan de manera
independiente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4}
con la condición de que el número total de átomos de carbono en
R^{14} y R^{15} no sea superior a 4.
Como el compuesto de fórmula (I) es de larga
actuación, preferiblemente la composición farmacéutica que comprende
el compuesto de fórmula (I) y los agonistas \beta_{2}
adrenorreceptores de larga actuación se administrarán una vez al
día y la dosis de cada uno de ellos se seleccionará de manera que la
composición tenga un efecto terapéutico en el tratamiento de
trastornos respiratorios (por ejemplo en el tratamiento de asma o
COPD, particularmente asma) durante 24 horas o más.
Entre los ejemplos de antihistamínicos se
incluyen metapirileno o loratadina.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por
ejemplo, otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo AINE (por
ejemplo cromoglicato sódico, nedocromil sodio, inhibidores de PDE4,
antagonistas de leucotrieno, inhibidores de iNOS, inhibidores de
triptasa y elastasa, antagonistas de beta-2
integrina y agonistas de adenosina 2a) o agentes antiinfecciosos
(por ejemplo antibióticos, antivirales).
También es de interés particular el uso de la
composición de la invención en combinación con un inhibidor de
fosfodiesterasa 4 (PDE4), por ejemplo cilomilast o una sal del
mismo.
La combinación mencionada anteriormente puede
presentarse de manera conveniente para su uso en la forma de una
formulación farmacéutica y así formulaciones farmacéuticas que
comprenden una combinación tal y como se ha definido anteriormente
junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable
representan un aspecto adicional de la invención.
El complejo de acuerdo con la invención en
combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo tal y como
se ha descrito anteriormente pueden formularse para la
administración de cualquier modo conveniente, y la invención
incluye también por lo tanto dentro de su alcance formulaciones
farmacéuticas que comprenden el complejo de la invención en
combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo
conjuntamente, si fuera deseable, mezclado con uno o más diluyentes
o vehículos fisiológicamente aceptables. La vía de administración
preferida para trastornos inflamatorios del tracto respiratorio será
generalmente la administración por inhalación.
Además, se proporciona un procedimiento para la
preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende la
mezcla de los ingredientes.
Las combinaciones de agentes terapéuticos pueden
estar en cualquier forma, por ejemplo las combinaciones pueden
comprender una única dosis que contiene partículas separadas de
agentes terapéuticos individuales, y opcionalmente
material(es) excipiente(s), alternativamente,
múltiples agentes terapéuticos pueden conformarse dando lugar a
partículas multicomponente individuales, formadas por ejemplo
mediante coprecipitación, y conteniendo opcionalmente
material(es) excipiente(s).
Los compuestos individuales de dichas
combinaciones pueden administrarse o bien secuencialmente en
composiciones farmacéuticas separadas así como simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas combinadas. Los expertos en la técnica
apreciarán fácilmente las dosis apropiadas de los agentes
terapéuticos conocidos.
El complejo de la invención puede prepararse
mediante la metodología descrita a continuación en el presente
documento, constituyendo un aspecto adicional de esta invención.
Un primer procedimiento para la preparación de
un complejo de la invención comprende la cristalización del
complejo a partir de una solución que contiene un compuesto de
fórmula (I) y la molécula huésped. La solución que contiene la
molécula huésped podría ser el propio huésped cuando éste es un
líquido, o podría ser el huésped disuelto en otra sustancia líquida
donde dicha sustancia no actúa como una molécula huésped en el
procedimiento.
Opcionalmente, para un mejor control y
reproducibilidad, el procedimiento de cristalización puede estar
asistido por el sembrado con cristales de la composición de la
invención. Los cristales de siembra del complejo de la invención no
necesitan contener la misma molécula huésped.
Un segundo procedimiento para la preparación de
un complejo de la invención comprende poner en contacto el
compuesto de fórmula (I) o un complejo de acuerdo con la invención
del mismo en forma sólida con un líquido que contiene la molécula
huésped (por ejemplo mediante suspensión) y obtener el complejo a
partir de esto. El líquido que contiene la molécula huésped podría
ser el propio huésped cuando éste es un líquido, o podría ser el
huésped disuelto en otra sustancia líquida donde dicha sustancia no
actúa como una molécula huésped en el procedi-
miento.
miento.
Un tercer procedimiento para la preparación de
un complejo de la invención comprende poner en contacto un
compuesto de fórmula (I) o un complejo del mismo de acuerdo con la
invención en forma sólida con un vapor que contiene la molécula
huésped. Este procedimiento es adecuado cuando el huésped presenta
una volatilidad aceptable, por ejemplo cuando el huésped es un
disolvente.
En el segundo y tercer procedimiento, el
compuesto de fórmula (I) puede emplearse en la forma de un complejo
con una molécula huésped o en una forma sin una molécula huésped
(por ejemplo como un polimorfo no solvatado de forma 1, 2 o 3). En
el primer procedimiento, el compuesto de fórmula (I) o un complejo
de acuerdo con la invención pueden disolverse en la solución o
prepararse in situ.
En una realización particular de este aspecto de
la invención el compuesto de fórmula (I) de entrada en el primer,
segundo y tercer procedimiento está en la forma de un sólido
sustancialmente amorfo. De manera preferible, el compuesto de
fórmula (I) en la forma de un sólido sustancialmente amorfo está
preferiblemente en la forma de partículas sustancialmente amorfas.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) en la forma de partículas
sustancialmente amorfas puede obtenerse mediante secado por
pulverización de una solución que contiene el compuesto de
fórmula
(I).
(I).
