PT1539796E - Complexos de androstano anti-inflamatórios ou anti-alérgicos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPLEXOS DE ANDROSTANO ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIOS OU ΑΝΤΙ-ALÉRGICOS" A presente invenção refere-se a um novo complexo contendo um composto anti-inflamatório e anti-alérgico da série do androstano e com processos para a sua preparação. A presente invenção também se refere a formulações farmacêuticas contendo o complexo e com as suas utilizações terapêuticas, especialmente para o tratamento de estados inflamatórias e alérgicos.

Os glucocorticóides que têm propriedades anti-inflamatórias são conhecidos e são amplamente utilizados para o tratamento de distúrbios ou doenças inflamatórios tais como asma e rinite. Por exemplo, a patente US 4335121 divulga o éster S-fluorometilico do ácido 6a, 9a-difluoro-17a-(1-oxopropoxi)-lip-hidroxi-16(X-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico (conhecido pelo nome genérico de propionato de fluticasona) e os seus derivados. A utilização de glucocorticóides genericamente e, especialmente, em crianças, tem sido limitada em alguns quadrantes por preocupações sobre efeitos secundários potenciais. Os efeitos secundários que causam receios com glucocorticóides incluem supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal (HPA), efeitos sobre crescimento ósseo em crianças e sobre a densidade óssea nos idosos, complicações oculares (formação de cataratas e glaucoma) e atrofia da pele. Certos compostos glucocorticóides também têm vias complexas de metabolismo em que a produção de metabolitos activos pode tornar a farmacodinâmica e farmacocinética desses compostos dificil de compreender. Enquanto que os modernos esteróides são muito mais seguros do que os introduzidos originalmente, permanece um objectivo de investigação produzir 1 novas moléculas que têm excelentes propriedades anti-inflamatórias, com propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas previsíveis, com um perfil de efeitos secundários atraente e com um regime de tratamento conveniente.

No nosso pedido PCT.GB.01.03495 foi identificado um novo composto glucocorticóide que cumpre substancialmente estes objectivos.

Foi agora identificado um novo composto glucocorticóide e um seu complexo cristalino que cumpre substancialmente estes objectivos.

Assim, de acordo com um aspecto da invenção, é proporcionado um complexo químico cristalino compreendendo um composto de fórmula (I)

no qual a rede cristalina é estabilizada pela presença de uma molécula hóspede, caracterizado por o complexo cristalino ser do grupo espacial Ρ2χ2χ2χ com dimensões da célula unitária de 7,6 ± 0,6 Â, 12,7 ± 0,7Â e 33 ± 3 Â quando determinadas a 120 K (daqui em diante "um complexo da invenção"). A natureza da rede cristalina pode ser verificada com referência às Figuras 1 e 2 que mostram o arranjo espacial de 4 2 moléculas de esteróide e 4 de hóspedes no seio de uma célula unitária individual para dois complexos exemplificativos. Os pormenores das interacções por ligações de hidrogénio entre o esteróide e o hóspede estão apresentados nas Figuras 3 e 4.

Foram determinados os perfis de difracção de raios X de pós (XRPD) de diversos complexos de acordo com a invenção. Estes perfis de XRPD também são aparentemente caracteristicos do complexo cristalino de acordo com a invenção. Em particular apresentam uma ou mais das 3 caracteristicas seguintes quando determinados à temperatura ambiente (e. g. cerca de 295 K): (a) Um pico na gama de cerca de 7,2-7,7, de um modo preferido cerca de 7,3-7,6; (b) Um pico na gama de cerca de 21,9-22,5, de um modo preferido cerca de 22,0-22,4; (c) Um pico na gama de cerca de 24, 6-25, 6, de um modo preferido cerca de 24,8-25,4, particularmente cerca de 24,9-25,3.

Tipicamente apresentam 2 ou mais das 3 caracteristicas referidas acima, especialmente 3 das caracteristicas referidas acima.

Os perfis de XRPD dos complexos da invenção quando cristalograficamente puros também apresentam de um modo preferido uma ou mais das seguintes 6 caracteristicas quando determinados à temperatura ambiente (e. g. cerca de 295 K): (a) Ausência de um pico a cerca de 9,6 (e. g. cerca de 9,4-9,8) que está associado ao perfil dos polimorfos

Forma 1, 2 e 3 não solvatadas; 3 (b) Ausência de um pico a cerca de 11,5 (e. g. cerca de 11,3-11,7) que está associado ao perfil do polimorfo

Forma 1 não solvatada (c) Ausência de um pico a cerca de 7,8-8,2 que está associado ao perfil de outra classe de complexos do composto de fórmula (I) (d) Ausência de um pico a cerca de 8,8-9,6 que está associado ao perfil de outra classe de complexos do composto de fórmula (I) (e) Ausência de um pico a cerca de 10,5-11,1 que está associado ao perfil de outra classe de complexos do composto de fórmula (I) (f) Ausência de um pico a cerca de 16,4-16,8 que está associado ao perfil de outra classe de complexos do composto de fórmula (I) (todas as figuras são em graus 2Teta).

De um modo preferido são apresentadas uma ou mais, de um modo preferido ambas as características (a) e (b) . De um modo preferido são apresentadas 3 ou de um modo mais preferido 4, especialmente 5, mais especialmente ainda todas as 6 das 6 características acima referidas. 0 nome químico do composto de fórmula (I) é éster S-fluorometílico do ácido 6(X, 90C-difluoro-17(X- [ (2-furanilcarbonil) -oxi]-llp-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotióico. 4 0 composto de fórmula (I) e os seus complexos e composições têm efeitos anti-inflamatórios ou anti-alérgicos potencialmente vantajosos, especialmente por administração tópica, demonstrada, por exemplo, pela sua aptidão para se ligarem ao receptor de glucocorticóides e induzirem uma resposta através desse receptor, com efeito de actuação prolongada. Assim, os composto de fórmula (I) e os seus complexos e composições são úteis no tratamento de distúrbios inflamatórias e/ou alérgicos, especialmente em terapêutica de uma toma por dia. 0 grupo espacial Ρ2χ2ι2ι é caracterizado pela presença de ângulos de 90° em cada um dos 3 eixos.

Constatou-se que o composto de fórmula (I) pode formar um complexo cristalino com caracteristicas de grupo espacial, dimensões da célula unitária e estrutura cristalina evidenciadas por difracção de raios X com várias das moléculas hóspedes. A molécula hóspede de um modo preferido tem um peso molecular relativo na gama de 16 a 150, de um modo mais preferido 30 a 130, especialmente 40 a 120. De um modo preferido a molécula hóspede é um liquido à temperatura e pressão ambiente (e. g. 295 K, 1,013 xlO^ Pa). Contudo as moléculas hóspedes que são um liquido sob pressão também podem ser capazes de actuar como molécula hóspede (especialmente em condições pressurizadas). Também estão incluídas as substâncias que são sólidos à temperatura e pressão ambiente. A molécula hóspede, de um modo preferido, contém uma unidade capaz de actuar como um aceitador de ligações de hidrogénio. Exemplos de unidades capazes de actuar como um aceitador de ligações de hidrogénio incluem grupos carbonilo, sulfóxido, éter, -OH e amina (quer sejam grupos amina primários, 5 secundários ou terciários), unidades essas que podem ser parte de um grupo ácido carboxilico, éster ou amida. Os grupos amina, especialmente os grupos amina secundários e terciários têm interesse particular. As unidades tioéter e -SH também podem ser contempladas mas são menos preferidas. Estudos cristalográficos demonstraram que um aceitador de ligações de hidrogénio no hóspede é capaz de interactuar com o átomo de hidrogénio do hidroxilo em Cll do composto de fórmula (I) colaborando, assim, na estabilização da rede cristalina (ver, em especial, a Figura 3 e a Figura 4). Não está excluído que em alguns casos uma ligação hidrogénio no hóspede (e. g. o átomo de hidrogénio de uma unidade -OH ou de uma amina, e. g. uma amina primária ou secundária) possa ser capaz de interactuar com o aceitador de ligações de hidrogénio no composto de fórmula (I), colaborando, assim, na estabilização da rede cristalina.

Exemplos de moléculas hóspedes adequadas incluem solventes e. g. :

Derivados de aminas, especialmente, aminas secundárias e terciárias, e. g. compostos de fórmula Nr1r2r3 em que R-*-representa hidrogénio ou C]_-3alquilo e R^ e R^ representam Ci-3alquilo, especialmente trietilamina, dietilamina e dipropilamina.

As moléculas hóspedes preferidas são substâncias farmaceuticamente aceitáveis e, como descrito adiante, os complexos da invenção que as contêm podem ser utilizadas em terapêutica. Contudo, mesmo se a molécula hóspede não for farmaceuticamente aceitável, então, esses complexos podem ser úteis na preparação de outros complexos contendo um composto de fórmula (I), por exemplo, outros complexos da invenção contendo 6 moléculas hóspedes que são farmaceuticamente aceitáveis ou um composto de fórmula (I) em forma não solvatada. A estequeometria do complexo normalmente será tal que a proporção de composto de fórmula (I) para molécula hóspede, em termos molares, é de 1:2,0-0,3, de um modo mais preferido 1:1,6-0,6, especialmente 1:1,2-0,8.

Invulgarmente um complexo da invenção tem uma estrutura cristalina que é muito diferente da do composto de fórmula (I) na ausência de uma molécula hóspede, e. g. o composto de fórmula (I) como Forma 1 polimórfica não solvatada que tem um grupo espacial de P2i (i. e. dois dos ângulos dos eixos são 90°) e dimensões das células de 7,6, 14,1, 11,8 Â determinadas a 150 K. Assim, se a molécula hóspede for removida abaixo de um nível de limiar (que vai diferir de hóspede para hóspede), por exemplo, por aquecimento (opcionalmente a pressão reduzida e. g. sob vácuo), então, a estrutura cristalina do complexo começa a degradar-se e converte-se na da estrutura de um composto de fórmula (I) não solvatado, tipicamente a Forma 1 polimórfica não solvatada.