Se puede usar cualquier disolvente que disuelva
el compuesto de fórmula (I) y que pueda evaporarse con seguridad en
un procedimiento de secado por pulverización. Entre los disolventes
adecuados para la formación de la solución se incluyen, pero sin
limitación, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de
isopropilo, acetona, 2-butanona,
3-pentanona,
4-metil-2-pentanona,
etanol, metanol, 1-propanol,
propan-2-ol, acetonitrilo,
cloroformo, diclorometano, especialmente metiletilcetona
(2-butanona). La concentración de la disolución
estará normalmente entre el 0,5 y el 50%, específicamente entre el
10 y el 40%, por ejemplo entre el 20 y el 30%. Las concentraciones
más bajas pueden ser más adecuadas para la preparación de tamaños de
partículas más pequeños, especialmente entre el 2 y el 4%, por
ejemplo entre el 3,5 y el 4%. La concentración que puede emplearse
estará limitada por el poder de disolución del disolvente. Se
prefiere la metiletilcetona porque disuelve el compuesto de fórmula
(I) a una concentración relativamente alta que da como resultado
ventajas en la producción. El compuesto de fórmula (I) puede
emplearse en forma no solvatada o en la forma de una composición de
la invención (por ejemplo con acetona). De manera preferible, éste
se emplea como el polimorfo de forma 1 no solvatado. Puede llevarse
a cabo el secado por pulverización, por ejemplo, usando un aparato
suministrado por Buchi o Niro. Un orificio de la boquilla de
pulverización neumática de por ejemplo 0,04 pulgadas (0,10 cm) es
adecuado, aunque pueden usarse procedimientos de atomización
alternativos tales como boquillas de presión y rotación. El caudal
de la solución puede estar normalmente en el intervalo de entre 1 y
100 ml/minuto, especialmente entre 15 y 30 ml/minuto. La
combinación entre la temperatura de entrada y el caudal debe ser
adecuada para evaporar completamente el disolvente para minimizar
el riesgo de que el disolvente atrapado en la partícula facilite
una transición del estado amorfo al estado cristalino. Las
temperaturas de entrada pueden variar entre 50 y 250ºC, normalmente
entre 100 y 200ºC.
El compuesto de fórmula (I) en forma no
solvatada que es por sí mismo una sustancia útil se ha encontrado
que existe en tres formas polimórficas cristalinas, formas 1, 2 y 3,
aunque la forma 3 puede ser una variante inestable de la forma 2.
Las formas se caracterizan por sus patrones de XRPD mostrados en la
Figura 8. Por regla general, las formas se caracterizan en sus
perfiles de XRPD por la ausencia de moléculas huésped y por picos
tal y como se muestra a continuación:
Forma 1: Pico aproximadamente a 18,9 grados
2teta
Forma 2: Picos aproximadamente a 18,4 y 21,5
grados 2teta
Forma 3: Picos aproximadamente a 18,6 y 19,2
grados 2teta.
La forma 1 parece ser probablemente la forma
termodinámicamente más estable ya que las formas 2 y 3 se convierten
en la forma 1 por calentamiento.
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) en forma de un polimorfo de forma 1 no
solvatado cristalino comprende la disolución del compuesto de
fórmula (I) en metilisobutilcetona o acetato de etilo y la
producción del compuesto de fórmula (I) como la forma 1 no solvatada
mediante la adición de un antidisolvente tal como
iso-octano o tolueno.
De acuerdo con una primera realización preferida
de este procedimiento el compuesto de fórmula (I) puede disolverse
en acetato de etilo y puede obtenerse el compuesto de fórmula (I)
como el polimorfo de forma 1 no solvatado mediante la adición de
tolueno como antidisolvente. Con el fin de mejorar el rendimiento,
de manera preferible la solución en acetato de etilo está caliente
y una vez que se haya añadido el tolueno la mezcla se destila para
reducir el contenido de acetato de etilo.
De acuerdo con una segunda realización preferida
de este procedimiento el compuesto de fórmula (I) puede disolverse
en metilisobutilcetona y puede obtenerse el compuesto de fórmula (I)
como el polimorfo de forma 1 no solvatado cristalino mediante la
adición de isooctano como antidisolvente.
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma 2 no solvatado
comprende la disolución del compuesto de fórmula (I) en forma no
solvatada en metanol o diclorometano seco y la recristalización del
compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma 2 no solvatado.
Normalmente el compuesto de fórmula (I) estará disuelto en metanol
caliente o diclorometano seco y se le permitirá enfriarse.
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma 3 no solvatado
comprende la disolución del compuesto de fórmula (I) en particular
como la composición con acetona en diclorometano en presencia de
agua (típicamente agua al 1-3% en volumen) y la
recristalización del compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de
forma 3 no solvatado.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, los
complejos de la invención pueden encontrar también uso como
intermedios de fabricación en la preparación del compuesto de
fórmula (I) en forma no solvatada, o en la preparación de otros
complejos de la invención, o en composiciones farmacéuticas de los
mismos.
Por ejemplo, un procedimiento para la
preparación del compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada
(típicamente la forma 1 del polimorfo no solvatado) comprende la
retirada de la molécula huésped de un complejo de la invención.
\newpage
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) comprende la alquilación de un tioácido de
fórmula (II)
o una sal del
mismo.
En este procedimiento, el compuesto de fórmula
(II) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula FCH_{2}L
en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de
halógeno, un grupo mesilo o un grupo tosilo o similares) por
ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en condiciones
estándar. De manera preferible, el reactivo haluro de fluorometilo
es bromofluorometano. De manera preferible, el compuesto de fórmula
(II) se emplea como una sal, particularmente la sal con
diisopropiletilamina.
En un procedimiento preferido para la
preparación del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula
(II) o una sal del mismo se trata con bromofluorometano
opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de
fase. Un disolvente preferido es acetato de metilo, o de forma más
preferible acetato de etilo, opcionalmente en presencia de agua. La
presencia de agua mejora la solubilidad tanto del material de
partida como del producto y el uso de un catalizador de
transferencia de fase da como resultado un aumento de la velocidad
de la reacción. Entre los ejemplos de catalizadores de
transferencia de fase que se pueden emplear se incluyen (pero no
están restringidos a) bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de
tetrabutilamonio, bromuro de benciltributilamonio, cloruro de
benciltributilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de
metiltributilamonio y cloruro de metiltrioctilamonio. Se ha
empleado también exitosamente THF como disolvente para la reacción
en la que la presencia de un catalizador de transferencia de fase
proporciona de nuevo una velocidad de reacción significativamente
más rápida. De manera preferible, el producto presente en una fase
orgánica se lava en primer lugar con ácido acuoso por ejemplo HCl
diluido con el fin de retirar los compuestos amina tales como
trietilamina y diisopropiletilamina y posteriormente con base
acuosa por ejemplo bicarbonato sódico con el fin de retirar
cualquier compuesto de fórmula (II) precursor que no haya
reaccionado.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
a partir del correspondiente derivado
17\alpha-hidroxilo de fórmula (III):
usando por ejemplo, la metodología
descrita por G. H. Phillipps y col., (1994) Journal of Medicinal
Chemistry, 37, 3717-3729. Por ejemplo, la
etapa comprende típicamente la adición de un reactivo adecuado para
llevar a cabo la esterificación, por ejemplo, un derivado activado
del ácido 2-furoico tal como un éster activado o
preferiblemente un haluro de 2-furoílo, por ejemplo
cloruro de 2-furoílo (empleado en una cantidad molar
de al menos dos veces respecto al compuesto de fórmula (III)) en
presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina. El
segundo mol del cloruro de 2-furoílo reacciona con
el resto tioácido en el compuesto de fórmula (III) y tiene que ser
retirado por ejemplo mediante la reacción con una amina tal como
dietilamina.
Este procedimiento, sin embargo, presenta
desventajas ya que el compuesto de fórmula (II) resultante no se
purifica fácilmente de la contaminación debida al subproducto
2-furoildietilamida. Los inventores han inventado
por lo tanto varios procedimientos mejorados para llevar a cabo esta
conversión.
En un primero de dichos procedimientos mejorados
los inventores han descubierto que usando una amina más polar tal
como dietanolamina, se obtiene un subproducto más soluble en agua
(en este caso 2-furoildietanolamida) que permite la
producción del compuesto de fórmula (II) o de una sal del mismo con
alta pureza puesto que el subproducto puede ser retirado
eficazmente mediante lavado con agua.
De esta forma, los inventores proporcionan un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II)
que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III) con un derivado activado del ácido 2-furoico
en una cantidad de al menos 2 moles del derivado activado por mol
de compuesto de fórmula (III) proporcionando un compuesto de fórmula
(IIA)
; y
(b) retirar el resto 2-furoílo
unido a azufre del compuesto de fórmula (IIA) mediante la reacción
del producto de la etapa (a) con una base tipo amina primaria o
secundaria orgánica capaz de formar una 2-furoil
amida soluble en agua.
En dos realizaciones particularmente
convenientes de este procedimiento los inventores también
proporcionan procedimientos para la purificación eficaz del
producto final que comprenden o bien
(c1) cuando el producto de la etapa (b) está
disuelto en un disolvente orgánico sustancialmente inmiscible en
agua, la purificación del compuesto de fórmula (II) retirando por
lavado el subproducto amida de la etapa (b) con un lavado acuoso,
o
(c2) cuando el producto de la etapa (b) está
disuelto en un disolvente miscible en agua, la purificación del
compuesto de fórmula (II) mediante el tratamiento del producto de la
etapa (b) con un medio acuoso para separar por precipitación el
compuesto de fórmula (II) puro o una sal del mismo.
En la etapa (a) preferiblemente el derivado
activado del ácido 2-furoico puede ser un éster
activado del ácido 2-furoico, pero de manera más
preferible es un haluro de 2-furoílo, especialmente
cloruro de 2-furoílo. Un disolvente adecuado para
esta reacción es acetato de etilo o acetato de metilo
(preferiblemente acetato de metilo) (cuando se puede seguir la
etapa (c1)) o acetona (cuando se puede seguir la etapa (c2)).
Normalmente estará presente una base orgánica, por ejemplo
trietilamina. En la etapa (b) de manera preferible la base orgánica
es dietanolamina. La base puede estar disuelta de manera adecuada en
un disolvente por ejemplo metanol. Generalmente las etapas (a) y
(b) se llevarán a cabo a temperatura reducida, por ejemplo entre 0 y
5ºC. En la etapa (c1) el lavado acuoso puede ser agua, sin embargo
el uso de salmuera da como resultado rendimientos superiores y por
lo tanto es más preferido. En la etapa (c2) el medio acuoso es por
ejemplo un ácido acuoso diluido tal como HCl diluido.
Los inventores también proporcionan un
procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto de
fórmula (II) que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III) con un derivado activado del ácido 2-furoico
en una cantidad de al menos 2 moles del derivado activado por mol
de compuesto de fórmula (III) proporcionando un compuesto de
fórmula (IIA); y
(b) retirar el resto 2-furoílo
unido a azufre del compuesto de fórmula (IIA) mediante la reacción
del producto de la etapa (a) con un mol adicional del compuesto de
fórmula (III) proporcionando dos moles del compuesto de fórmula
(II).
En la etapa (a) de manera preferible el derivado
activado del ácido 2-furoico puede ser un éster
activado del ácido 2-furoico, pero de manera más
preferible es un haluro de 2-furoílo, especialmente
cloruro de 2-furoílo. Un disolvente adecuado para
esta etapa es acetona. Normalmente estará presente una base
orgánica, por ejemplo trietilamina. En la etapa (b) un disolvente
adecuado es DMF o dimetilacetamida. Normalmente estará presente una
base orgánica, por ejemplo trietilamina. Generalmente las etapas (a)
y (b) se llevarán a cabo a temperatura reducida, por ejemplo entre
0 y 5ºC. El producto puede aislarse mediante el tratamiento con
ácido y lavando con agua.