De um modo preferido as dimensões das células unitárias são cerca de 7,6 ± 0,4 Â, 12,7 ± 0,5 Â, e 33 ± 2 Â quando determinadas a 120 K. Normalmente as dimensões das células unitárias são cerca de 7,6 ± 0,2 Â, 12,7 ± 0,2 Â e 33 ± 1,5 Â quando determinadas a 120 K. A Tabela 1 mostra as dimensões das células unitárias e posições dos picos para vários complexos exemplificativos:

Tabela 1 7

Molécula hóspede Dimensões das células unitárias Posições dos picos Trietilamina 7,5 12,8 34,4 7,4 22,3 25,1 Dietilamina 7,7 12,7 31,9 7,5 22,1 25,1 Dipropilamina 7,8 13,0 32,2 7,4 22,0 24,7 0 composto (I) sofre metabolismo hepático altamente eficiente para dar o ácido 17—β carboxilico (X) como o único metabolito principal nos sistemas in vitro do rato e humano. Este metabolito foi sintetizado e demonstrou-se que é >1000 vezes menos activo do que o composto mãe em ensaios in vitro de glucocorticóides funcionais.

Este metabolismo hepático eficiente é reflectido por dados in vivo no rato, que demonstraram a eliminação do plasma a uma velocidade próxima da do fluxo sanguíneo hepático e uma biodisponibilidade oral < 1%, consistente com um extenso metabolismo de primeira passagem.

Estudos de metabolismo in vitro em hepatócitos humanos demonstraram que o composto (I) é metabolizado de modo idêntico ao propionato de fluticasona mas que a conversão de (I) no metabolito ácido inactivo ocorre aproximadamente 5 vezes mais rapidamente do que com propionato de fluticasona. Seria de esperar que esta inactivação hepática muito eficiente minimizasse a exposição sistémica no homem, levando a um perfil de segurança melhorado.

Os esteróides inalados também são absorvidos através do pulmão e esta via de absorção faz uma contribuição significativa para a exposição sistémica. Uma absorção reduzida no pulmão podia, portanto, proporcionar um perfil de segurança melhorado. Estudos com o composto (I) mostraram uma exposição significativamente menor ao composto (I) do que com propionato de fluticasona, após administração de pó seco nos pulmões de porcos anestesiados.

Crê-se que um perfil de segurança melhorado permite que o composto de fórmula (I) demonstre os desejados efeitos anti-inflamatórios quando administrado uma vez por dia. A administração uma vez por dia é considerada como sendo significativamente mais conveniente para os doentes do que um regime de administração duas vezes por dia que é normalmente utilizado para o propionato de fluticasona.

Surpreendentemente também se verificou que o composto de fórmula (I) apresenta um tempo de absorção médio (MAT) significativamente mais longo do que o propionato de fluticasona, no homem. As determinações demonstraram que o composto de fórmula (I) tem um tempo de absorção médio de, em média, 12 horas enquanto o propionato de fluticasona tem um MAT em média de 2,1 horas. A desconvolução matemática dos dados da concentração no plasma em função do tempo mostra que o tempo que leva para que 90% da dose pulmonar seja absorvida é, em média, de 21 horas para compostos de fórmula (I) em comparação com 11 horas para o propionato de fluticasona. Demonstrou-se que a biodisponibilidade oral do composto de fórmula (I) é muito baixa e, portanto, a exposição sistémica é predominantemente o resultado da absorção a partir do pulmão. Isto sugeriria que o composto de Fórmula (I) 9 tem um tempo de residência no pulmão significativamente mais longo do que o propionato de fluticasona.

Um tempo de residência mais longo no pulmão pode levar a uma duração de acção mais longa e a exposição sistémica diária mais baixa pode levar a um perfil de segurança melhorado que, acredita-se, permite que o composto de fórmula (I) demonstre os efeitos anti-inflamatórios desejados quando administrado uma vez por dia. A administração uma vez por dia é considerada como sendo significativamente mais conveniente para os doentes do que o regime de administração duas vezes por dia que é normalmente utilizado para o propionato de fluticasona.

Experiências de afinidade para tecido pulmonar humano in vitro indicam uma afinidade significativamente mais elevada do composto de fórmula (I) para tecido pulmonar humano.

Isto é apoiado também por estudos de transporte celular e de acumulação utilizando células epiteliais de brônquios humanos. Estes estudos mostram um fluxo reduzido através da camada celular para o composto de fórmula (I) em comparação com o propionato de fluticasona. Os estudos também mostram maior acumulação do composto de fórmula (I) no seio da camada celular em comparação com propionato de fluticasona.

Exemplos de estados de doença η o qual o composto de fórmula (I) e os seus complexos e composições têm utilidade incluem doenças da pele tais como eczema, psoríase, dermatite alérgica, neurodermatite, prurido e reacções de hipersensibilidade; estados inflamatórios do nariz, garganta ou pulmões, tais como asma (incluindo reacções asmáticas induzidas por alergéneos), rinite (incluindo febre dos fenos), polipos nasais, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença pulmonar intersticial e fibrose; estados inflamatórios dos intestinos tais 10 como colite ulcerosa e doença de Crohn; e doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide. 0 composto de fórmula (I) também pode ter utilização no tratamento da conjuntiva e conjuntivite.

Espera-se que o complexo da invenção seja muito mais útil no tratamento de distúrbios inflamatórios do tracto respiratório, e. g. asma, COPD e rinite, especialmente asma e rinite.

Será entendido pelos especialistas na matéria que a referência aqui feita a tratamento se estende tanto à profilaxia como ao tratamento de estados instalados.

Como referido acima, o complexo da invenção é útil em medicina humana ou veterinária, em especial como um agente anti-inflamatório e anti-alérgico.

Assim, como um aspecto adicional da invenção, é proporcionado o complexo da invenção para utilização em medicina humana ou veterinária, especialmente no tratamento de doentes com doenças inflamatórias e/ou alérgicas, especialmente para tratamento uma vez por dia.

De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionada a utilização do complexo da invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doentes com estados inflamatórios e/ou alérgicos, especialmente para tratamento uma vez por dia. 0 complexo da invenção pode ser formulado para administração de qualquer forma conveniente e, portanto, a invenção também inclui no seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo o complexo da invenção juntamente, se desejável, em 11 mistura íntima com um ou mais diluentes ou veículos fisiologicamente aceitáveis. As composições farmacêuticas adequadas para administração uma vez por dia têm especial interesse.

Além disso, é proporcionado um processo para a preparação dessas composições farmacêuticas que compreende a mistura dos ingredientes. 0 complexo da invenção pode, por exemplo, ser formulado para administração oral, bucal, sublingual, parentérica, local ou rectal, especialmente administração local.

Administração local, tal como aqui utilizado, inclui a administração por insuflação e inalação. Exemplos de vários tipos de preparações para administração local incluem pomadas, loções, cremes, geles, espumas, preparações para administração por pensos transdérmicos, pós, produtos para pulverização, aerossoles, cápsulas ou cartuchos para utilização num inalador ou insuflador ou gotas (e. g. gotas para os olhos ou nariz), soluções/suspensões para nebulização, supositórios, pessários, enemas de retenção e comprimidos ou pastilhas para mastigar ou chupar (e. g. para o tratamento de úlceras aftosas) ou preparações lipossomais ou microencapsuladas.

Com vantagem as composições para administração tópica no pulmão incluem composições em pó seco e composições para pulverização.

As composições em pó seco para administração tópica no pulmão por inalação podem, por exemplo, ser apresentadas em cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para utilização num inalador ou insuflador. As formulações geralmente contêm uma mistura de pós para inalação do composto da invenção e uma base 12 em pó adequada (substância transportadora) tal como lactose ou amido. É preferida a utilização de lactose. Cada cápsula ou cartucho pode geralmente conter entre 20 yg-10 mg do composto de fórmula (I) num complexo da invenção opcionalmente em associação com outro agente terapeuticamente activo. Alternativamente, o complexo da invenção pode ser apresentado sem excipientes. A embalagem da formulação pode ser adequada para administração de uma dose unitária ou de multi-doses. No caso de administração multi-doses, a formulação pode ser pré-calibrada (e. g. como no Diskus, ver documento GB 2242134 ou Diskhaler, ver documento GB2178965, 2129691 e 2169265) ou calibrada em utilização (e. g. como no Turbuhaler, ver documento EP 69715) . Um exemplo de um dispositivo de dose unitário é o Rotahaler (ver documento GB 2064336) . O dispositivo de inalação Diskus compreende uma tira alongada formada a partir de uma folha de base que tem uma pluralidade de recessos espaçados ao longo do seu comprimento e uma folha de cobertura hermeticamente selada àquela, mas destacável, para definir uma pluralidade de recipientes, contendo cada recipiente uma formulação para inalação contendo um complexo da invenção de um modo preferido combinado com lactose. De um modo preferido, a tira é suficientemente flexível para ser enrolada num rolo. A folha de cobertura e a folha de base terão de um modo preferido porções de extremidade inicial que não estão seladas uma à outra e pelo menos uma das referidas porções de extremidade inicial está construída para ficar ligada a um meio de enrolamento. Além disso, de um modo preferido, o selo hermético entre as folhas de base e de cobertura prolonga-se por toda a sua largura. A folha de cobertura pode, de um modo preferido, ser destacada da folha de base numa direcção longitudinal a partir de uma primeira extremidade da referida folha de base.

As formulações farmacêuticas que são não pressurizadas e adaptadas para ser administradas como um pó seco topicamente no 13 pulmão através da cavidade bucal (especialmente as que estão isentas de excipiente ou são formuladas com um diluente ou veiculo tal como lactose ou amido, mais especialmente lactose) têm interesse especial.

As composições para pulverização para administração tópica no pulmão por inalação podem por exemplo ser formuladas como soluções ou suspensões aquosas ou como aerossoles administrados a partir de embalagens pressurizadas, tais como um inalador de dose calibrada, com a utilização de um propulsor liquefeito adequado. As composições em aerossol adequadas para inalação podem ser uma suspensão ou uma solução e geralmente contêm a composição da invenção opcionalmente em combinação com outro ingrediente activo terapêutico e um propulsor adequado tal como um fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogénio ou as suas misturas, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano ou uma sua mistura. A composição em aerossol pode opcionalmente conter excipientes de formulação adicionais bem conhecidos na matéria tais como tensoactivos e. g. ácido oleico ou lecitina e cossolventes e. g. etanol. Uma formulação exemplificativa está isenta de excipientes e consiste essencialmente (e. g. consiste em) num complexo da invenção (opcionalmente conjuntamente com um ingrediente activo adicional) e um propulsor seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetaneo, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano e as suas misturas. Outro exemplo de formulação compreende complexo da invenção em partículas, um propulsor seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano e uma sua mistura e um agente de suspensão que é solúvel no propulsor e. g. um ácido oligoláctico ou derivados seus como descrito no WO 94/21229. 0 propulsor preferido é 1,1,1,2-tetrafluoroetano. As formulações pressurizadas geralmente estarão acondicionadas numa lata (e. g. uma lata de alumínio) fechada com uma válvula (e. g. 14 uma válvula doseadora) e equipada com um actuador dispondo de um bocal.