Este procedimiento anteriormente mencionado es
muy eficaz porque no produce ningún subproducto furoilamida
(proporcionando de esta manera, entre otras, ventajas
medioambientales) puesto que el mol en exceso del resto furoílo es
utilizado por la reacción junto con un mol adicional del compuesto
de fórmula (II) formando un mol adicional del compuesto de fórmula
(II).
Las personas expertas en la técnica conocerán
bien otras condiciones generales para la conversión del compuesto
de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (II) en los dos
procedimientos recién descritos.
De acuerdo con un grupo preferido de
condiciones, sin embargo, los inventores han encontrado que el
compuesto de fórmula (II) puede aislarse de manera ventajosa en la
forma de una sal cristalina sólida. La sal preferida es una sal
formada con una base tal como trietilamina,
2,4,6-trimetilpiridina, diisopropiletilamina o
N-etilpiperidina. Dichas formas salinas del
compuesto de fórmula (II) son más estables, se filtran y se secan
más fácilmente y se pueden aislar con mayor pureza que el tioácido
libre. La sal más preferida es la sal formada con
diisopropiletilamina. La sal de trietilamina es también de
interés.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente
GB 2088877B.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse también mediante un procedimiento que comprende las
siguientes etapas:
La etapa (a) comprende la oxidación de una
solución que contiene el compuesto de fórmula (V). De manera
preferible, la etapa (a) se llevará a cabo en presencia de un
disolvente que comprende metanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano o
dietilenglicol dimetiléter. Con el fin de potenciar el rendimiento y
la producción, los disolventes preferidos son metanol, agua o
tetrahidrofurano, y de manera más preferible son agua o
tetrahidrofurano, especialmente agua y tetrahidrofurano como
disolvente. Dioxano y dietilenglicol dimetiléter son también
disolventes preferidos que pueden emplearse opcionalmente (y
preferiblemente) conjuntamente con agua. De manera preferible, el
disolvente estará presente en una cantidad de entre 3 y 10
volúmenes respecto a la cantidad del material de partida (1 peso),
de manera más preferible entre 4 y 6 volúmenes, especialmente 5
volúmenes. Preferiblemente, el agente oxidante está presente en una
cantidad de 1-9 equivalentes molares respecto a la
cantidad del material de partida. Por ejemplo, cuando se emplea una
solución acuosa al 50% p/p de ácido peryódico, el agente oxidante
puede estar presente en una cantidad de entre 1,1 y 10 pesos
respecto a la cantidad del material de partida (1 peso), de manera
más preferible entre 1,1 y 3 pesos, especialmente 1,3 pesos.
Preferiblemente, la etapa de oxidación comprenderá el uso de un
agente oxidante químico. De manera más preferible, el agente
oxidante será ácido peryódico o ácido yódico o una sal de los
mismos. De manera más preferible, el agente oxidante será ácido
peryódico o peryodato sódico, especialmente ácido peryódico. De
manera alternativa (o además), se apreciará también que la etapa de
oxidación puede comprender cualquier reacción de oxidación adecuada,
por ejemplo una que utilice aire y/o oxígeno. Cuando la reacción de
oxidación utiliza aire y/o oxígeno, el disolvente usado en dicha
reacción será preferiblemente metanol. De manera preferible, la
etapa (a) implicará la incubación de los reactivos a temperatura
ambiente o un poco más caliente, es decir aproximadamente 25ºC por
ejemplo durante dos horas. El compuesto de fórmula (IV) puede
aislarse mediante recristalización a partir de la mezcla de
reacción mediante la adición de un antidisolvente. Un antidisolvente
adecuado para el compuesto de fórmula (IV) es agua. De manera
sorprendente los inventores han descubierto que es altamente
deseable controlar las condiciones bajo las cuales el compuesto de
fórmula (IV) precipita mediante la adición de un antidisolvente por
ejemplo agua. Cuando la recristalización se lleva a cabo usando agua
enfriada (por ejemplo mezcla agua/hielo a una temperatura de
0-5ºC) aunque se pueden esperar mejores propiedades
del antidisolvente los inventores han encontrado que el producto
cristalino producido es muy voluminoso, se asemeja a un gel blando
y es muy difícil de filtrar. Sin quedar limitados por la teoría los
inventores creen que este producto de baja densidad contiene una
gran cantidad de disolvente solvatado dentro de la red cristalina.
Por el contrario, cuando se usan condiciones de aproximadamente
10ºC o superior (por ejemplo aproximadamente temperatura ambiente)
se produce un producto granular de consistencia similar a la de la
arena que se filtra con mucha facilidad. Bajo estas condiciones, la
cristalización típicamente comienza después de aproximadamente una
hora y se completa típicamente en unas pocas horas (por ejemplo 2
horas). Sin quedar limitados por la teoría los inventores creen que
este producto granular contiene poco o nada de disolvente solvatado
dentro de la red cristalina.
La etapa (b) comprenderá típicamente la adición
de un reactivo adecuado para la conversión de un ácido carboxílico
en un ácido carbotioico, por ejemplo usando sulfuro de hidrógeno gas
junto con un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo
carbonildiimidazol (CDI) en presencia de un disolvente adecuado, por
ejemplo dimetilformamida.
Las ventajas del complejo que comprende un
compuesto de fórmula (I) junto con un compuesto huésped de acuerdo
con la invención pueden incluir el hecho de que la sustancia parece
demostrar excelentes propiedades antiinflamatorias, con un
comportamiento farmacocinético y farmacodinámico predecible, con un
atractivo perfil de efectos secundarios, larga duración de acción,
y es compatible con un régimen de tratamiento conveniente en
pacientes humanos, siendo en particular susceptible a una
dosificación de una vez al día. Las ventajas adicionales pueden
incluir el hecho de que la sustancia presente propiedades físicas y
químicas deseables que permitan una fácil preparación y
almacenamiento. De manera alternativa, puede servir como un
intermedio útil en la preparación de otras formas del compuesto de
fórmula (I) o complejos del mismo.