Os medicamentos para administração por inalação desejavelmente têm um tamanho de partículas controlado. 0 tamanho de partículas óptimo para inalação para o sistema brônquico é normalmente de 1-10 ym, de um modo preferido 2-5 ym. As partículas com um tamanho acima de 20 ym são geralmente excessivamente grandes quando inaladas para atingir as pequenas vias áereas. Para obter estes tamanhos de partículas as partículas do complexo da invenção tal como produzido podem ser reduzidas em tamanho por meios convencionais e. g. por micronização. A fracção desejada pode ser separada por classificação pneumática ou peneiração. De um modo preferido, as partículas serão cristalinas, preparadas por exemplo por um processo que compreende a mistura numa célula de fluxo contínuo na presença de radiação ultrassónica de uma solução fluida de composto de fórmula (I) como medicamento num solvente líquido com um antissolvente líquido fluido do referido medicamento (e. g. como descrito no Pedido de Patente Internacional PCT/GB99/04368) ou então por um processo que compreende a admissão de um fluxo de solução da substância num solvente líquido e um fluxo de antissolvente líquido da referida substância tangencialmente dentro de uma câmara de mistura cilíndrica tendo uma porta de saída axial de tal modo que os referidos fluxos são assim intimamente misturados através da formação de um vórtice e é assim causada a precipitação de partículas cristalinas da substância (e. g. como descrito no Pedido de Patente Internacional PCT/GB00/04327) .

Quando se utiliza um excipiente tal como lactose, geralmente o tamanho de partículas do excipiente será muito maior do que o medicamento inalado abrangido pela presente invenção.

Quando o excipiente é lactose estará tipicamente presente como 15 lactose moída, em que não mais do que 85% das partículas de lactose terão um MMD de 60-90 ym e não menos do que 15% terão um MMD inferior a 15 ym.

As formulações para administração tópica no nariz (e. g. para o tratamento de rinite) incluem formulações em aerossol pressurizado e formulações aquosas administradas no nariz por bomba pressurizada. As formulações que são não pressurizadas e adaptadas para ser administradas topicamente na cavidade nasal têm interesse especial. A formulação de um modo preferido contém água como o diluente ou veículo para este fim. As formulações aquosas para administração no pulmão ou nariz podem ser proporcionadas com excipientes convencionais tais como agentes tamponantes, agentes de modificação da tonicidade e outros semelhantes. As formulações aquosas também podem ser administradas no nariz por nebulização.

Outras apresentações possíveis incluem as seguintes:

Pomadas, cremes e geles podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de um agente espessante e/ou gelificante adequado e/ou solventes. Essas bases podem por isso, por exemplo, incluir água e/ou um óleo tal como parafina liquida ou um óleo vegetal tal como óleo de amendoim ou óleo de rícino, ou um solvente tal como polietilenoglicol. Os agentes espessantes e agentes gelificantes que podem ser utilizados de acordo com a natureza da base incluem parafina mole, estearato de alumínio, álcool cetoestearílico, polietilenoglicóis, gordura de lã, cera de abelhas, carboxipolimetileno e derivados de celulose, e/ou monoestearato de glicerilo e/ou agentes emulsionantes não iónicos.

As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral conterão também um ou mais agentes 16 emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão ou agentes espessantes.

Os pós para aplicação externa podem ser formados com a ajuda de qualquer base em pó adequada, por exemplo, talco, lactose ou amido. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa compreendendo também um ou mais agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão ou conservantes.

Se apropriado, as formulações da invenção podem ser tamponadas pela adição de agentes tamponantes adequados. A proporção do composto activo de fórmula (I) nas composições locais de acordo com a invenção depende do tipo exacto de formulação a ser preparada mas geralmente estará na gama desde 0,001 a 10% em peso. Geralmente, contudo, para a maioria dos tipo de preparações com vantagem a proporção utilizada estará dentro da gama desde 0,005 a 1% e de um modo preferido 0,01 a 0,5%. Contudo, em pós para inalação ou insuflação a proporção utilizada estará normalmente dentro da gama desde 0,1 a 5%.

As formulações em aerossol estão de um modo preferido dispostas de modo que cada dose calibrada ou "descarga" de aerossol contém 1 pg-2000 pg e. g. 20 pg-2000 pg, de um modo preferido cerca de 20 pg-500 pg de composto de fórmula (I) opcionalmente em combinação com outro ingrediente activo terapêutico. A administração pode ser uma vez por dia ou várias vezes por dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo 1, 2 ou 3 doses de cada vez. De um modo preferido a composição da invenção é administrada uma ou duas vezes por dia. A dose diária global com um aerossol tipicamente estará dentro da gama de 10 pg-10 mg e. g. 100 pg-10 mg de um modo preferido, 200 pg-2000 pg. 17

As preparações tópicas podem ser administradas por uma ou mais aplicações por dia na área afectada; sobre áreas de pele pode utilizar-se com vantagem pensos oclusivos. A administração continua ou prolongada pode ser feita por um sistema de reservatório adesivo. Para administração interna o complexo de acordo com a invenção pode, por exemplo, ser formulado de modo convencional para administração oral, parentérica ou rectal. As formulações para administração oral incluem xaropes, elixires, pós, grânulos, comprimidos e cápsulas que tipicamente contêm excipientes convencionais tais como agentes aglutinantes, enchimentos, lubrificantes, desintegrantes, agentes molhantes, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, conservantes, sais tamponantes, agentes aromatizantes, corantes e/ou edulcorantes consoante apropriado. As formas de dosagem unitárias são, contudo, preferidas como descrito adiante.

As formas de preparação preferidas para administração interna são formas de dosagem unitárias i. e. comprimidos e cápsulas. Essas formas de dosagem unitárias contêm desde 0,1 mg a 20 mg, de um modo preferido desde 2,5 a 10 mg do composto de fórmula (I). O complexo de acordo com a invenção pode em geral ser administrado por administração interna em casos em que está indicada terapêutica adreno-cortical sistémica.

Em termos genéricos as preparações para administração interna podem conter desde 0,05 a 10% do ingrediente activo dependendo do tipo de preparação envolvido. A dose diária pode variar 0,1 mg a 60 mg, e. g. 5-30 mg, dependendo do estado a ser tratado e da duração do tratamento desejado. 18

As formulações de libertação lenta ou com revestimento entérico podem ser vantajosas, especialmente para o tratamento de distúrbios inflamatórios dos intestinos.

Uma vez que o composto de fórmula (I) é de actuação prolongada, de um modo preferido a composição farmacêutica da invenção será administrada uma vez por dia e a dose será seleccionada de modo a que o composto tenha um efeito terapêutico no tratamento de distúrbios respiratórios (e. g. asma ou COPD, especialmente asma) durante 24 horas ou mais.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção também podem ser utilizadas em combinação com outro agente terapeuticamente activo, por exemplo, um agonista de receptores p2-adrenérgicos, uma anti-histamina ou um anti-alérgico. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo o complexo da invenção conjuntamente com outro agente activo terapêutico, por exemplo, um agonista de receptores P2_adrenérgicos, uma anti-histamina ou um anti-alérgico

Exemplos de agonistas de receptores P2~adrenérgicos incluem salmeterol (e. g. como racemato ou um enantiómero individual tal como o enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol ou terbutalina e os seus sais, por exemplo o sal xinafoato de salmeterol, o sal sulfato ou a base livre de salbutamol ou o sal fumarato de formoterol. São preferidos os agonistas de receptores P2_adrenérgicos de actuação prolongada, especialmente os que têm um efeito terapêutico ao longo de período de 24 horas. 19

Os agonistas de receptores P2_adrenérgicos de actuação prolongada preferidos incluem os descritos nos documentos WO 02066422, WO 02070490 e WO 02076933.

Os agonistas de receptores P2_adrenérgicos de actuação prolongada especialmente preferidos incluem compostos de fórmula (X) :

H ou um seu sal ou solvato, em que: m é um número inteiro desde 2 a 8; n é um número inteiro desde 3 a 11, com a condição de que m + n é 5 a 19, rH é -XSO2NRI6RI7 em que X é -(CH2)p- ou C2-6alcileno; R16 e R17 são seleccionados independentemente de hidrogénio, Ci-galquilo, C3-7cicloalquilo, C(0)Nr18r19^ fenilo e fenil(Ci-4alquilo)-, ou R^^ e Ri7, conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel contendo azoto com 5, 6 ou 7 membros e Rl^eR-*-7 está cada um opcionalmente substituído por um ou dois grupos seleccionados de halogeno, C]_- 20 6alquilo, Ci-6halogenoalquilo, Ci-6alcoxilo, Ci-6alcoxilo substituído com hidroxilo, -CO2R-*-3, -S02Nr18r19, CONr18r19^ _Npl8g(o)r!9 ou um anel heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros;

Ri8 e r19 são seleccionados independentemente de hidrogénio, Ci-6alquilo, C3-6cicloalquilo, fenilo e fenil(Ci-4alquilo)e p é um número inteiro desde 0 a 6, de um modo preferido desde 0 a 4; R12 e R13 são seleccionados independentemente de hidrogénio, Ci-galquilo, Ci-6alcoxilo, halogeno, fenilo e Ci-6halogenoalquilo; e R14 e R15 são seleccionados independentemente de hidrogénio e C]_-4alquilo com a condição de que o número total de átomos de carbono em R^4 e R^3 não é superior a 4.

Uma vez que o composto de fórmula (I) é de actuação prolongada, de um modo preferido a composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) e os agonistas de receptores P2_adrenérgicos de actuação prolongada serão administrados uma vez por dia e a dose de cada um será seleccionada de modo que a composição tenha um efeito terapêutico no tratamento de doenças respiratórias (e. g. no tratamento de asma ou COPD, especialmente asma) ao longo de 24 horas ou mais.