Figura 1: Figura que muestra la disposición
espacial de 4 esteroides y 4 moléculas huésped en la celda unitaria
de un complejo de la invención con trietilamina (molécula huésped
oscurecida).
Figura 2: Figura que muestra la disposición
espacial de 4 esteroides y 4 moléculas huésped en la celda unitaria
de un complejo de la invención con dietilamina (molécula huésped
oscurecida).
Figura 3: Figura que muestra interacciones de
tipo enlace de hidrógeno entre el esteroide y la molécula huésped
para el complejo de la invención con trietilamina.
Figura 4: Figura que muestra interacciones de
tipo enlace de hidrógeno entre el esteroide y la molécula huésped
para el complejo de la invención con dietilamina.
Figura 5: Perfil de XRPD ampliado del complejo
de la invención con trietilamina.
Figura 6: Perfil de XRPD ampliado del complejo
de la invención con dietilamina.
Figura 7: Perfil de XRPD ampliado del complejo
de la invención con dipropilamina.
Figura 8: Perfiles de XRPD de los polimorfos no
solvatados 1, 2 y 3.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
la invención:
Los espectros de ^{1}H-RMN se
registraron a 400 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en
ppm con respecto a la señal de tetrametilsilano. Las siguiente
abreviaturas se usan para describir las multiplicidades de las
señales: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), m
(multiplete), dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de
dobletes), dt (doblete de tripletes) y a (ancho). Biotage se refiere
a cartuchos de gel de sílice preempaquetados que contienen
KP-Sil procesado sobre un módulo de cromatografía
ultrarrápida 12i. EMCL se llevó a cabo sobre una columna LCABZ+PLUS
de Supelcosil (3,3 cm x 4,6 mm de D.I.) eluyendo con HCO_{2}H al
0,1% y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO_{2}H
al 0,05% agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el
siguiente gradiente de elución: 0-0,7 minutos B al
0%, 0,7-4,2 minutos B al 100%,
4,2-5,3 minutos B al 0%, 5,3-5,5
minutos B al 0% a un caudal de 3 ml/minuto. Los espectros de masas
se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform usando
electropulverización en modo positivo y negativo (EP+va y
EP-va).
Los análisis de XRPD mostrados en las Figuras se
llevaron a cabo en:
(a) un difractómetro de polvo X'pert MPD de
Phillips, número de serie DY667. El patrón se registró usando las
siguientes condiciones de adquisición: Tubo ánodo: Cu, ángulo
inicial: 2,0 º2\theta, ángulo final: 45,0 º2\theta, tamaño del
incremento: 0,02 º2\theta, tiempo para el incremento: 1 segundo.
Los perfiles de XRPD se recogieron a temperatura ambiente (295K)
(Figura 8);
(b) un difractómetro de polvo Philips PW1710. El
patrón se registró usando las siguientes condiciones de adquisición:
Tubo ánodo: Cu, ángulo inicial: 3,5 º2\theta, ángulo final: 35,0
º2\theta, tamaño del incremento: 0,02 º2\theta, tiempo para el
incremento: 2,3 segundos. Los perfiles de XRPD se recogieron a
temperatura ambiente (295K) (Figuras 5, 6);
(c) un difractómetro de polvo X'pert Pro de
Phillips, número de serie DY1379. El patrón se registró usando las
siguientes condiciones de adquisición: Tubo ánodo: Cu, ángulo
inicial: 2,0 º2\theta, ángulo final: 45,0 º2\theta, tamaño del
incremento: 0,02 º2\theta, tiempo para el incremento: 2 segundos.
Los perfiles de XRPD se recogieron a temperatura ambiente (295K)
(Figura 7).
Las recogidas de los patrones de difracción de
rayos X mencionados en la Tabla 1 se llevaron a cabo de las
siguientes maneras:
Las estructuras cristalinas y moleculares y las
correspondientes dimensiones de la celda unitaria se determinaron a
partir de los datos de difracción de rayos X tridimensionales
recogidos a 120 +/- 2 K. Todas las mediciones se realizaron usando
un difractómetro SMART CCD de Bruker con radiación
Mo-K\alpha usando un cristal monocromador de
grafito (\lambda = 0,71073 \ring{A}) a partir de una fuente de
tubo sellado de foco fino. La estructura se resolvió mediante
procedimientos directos y se refinó usando procedimientos por
mínimos cuadrados de matriz completa que minimizaron la función
Sw(Fo^{2}-Fc^{2})^{2}. El
software SHELX de Bruker se usó a lo lago de todo el proceso
experimental.
Intermedio
1
Una suspensión agitada del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente GB
2088877B) (49,5 g) en acetato de metilo (500 ml) se trata con
trietilamina (35 ml) manteniendo la temperatura de reacción en el
intervalo de 0-5ºC. Se añade cloruro de
2-furoílo (25 ml) y la mezcla se agita a
0-5ºC durante una hora. Se añade una solución de
dietanolamina (52,8 g) en metanol (50 ml) y la mezcla se agita a
0-5ºC durante al menos dos horas. Se añade ácido
clorhídrico diluido (aproximadamente 1 M, 550 ml) manteniendo una
temperatura de reacción por debajo de 15ºC y la mezcla se agita a
15ºC. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se vuelve a
extraer con acetato de metilo (2 x 250 ml). Todas las fases
orgánicas se combinan, se lavan secuencialmente con salmuera (5 x
250 ml) y se tratan con di-isopropiletilamina (30
ml). La mezcla de reacción se concentra mediante destilación a
presión atmosférica hasta un volumen aproximado de 250 ml y se
enfría hasta 25-30ºC (la cristalización del
producto deseado normalmente tiene lugar durante la
destilación/refrigeración subsiguiente). Se añade
terc-butil metil éter (TBME) (500 ml), la suspensión
se enfría adicionalmente y se deja madurar a 0-5ºC
durante al menos 10 minutos. El producto se retira por filtración,
se lava con TBME enfriado (2 x 200 ml) y se seca a vacío
aproximadamente a 40-50ºC (75,3 g, 98,7%). RMN
(CDCl_{3}) \delta:
7,54-7,46 (1 H, m), 7,20-7,12 (1 H, dd), 7,07-6,99 (1 H, dd), 6,48-6,41 (2 H, m), 6,41-6,32 (1 H, dd), 5,51-5,28 (1 H,
dddd ^{2}J_{H-F} 50 Hz), 4,45-4,33 (1 H, d a), 3,92-3,73 (3 H, m a), 3,27-3,14 (2 H, c), 2,64-2,12 (5 H, m), 1,88-1,71 (2 H, m), 1,58-1,15 (3 H, s), 1,50-1,38 (15 H, m), 1,32-1,23 (1 H, m), 1,23-1,15 (3 H, s), 1,09-0,99 (3 H, d).