Exemplos de anti-histaminas incluem metapirileno ou loratadina. 21

Outras combinações adequadas incluem, por exemplo, outros agentes anti-inflamatórios e. g. NSAIDs (e. g. cromoglicato de sódio, nedocromil sódio, inibidores de PDE4, antagonistas de leucotrienos, inibidores de iNOS, inibidores de triptase e elastase, antagonistas de beta-2 integrina e agonistas de adenosina 2a)) ou agentes anti-infecciosos (e. g. antibióticos, antivirais).

Também tem interesse especial a utilização da composição da invenção em combinação com um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4) e. g. cilomilast ou um seu sal. A combinação referida acima pode convenientemente ser apresentada para utilização na forma de uma formulação farmacêutica e assim as formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação como definido acima conjuntamente com um diluente ou veiculo fisiologicamente aceitável representam mais outro aspecto da invenção. 0 complexo de acordo com a invenção em combinação com outro ingrediente activo terapeuticamente como descrito acima pode ser formulada para administração de qualquer forma conveniente, e a invenção portanto também inclui no seu âmbito formulações farmacêuticas compreendendo o complexo da invenção em combinação com outro ingrediente activo terapêutico, se desejável, em mistura intima com um ou mais diluentes ou veiculos fisiologicamente aceitáveis. A via de administração preferida para distúrbios inflamatórios do tracto respiratório será geralmente a administração por inalação.

Além disso, é proporcionado um processo para a preparação dessas composições farmacêuticas que compreende misturar os componentes. 22

As combinações de agentes terapêuticos podem ser em qualquer forma, por exemplo as combinações podem compreender uma dose individual contendo partículas separadas de agentes terapêuticos individuais e, opcionalmente, material(ais) excipiente(s), alternativamente múltiplos agentes terapêuticos podem ser formados em partículas multicomponentes individuais, formadas, por exemplo, por coprecipitação, e opcionalmente contendo material(ais) excipiente(s).

Os compostos individuais dessas combinações podem ser administrados sequencialmente em composições farmacêuticas separadas ou simultaneamente em formulações farmacêuticas combinadas. As doses apropriadas de agentes terapêuticos conhecidos serão prontamente calculadas pelos especialistas na matéria. 0 complexo da invenção pode ser preparado pela metodologia aqui descrita adiante, constituindo um aspecto adicional desta invenção.

Um primeiro processo para a preparação de um complexo da invenção compreende a cristalização do complexo a partir de uma solução contendo um composto de fórmula (I) e a molécula hóspede. A solução contendo a molécula hóspede pode ser o próprio hóspede quando este é um líquido, ou pode ser o hóspede dissolvido noutra substância líquida que não actua como uma molécula hóspede no processo.

Opcionalmente, para melhor controlo e reprodutibilidade, o processo de cristalização pode ser auxiliado por nucleação com cristais da composição da invenção. Os cristais de nucleação do complexo da invenção não necessitam de conter a mesma molécula hóspede. 23

Um segundo processo para preparação de um complexo da invenção compreende fazer contactar o composto de fórmula (I) ou um seu complexo de acordo com a invenção em forma sólida com um líquido contendo a molécula hóspede (por exemplo preparando uma pasta) e obtenção do complexo a partir dela. 0 líquido contendo a molécula hóspede pode ser o próprio hóspede quanto este é um líquido, ou pode ser o hóspede dissolvido noutra substância líquida, substância essa que não actua como uma molécula hóspede no processo.

Um terceiro processo para preparação de um complexo da invenção compreende fazer contactar um composto de fórmula (I) ou um seu complexo de acordo com a invenção em forma sólida com um vapor contendo a molécula hóspede. Este processo é adequado quando o hóspede tem volatilidade aceitável e. g. quando o hóspede é um solvente.

No segundo e terceiro processos, o composto de fórmula (I) pode ser utilizado na forma de um complexo com uma molécula hóspede ou numa forma sem uma molécula hóspede (e. g. como Forma 1, 2 ou 3 polimórfica não solvatada). No primeiro processo o composto de fórmula (I) ou um complexo de acordo com a invenção pode ser dissolvido na solução ou preparado in situ.

Numa forma de realização específica deste aspecto da invenção o composto de fórmula (I) inicial no primeiro, segundo e terceiro processo está na forma de um sólido substancialmente amorfo. De um modo preferido o composto de fórmula (I) na forma de um sólido substancialmente amorfo está de um modo preferido na forma de partículas substancialmente amorfas. Por exemplo o composto de fórmula (I) na forma de partículas substancialmente amorfas pode ser obtido por secagem por atomização de uma solução contendo o composto de fórmula (I). 24

Pode utilizar-se qualquer solvente que dissolva o composto de fórmula (I) que possa ser evaporado com segurança num processo de secagem por atomização. Os solventes adequados para formação da solução incluem, mas não estão limitados a acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, 2-butanona, 3-pentanona, 4-metil-2-pentanona, etanol, metanol, 1-propanol, propan-2-ol, acetonitrilo, clorofórmio, diclorometano, especialmente metiletilcetona (2-butanona). A concentração da solução será tipicamente de 0,5-50% especificamente 10-40% e. g. 20-30%. Concentrações mais baixas podem ser mais adequadas para preparação de tamanhos de partícula mais pequenos especialmente 2-4% e. g. 3,5-4%. A concentração que pode ser utilizada vai ser limitada pelo poder de dissolução do solvente. A metiletilcetona é preferida uma vez que dissolve o composto de fórmula (I) numa concentração relativamente elevada que resulta em vantagens de produção. O composto de fórmula (I) pode ser utilizado em forma não solvatada ou na forma de uma composição da invenção (e. g. com acetona). De um modo preferido é utilizado o polimorfo Forma 1 não solvatada. A secagem por atomização pode ser realizada, por exemplo, utilizando equipamento fornecido por Buchi ou Niro. Um orifício do bocal de pulverização pneumática com e. g. 0,04 polegadas é adequado, embora possam ser utilizados métodos de atomização alternativos tais como bocais rotativos e de pressão. O caudal da solução pode estar tipicamente na gama de 100 mL/min, especialmente 15-30 mL/min. A temperatura à entrada e o caudal da combinação devem ser adequados para evaporar o solvente completamente para minimizar o risco de solvente retido na partícula apressando uma transição de amorfo para cristalino. As temperaturas à entrada podem estar na gama de 50-250 °C, tipicamente 100-200 °C.

Verificou-se que o composto de fórmula (I) em forma não solvatada, que é ele próprio uma substância útil, existe em 25 3 formas polimórficas cristalinas, as Formas 1, 2 e 3, embora a Forma 3 possa ser uma variante instável da Forma 2. As Formas são caracterizadas pelos seus padrões de XRPD ilustrados na Figura 8. De modo genérico as Formas são caracterizadas pelo seus perfis de XRPD pela ausência de moléculas hóspedes e por picos como se segue:

Forma 1: Pico a cerca de 18,9 graus 2Teta

Forma 2: Picos a cerca de 18,4 e 21,5 graus 2Teta

Forma 3: Picos a cerca de 18,6 e 19,2 graus 2Teta.

Parece provável que a Forma 1 seja a forma termodinamicamente mais estável uma vez que as Formas 2 e 3 são convertidas na Forma 1 por aquecimento.

Um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como polimorfo Forma 1 não solvatado cristalino compreende dissolver composto de fórmula (I) em metil isobutil cetona ou acetato de etilo e produzir o composto de fórmula (I) como Forma 1 não solvatada por adição de um anti-solvente tal como isooctano ou tolueno.

De acordo com uma primeira forma de realização preferida deste processo o composto de fórmula (I) pode ser dissolvido em acetato de etilo e o composto de fórmula (I) como polimorfo Forma 1 não solvatada pode ser obtido por adição de tolueno como anti-solvente. De forma a melhorar o rendimento, de um modo preferido a solução de acetato de etilo está quente e uma vez adicionado o tolueno a mistura é destilada para reduzir o teor de acetato de etilo.

De acordo com uma segunda forma de realização preferida deste processo o composto de fórmula (I) pode ser dissolvido em metilisobutilcetona e o composto de fórmula (I) como polimorfo 26

Forma 1 não solvatado cristalino pode ser obtido por adição de isooctano como anti-solvente.

Um processo para preparação de um composto de fórmula (I) como polimorfo Forma 2 não solvatado compreende a dissolução do composto de fórmula (I) em forma não solvatada em metanol ou diclorometano seco e recristalização do composto de fórmula (I) como polimorfo Forma 2 não solvatada. Tipicamente o composto de fórmula (I) será dissolvido em metanol ou diclorometano seco quentes e deixado arrefecer.

Um processo para preparação de um composto de fórmula (I) como polimorfo Forma 3 não solvatada compreende a dissolução do composto de fórmula (I) em particular como a composição com acetona em diclorometano na presença de água (tipicamente 1-3% de água em volume) e recristalização do composto de fórmula (I) como polimorfo Forma 3 não solvatada.

Como referido acima, os complexos da invenção podem encontrar utilização como intermediários de fabrico na preparação de composto de fórmula (I) em forma não solvatada, ou na preparação de outros complexos da invenção, ou das suas composições farmacêuticas.

Por exemplo, um processo para a preparação de composto de fórmula (I) em forma não solvatada (tipicamente polimorfo Forma 1 não solvatada) compreende a remoção da molécula hóspede de um complexo da invenção.

Um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) compreende a alquilação de um tioácido de fórmula (II) 27

F ou de um seu sal.

Neste processo pode fazer-se reagir o composto de fórmula (II) com um composto de fórmula FCH2L em que L representa um grupo de saída (e. g. um átomo de halogéneo, um grupo mesilo ou tosilo ou outros semelhantes) por exemplo, um halogeneto de fluorometilo apropriado em condições correntes. De um modo preferido, o reagente halogeneto de trifluorometilo é bromofluorometano. De um modo preferido o composto de fórmula (II) é utilizado como um sal, especialmente o sal com diisopropiletilamina.