7,54-7,46 (1 H, m), 7,20-7,12 (1 H, dd), 7,07-6,99 (1 H, dd), 6,48-6,41 (2 H, m), 6,41-6,32 (1 H, dd), 5,51-5,28 (1 H,
dddd ^{2}J_{H-F} 50 Hz), 4,45-4,33 (1 H, d a), 3,92-3,73 (3 H, m a), 3,27-3,14 (2 H, c), 2,64-2,12 (5 H, m), 1,88-1,71 (2 H, m), 1,58-1,15 (3 H, s), 1,50-1,38 (15 H, m), 1,32-1,23 (1 H, m), 1,23-1,15 (3 H, s), 1,09-0,99 (3 H, d).
Intermedio
2
Una suspensión móvil del intermedio 1 (12,61 g,
19,8 mmoles) en acetato de etilo (230 ml) y agua (50 ml) se trata
con un catalizador de transferencia de fase (cloruro de
benciltributilamonio, 10% en moles), se enfría hasta 3ºC y se trata
con bromofluorometano (1,10 ml, 19,5 mmoles, 0,98 equivalentes),
lavando con acetato de etilo (AcOEt) enfriado previamente (0ºC) (20
ml). La suspensión se agita durante toda una noche, dejando que se
calentara hasta 17ºC. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se
lava secuencialmente con HCl 1M (50 ml), solución de NaHCO_{3} al
1% p/v (3 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml). La solución en acetato de
etilo se destila a presión atmosférica hasta que el destilado
alcanza una temperatura de aproximadamente 73ºC momento en el que
se añade tolueno (150 ml). La destilación continúa a presión
atmosférica hasta retirar todo el AcOEt que quedaba (temperatura
del destilado de aproximadamente 103ºC). La suspensión resultante se
enfría y se deja madurar a <10ºC y se retira por filtración. El
lecho se lava con tolueno (2 x 30 ml) y el producto se seca en una
estufa a vacío a 60ºC hasta conseguir un peso constante
proporcionando el compuesto del título (8,77 g, 82%). El
tiempo de retención en EMCL fue de 3,66 minutos, m/z 539 MH^{+},
RMN \delta (CDCl_{3}) incluye 7,60 (1 H, m),
7,18-7,11 (2 H, m), 6,52 (1 H, dd, J = 4,2 Hz), 6,46
(1 H, s), 6,41 (1 H, dd, J = 10, 2 Hz), 5,95 y 5,82 (2 H, dd, J =
51, 9 Hz), 5,48 y 5,35 (1 H, 2m), 4,48 (1 H, m), 3,48 (1 H, m), 1,55
(3 H, s), 1,16 (3 H, s), 1,06 (3 H, d, J = 7 Hz).
Intermedio
3
El intermedio 2 (30,04 g) se disolvió en
metiletilcetona (850 ml) proporcionando una solución al 3,5%. La
solución se secó por pulverización usando un secador pulverizador
Niro Mobile Minor (Niro Inc., Columbia, MD, EE.UU.). El orificio de
pulverización era una boquilla neumática de dos fluidos con un
diámetro de orificio de 0,04 pulgadas (0,10 cm) (Spray Systems Co.,
Wheaton, IL, EE.UU.). Los otros parámetros del secado mediante
pulverización fueron como se muestra a continuación:
Temperatura: 150ºC, temperatura de salida
98ºC
Caudal de la solución: 30 ml/minuto usando una
bomba de jeringa Isco 260D (Isco Inc., Lincoln, NE, EE.UU.)
Presión de atomización: 2 bares (200 kPa)
La recogida de partículas se consiguió de la
manera convencional usando un ciclón de alta eficacia
XQ120-1.375 de Fisher Klosterman
(Fisher-Klosterman Inc., Louisville, KY, EE.UU.). Se
recuperó un polvo blanco. El proceso de secado por pulverización
tuvo éxito a la hora de producir partículas esféricas lisas de éster
S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
amorfo. El rendimiento del sistema fue del 61%.
La actividad farmacológica se evaluó en un
ensayo funcional in vitro de la actividad agonista de
glucocorticoide que es generalmente predictiva de una actividad
antiinflamatoria o antialérgica in vivo. Para los
experimentos de este apartado, el compuesto de fórmula (I) se usó
como la forma 1 no solvatada (Intermedio 2).
El ensayo funcional se basó en el descrito por
K. P. Ray y col., Biochem J. (1997), 328,
707-715. Se trataron células A549 transfectadas de
manera estable con un gen reportero que contenía los elementos
sensibles a NF-\kappaB del promotor del gen ELAM
acoplado a sPAP (fosfatasa alcalina secretada) con los compuestos de
ensayo a las dosis apropiadas durante una hora a 37ºC. Las células
se estimularon posteriormente con factor de necrosis tumoral (TNF,
10 ng/ml) durante 16 horas, momento en el cual se mide la cantidad
de fosfatasa alcalina producida mediante un ensayo colorimétrico
convencional. Se construyeron las curvas de respuesta a la dosis a
partir de las cuales se estimaron los valores de CE_{50}.
En este ensayo, el compuesto de fórmula (I)
mostró un valor de CE_{50} de < 1 nM.
El receptor glucocorticoide (GR) puede funcionar
en al menos dos mecanismos distintos, mediante la regulación al
alza de la expresión génica a través de la unión directa de GR a
secuencias específicas en promotores génicos, y mediante la
regulación a la baja de la expresión génica que está siendo
conducida por otros factores de transcripción (tales como
NF\kappaB o AP-1) a través de su interacción
directa con GR.
En una variante del procedimiento anterior, para
controlar estas funciones, se han generado dos plásmidos reporteros
y se han introducido por separado en células epiteliales de pulmón
humano A549 mediante transfección. La primera línea celular
contiene el gen reportero de luciferasa de luciérnaga bajo el
control de un promotor sintético que responde de forma específica a
la activación del factor de transcripción NF\kappaB cuando se
estimula con TNF\alpha. La segunda línea celular contiene el gen
reportero de luciferasa de renilla bajo el control de un promotor
sintético que comprende 3 copias del elemento de respuesta a
glucocorticoides consenso, y que responde a la estimulación directa
por glucocorticoides. La medición simultánea de la transactivación
y de la transrepresión se llevó a cabo mezclando las dos líneas
celulares en una relación 1:1 en una placa de 96 pocillos (40.000
células por pocillo) y dejándolas crecer durante toda una noche a
37ºC. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO, y se
añadieron a las células a una concentración final de DMSO del 0,7%.
Después de la incubación durante 1 hora, se añadieron 0,5 ng/ml de
TNF\alpha (R&D Systems) y después de 15 horas más a 37ºC, se
midieron los niveles de luciferasa de luciérnaga y de renilla usando
el kit Packard Firelite siguiendo las instrucciones del fabricante.
Se construyeron curvas de respuesta a la dosis y a partir de ellas
se determinaron los valores de CE_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad farmacológica in vivo se
evaluó en un modelo de eosinofilia de rata noruega parda
sensibilizada a ovoalbúmina. Este modelo está diseñado para imitar
la eosinofilia pulmonar inducida por alérgeno, un componente
principal de la inflamación pulmonar en asma.
Para los experimentos de este apartado, se usó
el compuesto de fórmula (I) como forma 1 no solvatada.
El compuesto de fórmula (I) produjo una
inhibición dependiente de la dosis de la eosinofilia pulmonar en
este modelo después de la administración de la dosis en forma de
una suspensión intra-traqueal (IT) en solución
salina 30 minutos antes de la exposición a ovoalbúmina. Se consigue
una inhibición significativa después de una única dosis de 30
\mug del compuesto de fórmula (I) y la respuesta era
significativamente mayor (p = 0,016) que aquella observada con una
dosis equivalente de propinado de fluticasona en el mismo estudio
(inhibición del 69% con el compuesto de fórmula (I) frente a una
inhibición del 41% con propionato de fluticasona).
En un modelo de rata de involución del timo, 3
dosis IT diarias de 100 \mug del compuesto de fórmula (I)
indujeron reducciones significativamente más pequeñas en el peso del
timo (p = 0,004) que una dosis equivalente de propionato de
fluticasona en el mismo estudio (reducción del 67% del peso del timo
con el compuesto (I) frente a una reducción del 78% con propionato
de fluticasona).
Tomados en conjunto estos resultados indican un
índice terapéutico superior para el compuesto (I) en comparación con
el propionato de fluticasona.
La incubación del compuesto (I) con hepatocitos
de rata o de ser humano muestra que el compuesto se metaboliza de
una manera idéntica al propionato de fluticasona siendo el ácido
17-\beta carboxílico (X) el único metabolito
significativo producido. La investigación de la velocidad de
aparición de este metabolito al incubar el compuesto de fórmula (I)
con hepatocitos de ser humano (37ºC, concentración de fármaco 10
\muM, hepatocitos de 3 sujetos, 0,2 y 0,7 millones de células/ml)
muestra que el compuesto (I) se metaboliza aproximadamente 5 veces
más rápidamente que el propionato de fluticasona.
\vskip1.000000\baselineskip
La producción mediana de metabolito es
102-118 pmol/h para el compuesto (I) y
18,8-23,0 pmol/h para el propionato de
fluticasona.
El compuesto (I) se administró por vía oral (0,1
mg/kg) e IV (0,1 mg/kg) a ratas macho Wistar Han y se determinaron
los parámetros de farmacocinética. El compuesto (I) mostró una
biodisponibilidad oral insignificante (0,9%) y una eliminación
plasmática de 47,3 mU-min/kg, aproximándose al flujo
sanguíneo en el hígado (eliminación plasmática del propionato de
fluticasona = 45,2 mU-min/kg).
A cerdos anestesiados (2) se les administró por
vía intra-traqueal una mezcla homogénea del
compuesto (I) (1 mg) y propionato de fluticasona (1 mg) en forma de
una mezcla de polvo seco en lactosa (10% p/p). Se recogieron
muestras de sangre en serie durante hasta 8 horas después de la
administración de la dosis. Se determinaron los niveles en plasma
del compuesto (I) y de propionato de fluticasona después de la
extracción y análisis usando la metodología
CL-EM/EM, los límites inferiores de cuantificación
de los procedimientos fueron 10 y 20 pg/ml para el compuesto (I) y
para el propionato de fluticasona, respectivamente. Usando estos
procedimientos, el compuesto (I) era cuantificable hasta 2 horas
después de la administración de la dosis y el propionato de
fluticasona era cuantificable hasta 8 horas después de la
administración de la dosis. Se observaron concentraciones máximas
en plasma para ambos compuestos dentro de los 15 minutos después de
la administración de la dosis. Los datos de semivida en plasma
obtenidos a partir de la dosificación por vía IV (0,1 mg/kg) se
usaron para calcular los valores de AUC (0-inf)
para el compuesto (I). Esto compensa el hecho de que el perfil en
plasma del compuesto (I) esté solamente definido hasta 2 horas
después de una dosis por vía IT y elimina cualquier desviación
debida a datos limitados entre el compuesto (I) y el propionato de
fluticasona.