Num processo preferido para preparação do composto de fórmula (I), o composto de fórmula (II) ou um seu sal é tratado com bromofluorometano opcionalmente na presença de um catalisador de transferência de fase. Um solvente preferido é acetato de metilo, ou de um modo mais preferido acetato de etilo, opcionalmente na presença de água. A presença de água melhora a solubilidade tanto do material de partida como do produto e a utilização de um catalisador de transferência de fase resulta numa velocidade de reacção aumentada. Exemplos de catalisadores de transferência de fase que podem ser utilizados incluem (mas não estão limitados a) brometo de tetrabutilamónio, cloreto de tetrabutilamónio, brometo de benziltributilamónio, cloreto de benziltributilamónio, brometo de benziltrietilamónio, cloreto de 28

metiltributilamónio e cloreto de metiltrioctilamónio. 0 THF também tem sido utilizado com êxito como solvente para a reacçâo em que a presença de um catalisador de transferência de fase novamente proporciona uma velocidade de reacçâo significativamente mais rápida. De um modo preferido o produto presente numa fase orgânica é lavado primeiramente com ácido aquoso e. g. HC1 diluído de forma a remover compostos amina tais como trietilamina e diisopropiletilamina e depois com base aquosa e. g. bicarbonato de sódio de forma a remover qualquer precursor de composto de fórmula (II) que não reagiu.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados a partir do correspondente derivado 17cc-hidroxilo de fórmula (III):

utilizando por exemplo a metodologia descrita por G. H. Phillipps et ai., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729. Por exemplo o passo tipicamente compreende a adição de um reagente adequado para realização da esterificaçâo e. g. um derivado activado do ácido 2-furóico tal como um éster activado ou de um modo preferido um halogeneto de 2-furoílo e. g. cloreto de 2-furoílo (utilizado em pelo menos 2 vezes a quantidade molar em relação ao composto de fórmula (III)) na presença de uma base orgânica e. g. trietilamina. 0 segundo mole de cloreto de 2-furoílo reage com a unidade de tioácido no composto de fórmula 29 (III) e precisa de ser removida e. g. por reacção com uma amina tal como dietilamina.

Contudo, este método sofre de desvantagens na medida em que o composto de fórmula (II) resultante não é prontamente purificado da contaminação com o produto secundário 2-furoildietilamida. Portanto foram inventados vários processos melhorados para realização desta conversão.

Num primeiro desses processos melhorados constatou-se que por utilização de uma amina mais polar tal como dietanolamina, obtém-se um produto secundário mais solúvel em água (neste caso 2-furoíldietanolamida) que permite que o composto de fórmula (II) ou um seu sal seja produzido com pureza elevada uma vez que o produto secundário pode ser eficientemente removido por lavagem com água.

Assim é proporcionado um processo para preparação de um composto de fórmula (II) que compreende: (a) reacção de um composto de fórmula (III) com um derivado activado do ácido 2-furóico numa quantidade de pelo menos 2 moles do derivado activado por mole de composto de fórmula (III) para dar um composto de fórmula (IIA) 30

; e (b) remoção da unidade 2-furoílo ligada a enxofre do composto de fórmula (IIA) por reacção do produto do passo (a) com uma base amina orgânica primária ou secundária capaz de formar uma 2-furoil amida solúvel em água.

Em duas formas de realização especialmente convenientes deste processo também são proporcionados métodos para a purificação eficiente do produto final que compreendem ou (cl) quando o produto do passo (b) está dissolvido num solvente orgânico substancialmente imiscivel em água, purificação do composto de fórmula (II) com separação por lavagem do produto secundário amida do passo (b) com uma lavagem aquosa, ou (c2) quando o produto do passo (b) está dissolvido num solvente miscivel em água, purificação do composto de fórmula (II) por tratamento do produto do passo (b) com um meio aquoso de modo separar por precipitação o composto de fórmula (II) puro ou um seu sal.

No passo (a) de um modo preferido o derivado activado do ácido 2-furóico pode ser um éster activado do ácido 2-furóico, 31 mas é de um modo mais preferido um halogeneto de 2-furoílo, especialmente cloreto de 2-furoílo. Um solvente adequado para esta reacção é acetato de etilo ou acetato de metilo (de um modo preferido acetato de metilo) (em que pode ser seguido o passo (cl)) ou acetona (em que pode ser seguido o passo (c2)). Normalmente estará presente uma base orgânica e. g. trietilamina. No passo (b) de um modo preferido a base orgânica é dietanolamina. A base pode com vantagem ser dissolvida num solvente e. g. metanol. Geralmente os passos (a) e (b) serão realizados a temperatura reduzida e. g. entre 0 e 5 °C. No passo (cl) a lavagem aquosa pode ser com água, contudo a utilização de solução aquosa saturada de cloreto de sódio resulta em rendimentos mais elevados e é por isso preferida. No passo (c2) o meio aquoso é por exemplo um ácido aquoso diluído tal como HC1 diluído.

Também é proporcionado um processo alternativo para a preparação de um composto de fórmula (II) que compreende: (a) reacção de um composto de fórmula (III) com um derivado activado de ácido 2-furóico numa quantidade de pelo menos 2 moles de derivado activado por mole de composto de fórmula (III) para dar um composto de fórmula (IIA); e (b) remoção da unidade 2-furoílo ligada a enxofre do composto de fórmula (IIA) por reacção do produto do passo (a) com mais um mole de composto de fórmula (III) para dar dois moles de composto de fórmula (II).

No passo (a) de um modo preferido o derivado activado do ácido 2-furóico pode ser um éster activado do ácido 2-furóico, mas é de um modo mais preferido um halogeneto de 2-furoílo, especialmente cloreto de 2-furoílo. Um solvente adequado para este passo é acetona. Normalmente estará presente uma base 32 orgânica e. g. trietilamina. No passo (b) um solvente adequado é DMF ou dimetilacetamida. Normalmente estará presente uma base orgânica e. g. trietilamina. Geralmente os passos (a) e (b) serão realizados a temperatura reduzida e. g. entre 0 e 5 °C. 0 produto pode ser isolado por tratamento com ácido e lavagem com água.

Este processo acima referido é muito eficiente na medida em que não produz qualquer produto secundário furoilamida (tendo por isso inter alia vantagens ambientais) uma vez que o mole em excesso de unidade furoilo é consumido por reacção com mais um mole de composto de fórmula (II) para formar mais um mole de composto de fórmula (II).

Mais condições gerais para a conversão de composto de fórmula (III) em composto de fórmula (II) nos dois processo agora descritos serão bem conhecidas pelos especialistas na matéria.

De acordo com um conjunto de condições preferido, contudo, verificou-se que o composto de fórmula (II) pode com vantagem ser isolado na forma de um sal cristalino sólido. 0 sal preferido é um sal formado com uma base tal como trietilamina, 2,4,6-trimetilpiridina, diisopropiletilamina ou N-etilpiperidina. Essas formas de sal do composto de fórmula (II) são mais estáveis, mais facilmente filtradas e secas e podem ser isoladas com pureza mais elevada do que o tioácido livre. 0 sal mais preferido é o sal formado com diisopropiletilamina. 0 sal de trietilamina também tem interesse.

Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados de acordo com processos descritos no documento GB 2088877B.

Os compostos de fórmula (III) também podem ser preparados por um processo compreendendo os seguintes passos: 33

0 passo (a) compreende a oxidação de um solução contendo o composto de fórmula (V) . De um modo preferido, o passo (a) será realizado na presença de um solvente compreendendo metanol, água, tetra-hidrofurano, dioxano ou éter dimetilico de dietileno glicol. De modo a aumentar o rendimento e produtividade, os solventes preferidos são metanol, água ou tetra-hidrofurano, e de um modo mais preferido são água ou tetra-hidrofurano, especialmente água e tetra-hidrofurano como solvente. 0 dioxano e éter dimetilico de dietilenoglicol também são solventes preferidos que podem opcionalmente (e de um modo preferido) ser utilizados conjuntamente com água. De um modo preferido, o solvente estará presente numa quantidade entre 3 e 10 vol. em relação à quantidade do material de partida (1 em peso), de um modo mais preferido entre 4 e 6 vol., especialmente 5 vol. De um modo preferido o agente oxidante está presente numa quantidade de 1-9 equivalentes molares em relação à quantidade do material de partida. Por exemplo, quando se utiliza uma solução aquosa de ácido periódico a 50% p/p, o agente oxidante pode estar presente numa quantidade entre 1,1 e 10 em peso relativamente ao material de partida (1 em peso), de um modo mais preferido 1,1 e 3 em peso, especialmente 1,3 em peso. De um modo preferido, o passo de oxidação vai compreender a utilização de um agente oxidante químico. De um modo mais preferido, o agente oxidante será ácido periódico ou ácido iódico ou um seu sal. De um modo muito preferido ainda, o agente oxidante será ácido periódico ou periodato de sódio, especialmente ácido periódico. Alternativamente (ou em adição), entender-se-á também que o passo 34 de oxidação pode compreender qualquer reacção de oxidação Adequada, e. g. uma que utiliza ar e/ou oxigénio. Quando a reacção de oxidação utiliza ar e/ou oxigénio, o solvente utilizado na referida reacção de um modo preferido será metanol. De um modo preferido, o passo (a) envolverá a incubação dos reagentes à temperatura ambiente ou um pouco mais quente, por exemplo cerca de 25 °C e. g. durante 2 horas. 0 composto de fórmula (IV) pode ser isolado por recristalização a partir da mistura reaccional por adição de um anti-solvente. Um anti-solvente adequado para o composto de fórmula (IV) é água. Surpreendentemente verificou-se que é altamente desejável controlar as condições nas quais o composto de fórmula (IV) é precipitado por adição de anti-solvente e. g. água. Quando a recristalização é realizada utilizando água gelada (e. g. mistura de água/gelo a uma temperatura de 0-5 °C) embora possam ser esperadas melhores propriedades anti-solventes verificou-se que o produto cristalino produzido é muito volumoso, assemelha-se a um gel macio e é muito difícil de filtrar. Sem ficar limitados pela teoria crê-se que este produto de baixa densidade contém uma grande quantidade de solvente solvatado no seio da rede cristalina. Por contraste quando se utiliza condições de cerca de 10 °C ou superior (e. g. cerca da temperatura ambiente) é produzido um produto granulado com consistência semelhante a areia que é muito facilmente filtrado. Nestas condições, a cristalização tipicamente começa após cerca de 1 hora e tipicamente está completada dentro de algumas horas (e. g. 2 horas). Sem ficar limitados pela teoria crê-se que este produto granulado contém pouco ou nenhum solvente solvatado no seio da rede cristalina. O passo (b) tipicamente compreenderá a adição de um reagente adequado para converter um ácido carboxilico num ácido carbotióico e. g. utilizando sulfureto de hidrogénio gasoso 35 conjuntamente com um agente de condensação adequado e. g. carbonildiimidazole (CDI) na presença de um solvente adequado e. g. dimetilformamida.

As vantagens do complexo compreendendo um composto de fórmula (I) conjuntamente com um composto hóspede de acordo com a invenção podem incluir o facto de a substância parecer demonstrar excelentes propriedades anti-inflamatórias, com comportamento farmacocinético e farmacodinâmico previsível, com um perfil de efeitos secundários atraente, duração de acção longa, e é compatível com um regime de tratamento conveniente em doentes humanos, em particular ser adequado para administração uma vez por dia. Mais vantagens podem incluir o facto de a substância ter propriedades físicas e químicas desejáveis que permitem um fabrico e armazenagem fáceis. Alternativamente pode servir como intermediário útil na preparação de outras formas do composto de fórmula (I) ou os seus complexos.

Breve descrição das figuras:

Figura 1: Figura que mostra o arranjo espacial de 4 moléculas de esteróide e de 4 moléculas hóspedes na célula unitária de um complexo da invenção com trietilamina (molécula hóspede escurecida).

Figura 2: Figura que mostra o arranjo espacial de 4 moléculas de esteróide e de 4 moléculas hóspedes na célula unitária de um complexo da invenção com dietilamina (molécula hóspede escurecida). 36

Figura 3: Figura que mostra as interacções por ligações de hidrogénio entre esteróide e hóspede para o complexo da invenção com trietilamina

Figura 4: Figura que mostra as interacções por ligações de hidrogénio entre esteróide e hóspede para o complexo da invenção com dietilamina

Figura 5: Perfil de XRPD aumentado do complexo da invenção com trietilamina

Figura 6: Perfil de XRPD aumentado do complexo da invenção com dietilamina

Figura 7: Perfil de XRPD aumentado do complexo da invenção com dipropilamina

Figura 8: Perfis de XRPD dos polimorfos 1, 2 e 3 não solvatados.

Os seguintes Exemplos não limitativos ilustram a invenção:

EXEMPLOS

Geral

Os espectros de RMN de -*-H foram registados a 400 MHz e os desvios químicos estão expressos em ppm em relação ao tetrametilsilano. São utilizadas as seguintes abreviaturas para descrever as multiplicidades dos sinais: s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), dd (dupleto de dupletos), ddd (dupleto de dupleto de dupletos), 37 dt (dupleto de tripletos) e b (largo). Biotage refere-se aos cartuchos de gel de sílica pré-empacotada contendo KP-Sil utilizados num módulo de cromatografia 12i flash. LCMS foi realizada numa coluna Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm Dl) eluindo com HCO2H a 0,1% e acetato de amónio 0,01 M em água (solvente A), e HCO2H a 0,05% água a 5% em acetonitrilo (solvente B), utilizando o seguinte gradiente de eluição 0-0,7 min 0% de B, 0,7-4,2 min 100% de B, 4,2-5,3 min 0% de B, 5,3-5,5 min 0% de B a um caudal de 3 mL/min. Os espectros de massa foram registados num espectrómetro VG Platform da Fisons utilizando electropulverização em modo positivo e negativo (ES+vo e ES-vo).

As análises de XRPD ilustradas nas figuras foram realizadas num a) difractómetro de pós Philips X'pert MPD, número de série DY667. O padrão foi registado utilizando as seguintes condições de aquisição: ânodo do tubo: Cu, Ângulo inicial: 2.0 °2Θ, Ângulo final: 45,0 °2Θ, Tamanho do passo: 0,02 °2θ, Tempo por passo: 1 segundo. Os perfis de XRPD foram obtidos à temperatura ambiente (295 K) (Figura 8); b) difractómetro de pós Philips PW1710. O padrão foi registado utilizando as seguintes condições de aquisição: Ânodo do tubo: Cu, Ângulo inicial: 3,5 °2Θ, Ângulo final: 35.0 °2Θ, Tamanho do passo: 0,02 °2Θ, Tempo por passo: 2,3 segundos. Os perfis de XRPD foram obtidos à temperatura ambiente (295 K) (Figuras 5, 6); c) difractómetro de pós Philips X'pert Pro, número de série DY1379. O padrão foi registado utilizando as seguintes condições de aquisição: Ânodo do tubo: Cu, Ângulo inicial: 2.0 °2Θ, Ângulo final: 45,0 °2Θ, Tamanho do passo: 38 0.02 °2θ, Tempo por passo: 2 segundos. Os perfis de XRPD foram obtidos à temperatura ambiente (295 K) (Figura 7).

As obtenções dos padrões de difracção de raios X a que se faz referência da Tabela 1 foram realizadas dos seguintes modos:

As estruturas cristalina e molecular e correspondentes dimensões das células unitárias foram determinadas a partir de dados de difracção de raios X tridimensionais colhidos a 120 ± 2 K. Todas as medições foram feitas utilizando um difractómetro Bruker SMART CCD com radiação Mo-Ka monocromada por grafite (λ = 0,71073 Â) de uma fonte de tubo selado de focagem fina. A estrutura foi resolvida por métodos directos e refinada utilizando processos de mínimos quadrados a partir de uma matriz completa que minimizaram a função Sw(Fo^-Fc^)2. Utilizou-se em todo o trabalho o software SHELX da Bruker.

Intermediários

Intermediário 1: Sal de diisopropilamina do ácido 6α,9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -ll3-hidroxi-16(X-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico

Uma suspensão com agitação de ácido βα, 9a-difluoro-ll,17a-di-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dieno-17TU-carbotióico (preparado de acordo com o processo descrito no documento GB 2088877B) (49,5 g) em acetato de metilo (500 mL) é tratada com trietilamina (35 mL) mantendo a temperatura da reacção na gama de 0-5 °C. Adiciona-se cloreto de 2-furoílo (25 mL) e a mistura é agitada a 0-5 °C durante 1 hora. Adiciona-se uma solução de dietanolamina (52,8 g) em metanol (50 mL) e a mistura é agitada a 39 0-5 °C durante pelo menos 2 horas. Adiciona-se ácido clorídrico diluído (aproximadamente 1 M, 550 mL) mantendo a temperatura da reacção abaixo de 15 °C e a mistura é agitada a 15 °C. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é novamente extraída com acetato de metilo (2 x 250 mL) . Todas as fases orgânicas são combinadas, lavadas sequencialmente com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 x 250 mL) e tratadas com diisopropiletilamina (30 mL). A mistura reaccional é concentrada por destilação à pressão atmosférica até um volume aproximado de 250 mL e arrefecida a 25-30 °C (a cristalização do produto desejado normalmente ocorre durante a destilação/arrefecimento subsequente) . Adiciona-se éter terc-butil metílico (TBME) (500 mL), a pasta é adicionalmente arrefecida e envelhecida a 0-5 °C durante pelo menos 10 minutos. O produto é separado por filtração, lavado com TMBE arrefecido (2 x 200 mL) e seco sob vácuo a aproximadamente 40-50 °C (75,3 g, 98,7%). RMN (CDCI3) δ: 7,54-7,46 (1H, m), 7,20-7,12 (1H, dd), 7,07-6,99 (1H, dd), 6,48-6,41 (2H, m) , 6,41-6,32 (1H, dd), 5,51-5,28 (1H, dddd2 Jh-f 50 Hz), 4,45-4,33 (1H, bd), 3,92-3,73 (3H, m), 3,27-3,73 (3H, bm), 3,27-3,14 (2H, q), 2,64-2,12 (5H, m), 1,88-1,71 (2H, m), 1,58-1,15 (3H, s), 1,50-1,38 (15H, m) , 1,32-1,23 (1H, m) , 1,23-1,15 (3H, s), 1,09-0, 99 (3H, d).

Intermediário 2: Forma 1 não solvatada de éster S- fluorometílico_do_ácido_60c, 9a-difluoro-17a- [ (2- furanilcarbonil)oxi]-ll3-hidroxi-16(X-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17-carbotióico

Uma suspensão móvel de Intermediário 1 (12,61 g, 19,8 mmol) em acetato de etilo (230 mL) e água (50 mL) é tratada com um catalisador de transferência de fase (cloreto de benziltrimetilamónio, 10% mol), arrefecida a 3 °C e tratada com 40 bromofluorometano (1,10 mL, 19,5 mmol, 0,98 equivalentes), lavando com acetato de etilo (EtOAc) (20 mL) pré-arrefecido (0 °C) . A suspensão é agitada de um dia para o outro, deixando aquecer a 17 °C. A camada aquosa é separada e a fase orgânica é sequencialmente lavada com HC1 1 M (50 mL) , solução de NaHCC>3 a 1% p/v (3 x 50 mL) e água (2 x 50 mL) . A solução de acetato de etilo é destilada à pressão atmosférica até o destilado atingir uma temperatura de aproximadamente 73 °C altura em que é adicionado tolueno (150 mL). A destilação é continuada à pressão atmosférica até todo o EtOAc ter sido removido (temperatura aproximada do destilado 103 °C). A suspensão resultante é arrefecida e envelhecida a <10 °C e separada por filtração. O leito é lavado com tolueno (2 x 30 mL) e o produto é seco numa estufa de vácuo a 60 °C até peso constante para dar o composto em epígrafe (8,77 g, 82%). LCMS tempo de retenção 3,66min, m/z 539 MH+, RMN δ (CDC13) inclui 7,60 (1H, m) , 7,18-7,11 (2H, m) , 6,52 (1H, dd, J 4,2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10,2 Hz), 5,95 e 5,82 (2H, dd, J 51, 9 Hz), 5,48 e 5,35 (1H, 2m), 4,48 (1H, m), 3,48 (1H, m) , 1,55 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J 7 Hz).

Intermediário 3: Éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -llb-hidroxi-16(X-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico, partículas amorfas

Intermediário 2 (30,04 g) foi dissolvido em metiletilcetona (850 mL) para dar uma solução a 3,5%. A solução foi seca por atomização utilizando um secador por atomização Niro Mobile Minor (Niro Inc., Columbia, MD, EUA). O orifício de pulverização era um bocal pneumático para dois fluidos com um orifício com diâmetro de 0,04 polegadas (Spray Systems Co., Wheaton, IL, EUA). Os outros parâmetros de secagem por atomização foram como se segue: 41

Temperatura: 150 °C, temperatura à saída 98 °C

Caudal da solução: 30 mL/min utilizando uma bomba de seringa Isco 260D (Isco Inc., Lincoln, NE, EUA)

Pressão de atomização: 2 Bar A recolha das partículas foi feita de modo convencional utilizando um ciclone de alta eficiência Fisher Klosterman XQ120-1.375 (Fisher-Klosterman Inc., Louisville, KY, EUA), recuperou-se um pó branco. O processo de secagem por atomização teve sucesso na produção de partículas esféricas, uniformes de éster S-fluorometílico do ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-llb-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotióico amorfo. O rendimento do sistema foi de 61%

Actividade Farmacológica Actividade Farmacológica In Vitro A actividade farmacológica foi avaliada num ensaio funcional in vitro de actividade agonista de glucocorticóides que prevê genericamente a actividade anti-inflamatória ou anti-alérgica in vivo.