Los valores de C_{max} y AUC
(0-inf) muestran una exposición sistémica
marcadamente reducida al compuesto (I) en comparación con el
propionato de fluticasona:
Los parámetros de farmacocinética tanto para el
compuesto (I) como para el propionato de fluticasona fueron los
mismos en el cerdo anestesiado después de la administración por vía
intravenosa de una mezcla de los dos compuestos a 0,1 mg/kg. La
eliminación de estos dos glucocorticoides es similar en este modelo
experimental en el
cerdo.
cerdo.
El intermedio 2 (0,2 g) se suspendió en
trietilamina (20 ml) y se calentó a reflujo. Se añadió acetonitrilo
(3 ml) disolviendo el sólido. La solución se enfrió hasta 21ºC y se
dejó que se evaporara el disolvente. El sólido se recogió y se secó
a vacío durante aproximadamente 3 horas, proporcionando el complejo
del título.
Estequiometría del compuesto de fórmula (I):
huésped = 1:1,0 a partir de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}).
Se agitó durante 18 horas a 21ºC una mezcla del
intermedio 3 (0,2 g), dietilamina (5 ml) y acetonitrilo (0,2 ml).
El sólido se recogió mediante filtración y se secó durante
aproximadamente 2 horas a vacío proporcionando el complejo del
título.
Estequiometría del compuesto de fórmula (I):
huésped = 1:0,95 a partir de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}).
Se disolvió el intermedio 2 (200 mg) en
dipropilamina a reflujo (25 ml). El volumen del disolvente se redujo
mediante destilación a presión atmosférica justo hasta que la
solución transparente se volvió turbia. La solución caliente se
enfrió después hasta 21ºC antes de que se recogiera el sólido por
filtración y se secara sobre el filtro durante 10 minutos
proporcionando el complejo del título.
Estequiometría del compuesto de fórmula (I):
huésped = 1:1,0 a partir de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}).
En las Tablas 2, 3 y 4 se proporciona
información detallada sobre los picos del perfil XRPD para diversas
composi-
ciones de la invención. Los perfiles XRPD de los complejos de la invención se proporcionan en las Figuras 5, 6
ciones de la invención. Los perfiles XRPD de los complejos de la invención se proporcionan en las Figuras 5, 6
\hbox{y 7.}
Los inventores también reivindican complejos de
la invención sustancialmente haciendo referencia a sus perfiles
XRPD tal y como se muestra en las Figuras y Tablas.
Se puede preparar una formulación en polvo seco
tal y como se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar una tira blister desprendible
que contiene 60 ampollas cada una de ellas cargada con una
formulación tal y como se acaba de describir.
Se puede preparar una formulación en polvo seco
tal y como se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar una tira blister desprendible
que contiene 60 ampollas cada una de ellas cargada con una
formulación tal y como se acaba de describir.
Se puede rellenar un envase de aluminio con una
formulación tal y como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
en una cantidad total adecuada para
120 accionamientos y el envase puede estar equipado con una válvula
de medición adaptada para dispensar 50 \mul por
accionamiento.
Se puede rellenar un envase de aluminio con una
formulación tal y como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
en una cantidad total adecuada para
120 accionamientos y el envase puede estar equipado con una válvula
de medición adaptada para dispensar 50 \mul por
accionamiento.
\newpage
Se puede preparar una formulación para
administración intranasal tal y como se indica a continuación:
La formulación puede encajarse en una bomba de
pulverización capaz de administrar una pluralidad de dosis medidas
(Valois).
A lo largo de toda la memoria descriptiva y de
las reivindicaciones que se presentan a continuación, a menos que
el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender", y
variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se
entenderá que implican la inclusión de un número entero o intervalo
o grupo de números enteros mencionado pero no la exclusión de
cualquier otro número entero o intervalo o grupo de números enteros
o intervalos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (14)
1. Un complejo químico cristalino que comprende
un compuesto de fórmula (I)
en la que la red cristalina está
estabilizada mediante la presencia de una molécula huésped,
caracterizado porque el complejo cristalino es del grupo
espacial P2_{1}2_{1}2_{1} que presenta dimensiones de la
celda unitaria de 7,6 \pm 0,6 \ring{A}, 12,7 \pm 0,7
\ring{A}, y 33 \pm 3 \ring{A} cuando se determinan a
120K.
2. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped presenta un peso molecular relativo
en el intervalo entre 16 y 150.
3. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2 en el que la molécula huésped contiene un
resto capaz de actuar como un aceptor de enlaces de hidrógeno.
4. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es dietilamina.
5. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es trietilamina.
6. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la molécula huésped es dipropilamina.
7. Un complejo de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la relación entre el compuesto de fórmula (I) y la
molécula huésped es de 1:2,0-0,3.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente
aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7 en combinación con otro agente terapéuticamente activo.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9 en la que el otro ingrediente terapéuticamente
activo es un agonista \beta_{2}-adrenorreceptor
de larga actuación.
11. Un procedimiento para la preparación de un
complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7 que comprende (a) cristalizar el complejo a partir de una solución
que contiene un compuesto de fórmula (I) y la molécula huésped;
o
(b) poner en contacto el compuesto de fórmula
(I) o un complejo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en forma sólida con un líquido que contiene
la molécula huésped y obtener la composición a partir de ello; o
(c) poner en contacto un compuesto de fórmula
(I) o una composición de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en forma sólida con un vapor que contiene la
molécula huésped.
12. Un complejo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para el uso en medicina humana o
veterinaria en el tratamiento de pacientes con afecciones
inflamatorias y/o alérgicas.
13. El uso de un complejo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de pacientes con una afección
inflamatoria y/o alérgica.
14. El uso tal y como se reivindica en la
reivindicación 13 para el tratamiento de una vez al día.
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