Para as experiências desta secção, utilizou-se o composto de fórmula (I) como Forma 1 não solvatada (Intermediário 2). O ensaio funcional baseou-se no descrito por K. P. Ray et al., Biochem J. (1997), 328, 707-715. Células A549 transfectadas estavelmente com um gene repórter contendo os elementos de resposta NF-κΒ do gene promotor ELAM acoplado a sPAP (fosfatase alcalina segregada) foram tratadas com compostos de teste em doses apropriadas durante 1 hora a 37 °C. As células foram então 42 estimuladas com factor de necrose tumoral (TNF, 10 ng/mL) durante 16 horas, altura em que a quantidade de fosfatase alcalina produzida é determinada por meio de um ensaio colorimétrico corrente. Foram construídas as curvas da resposta à dose a partir das quais foram calculados os valores da EC50.

Neste ensaio o composto de fórmula (1) mostrou um valor da EC50 < 1 nM. O receptor de glucocorticóides (GR) pode funcionar em pelo menos dois mecanismos distintos, por sobrerregulação da expressão genética através da ligação directa de GR a sequências específicas nos promotores genéticos, e por subregulação da expressão genética que está conduzida por outros factores de transcrição (tais como NFkB ou AP-1) através da sua interacção directa com GR.

Numa variante do método descrito acima, para monitorizar estas funções, foram gerados dois plasmídeos repórteres e introduzidos separadamente em células epiteliais de pulmão humano A549 por transfecção. A primeira linha celular contém o gene repórter da luciferase do pirilampo sob o controlo de um promotor sintético que responde especificamente à activação do factor de transcrição NFKB quando estimulado com TNFa. A segunda linha celular contém o gene repórter de luciferase de Renilla sob o controlo de um promotor sintético que compreende 3 cópias do elemento de resposta para glucocorticóides de consenso, e que responde a estimulação directa por glucocorticóides. A determinação simultânea de transactivação e transrepressão foi realizada por mistura das duas linhas celulares numa proporção 1:1 numa placa com 96 poços (40 000 células por poço) e cultura de um dia para o outro a 37 °C. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO, e adicionados as células até uma 43 concentração final de DMSO de 0,7%. Após incubação durante 1 h adicionou-se 0,5 ng/mL de TNFoc (R&D Systems) e após mais 15 horas a 37 °C, os níveis de luciferase de pirilampo e Renilla foram determinados utilizando o kit Packard Firelite seguindo as instruções do fabricante. Foram construídas as curvas de resposta à dose a partir das quais foram determinados os valores da EC50.

Composto de fórmula (I) Metabolito (X) Propionato de fluticasona

Transactivação (GR) ED50 (riM) 0,06 >250 0,07

Transrepressão (NFKB) ED50 (nM)0,20 >1000 0,16

Actividade farmacológica in vivo A actividade farmacológica in vivo foi avaliada no modelo de eosinofilia no rato Brown Norway sensibilizado com ovalbumina. Este modelo está concebido para imitar eosinofilia pulmonar induzida por alergéneos, um componente principal da inflamação pulmonar na asma.

Para as experiências nesta secção utilizou-se composto de fórmula (I) como Forma 1 não solvatada. O composto de fórmula (I) produziu inibição dependente da dose de eosinofilia pulmonar neste modelo após administração como uma suspensão intra-traqueal (IT) em soro fisiológico 30 min antes do desafio com ovalbumina. É conseguida inibição significativa após uma dose única de 30 yg de composto de fórmula (I) e a resposta foi significativamente (p=0,016) maior do que a observada com uma dose equivalente de propionato de fluticasona 44 no mesmo estudo (69% de inibição com composto de fórmula (1) vs 41% de inibição com propionato de fluticasona).

Num modelo de rato de envolvimento do timo 3 doses diárias IT de 100 yg de composto (I) induziram reduções significativamente menores no peso do timo (p=0,004) do que uma dose equivalente de propionato de fluticasona no mesmo estudo (67% de redução do peso do timo com composto (I) vs. 78% de redução com propionato de fluticasona).

Tomados conjuntamente estes resultados indicam um índice terapêutico superior para o composto (I) em comparação com propionato de fluticasona.

Metabolismo in vitro em hepatócitos de rato e humanos A incubação de composto (I) com hepatócitos de rato ou humanos mostra o composto a ser metabolizado de modo idêntico ao propionato de fluticasona, com o ácido 17—β carboxílico (X) a ser o único metabolito significativo produzido. A investigação da velocidade de aparecimento deste metabolito na incubação do composto (I) com hepatócitos humanos (37 °C, 10 μΜ de concentração de fármaco, hepatócitos de 3 indivíduos, 0,2 e 0,7 milhões de células/mL) mostra o composto (I) a ser metabolizado cerca de 5 vezes mais rapidamente do que o propionato de fluticasona:

Indivíduo número Densidade celular (milhões de células/mL) Produção de metabolito ácido 17β (pmol/h) Composto (I) Propionato de fluticasona 1 0,2 48, 9 18,8 45 1 0,7 73, 3 35, 4 2 0,2 118 9,7 2 0,7 903 23, 7 3 0,2 102 6, 6 3 0,7 580 23, 9

Produção média de metabolito 102-118 pmol/h para o composto (I) e 18,8-23,0 pmol/h para propionato de fluticasona.

Farmacocinética após administração intravenosa (IV) e oral em ratos O composto (I) foi administrado oralmente (0,1 mg/kg) e IV (0,1 mg/kg) a ratos machos Wistar Han e determinou-se os parâmetros farmacocinéticos. O composto (I) apresentou biodisponibilidade oral negligenciável (0,9%) e a eliminação no plasma foi de 47,3 mU/min/kg, aproximando-se do caudal sanguíneo do fígado (eliminação do plasma de propionato de fluticasona = 45,2 mU/min/kg).

Farmacocinética após administração intra-traqueal de pó seco no porco.

Porcos anestesiados (2) foram administrados intra-traquealmente com uma mistura homogénea de composto (I) (1 mg) e propionato de fluticasona (1 mg) como uma mistura de pó seco em lactose (10% p/p). Retirou-se amostras de sangue em série durante até 8 h após a administração. Os níveis no plasma de composto (I) e propionato de fluticasona foram determinados após extracção e análise utilizando metodologia de LC-MS/MS, os limites inferiores de quantificação dos métodos eram 10 e 20 pg/mL para o composto (I) e propionato de fluticasona respectivamente. Utilizando estes métodos o composto (I) era quantificável até 2 horas após a administração e propionato de fluticasona era quantificável até 8 horas após a administração. As concentrações máximas no plasma foram observadas para ambos os compostos dentro de 15 min após a administração. Os dados de semi-vida no plasma obtidos a partir da administração IV (0,1 mg/kg) foram utilizados para calcular os valores da AUC (0-inf) para o composto (I). Isto compensa o facto de o perfil plasmático do composto (I) só ser definido até 2 horas depois de uma dose IT e elimina quaisquer desvios devidos aos dados limitados entre o composto (I) e propionato de fluticasona.

Os valores de Cmax e AUC (0-inf) mostram exposição sistémica acentuadamente reduzida ao composto (I) em comparação com propionato de fluticasona:

Cmax (pg/mL) AUC(0- inf)(h.pg/mL) Porco 1 Porco 2 Porco 1 Porco 2 Composto de fórmula (I) 117 81 254 221 Propionato de fluticasona 277 218 455 495

Os parâmetros farmacocinéticos tanto do composto (I) como de propionato de fluticasona eram os mesmos nos porcos anestesiados após administração intravenosa de uma mistura dos dois compostos a 0,1 mg/kg. A eliminação destes dois glucocorticóides é semelhante neste modelo experimental no porco.

Exemplos 47

Exemplo 1: Éster S-fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi] -np -hidroxi-l6a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno- 17 β -carbotióico, complexo com trietilamina 0 Intermediário 2 (0,2 g) foi suspenso em trietilamina (20 mL) e aquecido a refluxo. Adicionou-se acetonitrilo (3 mL) para dissolver o sólido. A solução foi arrefecida a 21 °C e o solvente foi deixado evaporar. 0 sólido foi recolhido e seco sob vácuo durante aproximadamente 3 horas, para dar o complexo em epígrafe.

Estequeometria do composto de fórmula (I):hóspede = 1:1,0 a partir de rmn de -*-H (CDCI3) .

Exemplo 2: Éster S-fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico, complexo com dietilamina

Uma mistura de Intermediário 3 (0,2 g), dietilamina (5 mL) e acetonitrilo (0,2 mL) foi agitada durante 18 horas a 21 °C. 0 sólido foi recolhido por filtração e seco durante aproximadamente 2 horas in vacuo para dar o complexo em epígrafe.

Estequeometria do composto de fórmula (I):hóspede = 1:0,95 a partir eo rmn de -*-H (CDCI3) .

Exemplo 3: Éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-liP-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico, complexo com dipropilamina 48

Dissolveu-se Intermediário 2 (200 mg) em dipropilamina a refluxo (25 mL) . O volume do solvente foi reduzido por destilação à pressão atmosférica só até a solução límpida ficar turva. A solução quente foi então arrefecida a 21 °C antes de o sólido ser colhido por filtração e seco no filtro durante 10 minutos para dar o complexo em epígrafe.

Estequeometria do composto de fórmula (I):hóspede = 1:1,0 a partir de rmn de -*-H (CDCI3) .

Dados de caracterização adicional dos complexos da invenção:

Informação pormenorizada sobre os picos do perfil de XRPD para várias composições da invenção é proporcionada nas Tabelas 2, 3 e 4. Os perfis de XRPD de complexos da invenção são proporcionadas nas Figuras 5, 6 e 7.

Também são reivindicados complexos da invenção substancialmente por referência aos seus perfis de XRPD como ilustrados nas Figuras e nas Tabelas.

Exemplo A: Composição em pó seco contendo complexos de éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)-oxi] -11β -hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-άίθηο-17β-θ3ηόοίίόίοο com trietilamina

Pode ser preparada uma formulação em pó seco como se segue: Éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro- 0,20 mg 49 17α- [ (2-furanilcarbonil) -oxi] -lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno- 17 β -carbotióico, complexo com trietilamina preparado de acordo com o Exemplo 1, MMD de 3 ym: lactose moída (em que não mais do que 85% das 12 mg partículas têm um MMD de 60-90 ym, e não menos do que 15% das partículas têm um MMD inferior a 15 ym):

Pode ser preparada uma placa com blisters destacáveis contendo cada uma 60 blisters cheios com uma formulação como a acabada de descrever.

Exemplo B: Composição em pó seco contendo complexo de éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)-oxi] -liP-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4- dieno-17p-carbotióico com trietilamina e um agonista de receptores P2-adrenérqicos de actuação prolongada

Pode ser preparada uma formulação em pó seco como se segue: Éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro- 0,20 mg 17a-[(2-furanilcarbonil)-oxi]-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotióico, complexo com trietilamina preparado de acordo com o Exemplo 1, MMD de 3 ym: agonista de receptores P2_adrenérgicos de actuação prolongada (micronizado até um MMD de 3 ym): 0,02 mg lactose moída (em que não mais do que 85% das 12 mg partículas têm um MMD de 60-90 ym, e não menos do que 15% das partículas têm um MMD inferior a 15 ym): 50

Pode ser preparada uma placa destacável contendo 60 blisters cada uma cheia com uma formulação tal como descrito acima.

Exemplo C: Formulação em aerossol contendo complexo de éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a- [ (2- furanilcarbonil) -oxi] -l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4- dieno-17P-carbotióico com trietilamina preparado de acordo com o Exemplo 1, MMD de 3 ym:

Uma lata de alumínio pode ser cheia com uma formulação como a seguir:

Complexo de éster S-fluorometílico do ácido 250 yg 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)-oxi]-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotióico com trietilamina preparado de acordo com o Exemplo 1, MMD de 3 ym:

1,1,2,2-tetrafluoroetano: (quantidades por actuação) até 50 yL numa quantidade total adequada para 120 actuações e a lata pode ser adaptada com uma válvula doseadora adaptada para administrar 50 yL por actuação.

Exemplo D: Formulação em aerossol contendo complexo de éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil) -oxi] -l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4- 51 άίθηο-17β-οβ^οίίόίοο com trieti lamina e um agonista de receptores P2~adrenérgicos de actuação prolongada

Uma lata de alumínio pode ser cheia com uma formulação como a seguir:

Complexo de éster S-fluorometílico do ácido 250 pg 6a, 90t-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) -oxi] -Ιΐβ -hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17β -carbotióico com trietilamina preparado de acordo com o Exemplo 1, MMD de 3 pm:

Agonista de receptores β2_3ά^ηέ^ίοο3 de actuação prolongada (micronizado até um MMD de 3 pm): 25 pg

1,1,2,2-tetrafluoroetano: (quantidades por actuação) até 50 pL numa quantidade total adequada para 120 actuações e a lata pode ser adaptada com uma válvula doseadora adequada para administrar 50 pL por actuação.

Exemplo E: Formulação nasal contendo complexo de éster S-fluorometílico_do_ácido_6a, 9a-difluoro-17oc- [ (2- furanilcarbonil) -oxi] -l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-άίθηο-17β-θ3^οίίόίοο com trietilamina

Uma formulação para administração intranasal pode ser preparada como se segue:

Complexo de éster S-fluorometílico do ácido 10 mg 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)-oxi]-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dieno- 52 17p-carbotióico com trietilamina preparado de acordo com o Exemplo 1, MMD de 3 ym:

Polissorbato 20 0,8 mg

Monolaurato de sorbitano 0,09 mg

Di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio 94 mg

Fosfato de sódio dibásico anidro 17,5 mg

Cloreto de sódio 48 mg

Água desmineralizada até 10 mL A formulação pode ser embalada numa bomba de pulverização capaz de administrar uma pluralidade de doses calibradas (Valois).

Ao longo da especificação e das reivindicações anexas, salvo se o contexto exigir de outro modo, a palavra "compreendem" e variações tais como "compreende" e "compreendendo" serão entendidas como implicando a inclusão de um dado número inteiro ou intervalo ou grupo de números inteiros mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou intervalo ou grupo de números inteiros ou intervalos.

Tabela 2: Ângulos e intensidades relativas caracteristicos de XRPD para éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[ (2-furanilcarbonil)-oxi]-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, complexo com trietilamina Ângulo Intensidade relativa 2-Teta° % 5,1 1,3 7,4 51,6 8,6 37,9 53 10,3 26,8 12,3 3, 5 12,7 1,6 14,2 68, 9 14,8 48, 9 15, 3 5,2 (continuação) Ângulo Intensidade relativa 2-Teta° % 15, 9 4,0 17,3 100,0 18,3 5, 5 18, 6 6,7 18, 9 10,1 19, 7 2,1 20,7 10, 9 21,0 5, 3 21,5 32,5 22,3 3,1 23,3 69, 5 24,0 6,8 24,5 7,6 24,7 6, 6 25,1 11,2 26,0 5, 5 26, 5 2,8 27,6 6, 6 28,0 10, 9 29,2 7,4 30,7 5, 8 31,5 6, 4 32,0 2,8 54 33,0 4,9 33,3 5, 6 33,8 4,1

Tabela 3: Ângulos e intensidades relativas característicos de XRPD para éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[ (2-furanilcarbonil)-oxi]-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, complexo com dietilamina Ângulo Intensidade relativa 2-Teta° % 5, 5 3,0 7,5 64,5 8,9 91,3 10,8 100,0 13,0 37,7 13, 9 22,8 14,1 23,8 14,9 84,9 LO LO T-1 6,2 16,1 16,1 16, 6 29, 5 17,7 91,3 19,2 13,1 19, 6 17,2 20,6 13,1 21,1 8,3 21,7 29,5 22,1 4,5 55 23,2 23,3 23, 6 61,6 24,4 11,3 25,1 39,4 26,2 22,3 26,8 20,1 (continuação) Ângulo Intensidade relativa 2-Teta° % 27,9 19,7 28,7 57, 9 30,6 13,1 32,7 9,6 33,2 9,0 34,2 9,8 34,7 16,3

Tabela 4: Ângulos e intensidades relativas característicos de XRPD para éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[ (2-furanilcarbonil)-oxi]-llp-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, complexo com dipropilamina Ângulo Intensidade rei. 2-Teta° % 7,4 27,8 8,8 24, 6 9,7 0,8 CO O 1—1 30,5 12, 6 5, 6 13, 0 12,4 Ângulo Intensidade rei. 2-Teta° % 25, 9 14,5 26, 4 25, 7 28, 6 19, 0 30,0 15, 9 30,7 8,2 31, 6 3, 6 56 13, 5 25, 3 13, 9 23, 4 14,1 8,4 14,7 100, 0 15, 6 18,3 15, 9 14,5 16, 7 9, 6 (continuação) 32,5 5, 0 33,2 5, 0 33, 7 7,0 34,0 7,5 34,5 11, 6 35, 4 9,0 36,1 17,1

Angulo Intensidade rei. 2-Teta° % 17,2 12,7 17, 6 49, 5 17, 9 27,3 18,5 6,1 19,2 26,1 19, 5 27, 9 20,1 3,1 20, 6 5,8 20, 9 7,7 21,1 8,5 21,5 10,4 22,0 5, 8 22,5 5, 6 23,2 61, 0 23, 5 18,2 23, 9 20,5 24,3 11, 9 24,7 4 9,6

Angulo Intensidade rei. 2-Teta° % 36, 6 8,6 37,3 9, 9 27,2 33, 7 27, 6 7,4 27, 9 4,4 28,3 7,8 37,8 6, 5 38,3 5,9 38, 9 8,5 39, 6 10, 0 39, 9 6, 6 40, 8 8,1 41,3 7,4 41,7 6,2 42,1 6,0 42,7 7,1 43, 7 9, 6 44,6 10, 8

Lisboa, 11 de Abril de 2007 57 58

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Complexo químico cristalino compreendendo um composto de fórmula (I)

   no qual a rede cristalina é estabilizada pela presença de uma molécula hóspede, caracterizado por o complexo cristalino ser do grupo espacial Ρ2χ2χ2ι com dimensões da célula unitária de 7,6 ± 0,6 Â, 12,7 ± 0,7 À e 33 ± 3 Â determinadas a 120 K.
2. 2. Complexo de acordo com a reivindicação 1 em que a molécula hóspede tem um peso molecular relativo na gama de 16 a 150.
3. 3. Complexo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 em que a molécula hóspede contém uma unidade capaz de actuar como um aceitador de ligações de hidrogénio.
4. 4. Complexo de acordo com a reivindicação 1 em que a molécula hóspede é dietilamina.
5. 5. Complexo de acordo com a reivindicação 1 em que a molécula hóspede é trietilamina. 1
6. 6. Complexo de acordo com a reivindicação 1 em que a molécula hóspede é dipropilamina.
7. 7. Complexo de acordo com a reivindicação 1 em que a proporção de composto de fórmula (I) para molécula hóspede é de 1:2,0-0,3.
8. 8. Composição farmacêutica compreendendo um complexo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores conjuntamente com um diluente ou veiculo fisiologicamente aceitável.
9. 9. Composição farmacêutica compreendendo um complexo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 em combinação com outro ingrediente activo terapêutico.
10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 em que o outro ingrediente activo terapêutico é um agonista de receptores β2-adrenérgicos de actuação prolongada.
11. 11. Processo para a preparação de um complexo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 que compreende (a) cristalização do complexo a partir de uma solução contendo um composto de fórmula (I) e a molécula hóspede; ou (b) fazer contactar o composto de fórmula (I) ou um complexo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em forma sólida com um liquido contendo a molécula hóspede e obtenção da sua composição; ou (c) fazer contactar um composto de fórmula (I) ou uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 2 a 7 em forma sólida com um vapor contendo a molécula hóspede.
12. 12. Complexo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização em medicina humana ou veterinária no tratamento de doentes com estados inflamatórios e/ou alérgicos.
13. 13. Utilização de um complexo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doentes com um estado inflamatório e/ou alérgico.
14. 14. Utilização como reivindicado na reivindicação 13 para tratamento uma vez por dia. Lisboa, 11 de Abril de 2007 3