ES2292604T3 - Ester s-fluorometilico del acido 6-alfa,9-alfa-difluoro-17-alfa-(2-furanilcarbonil)oxi)-11-beta-hidroxi-16-alfa-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-beta-carbotioico como agente antiinflamatorio. - Google Patents
Ester s-fluorometilico del acido 6-alfa,9-alfa-difluoro-17-alfa-(2-furanilcarbonil)oxi)-11-beta-hidroxi-16-alfa-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-beta-carbotioico como agente antiinflamatorio. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) y solvatos del mismo.
Description
Éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
como agente antiinflamatorio.
La presente invención se refiere a un novedoso
compuesto antiinflamatorio y antialérgico de la serie de androstano
y a procedimientos para su preparación. La presente invención se
refiere también a formulaciones farmacéuticas que contienen el
compuesto y a usos terapéuticos de las mismas, en particular para el
tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas.
Se conocen glucocorticoides que tienen
propiedades antiinflamatorias y se emplean ampliamente en el
tratamiento de trastornos o enfermedades antiinflamatorias como por
ejemplo asma y rinitis. Por ejemplo, la patente de los EE.UU.
4335121 describe el éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1-oxopropoxi)-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y
derivados del mismo. El uso de glucocorticoides generalmente, y
especialmente en niños, se ha limitado en algunos aspectos debido a
los efectos secundarios potenciales. Los efectos secundarios que se
temen con glucocorticoides incluyen supresión del eje
Hipotalámico-Pituitario-Adrenal
(HPA), efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la
densidad ósea en personas de avanzada edad, complicaciones oculares
(formación de cataratas y glaucoma) y atrofia de la piel. Ciertos
compuestos glucocorticoides tienen también rutas de metabolismo
complejas en las que la producción de metabolitos activos puede
hacer que sean difíciles de entender la farmacodinámica y la
farmacocinética de tales compuestos. Aunque los esteroides modernos
son mucho más seguros que aquellos introducidos originalmente,
permanece como objetivo de investigación producir nuevas moléculas
que tengan excelentes propiedades antiinflamatorias, con propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles, con un perfil
atractivo de efectos secundarios, y con un régimen de tratamiento
conveniente.
Los inventores han identificado actualmente un
novedoso compuesto glucocorticoide que cumple de manera sustancial
estos objetivos.
De modo que, según un aspecto de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula (I)
y solvatos del
mismo.
El nombre químico del compuesto de fórmula (I)
es éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1-oxopropoxi)-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Las referencias de aquí en adelante al compuesto
según la invención incluyen el compuesto de fórmula (I) y solvatos
del mismo, en particular solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) tienen efectos
antiinflamatorios o antialérgicos potencialmente beneficiosos, en
particular tras administración tópica, demostrado, por ejemplo, por
su capacidad para unirse al receptor de glucocorticoides y provocar
una respuesta a través de ese receptor. Por lo tanto, el compuesto
de fórmula (I) es útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios
y/o alérgicos.
El compuesto (I) sufre metabolismo hepático
altamente eficiente dando el ácido 17-\beta
carboxílico (X) como el único metabolito mayoritario en los
sistemas in vitro de rata y humano. Este metabolito se ha
sintetizado y se ha demostrado que es más de 1000 veces menos activo
que el compuesto precursor en ensayos in vitro de
glucocorticoides funcionales.
Este metabolismo hepático eficiente se refleja
mediante datos in vivo en la rata, los cuales han demostrado
aclaramiento plasmático a una velocidad próxima a la del flujo
sanguíneo hepático y una biodisponibilidad oral de < 1%,
consecuente con una primera etapa extensiva del metabolismo.
Los estudios in vitro de metabolismo en
hepatocitos humanos han demostrado que el compuesto (I) se
metaboliza de un modo idéntico al propionato de fluticasona, pero
esa conversión de (I) en el metabolito ácido inactivo se da
aproximadamente 5 veces más rápida que con propionato de
fluticasona. Se esperaría esta inactivación hepática tan eficiente
a la hora de minimizar la exposición sistémica en el hombre,
conduciendo a un perfil de seguridad mejorado.
Los esteroides inhalados se absorben también a
través del pulmón, y esta ruta de absorción conlleva una
contribución significativa a la exposición sistémica. Una absorción
pulmonar reducida podría proporcionar por lo tanto un perfil de
seguridad mejorado. Estudios con el compuesto de fórmula (I) han
mostrado una exposición significativamente inferior al compuesto de
fórmula (I) que con propionato de fluticasona después de
administración de polvo seco en los pulmones de cerdos
anestesiados.
Un perfil de seguridad mejorado se cree que
permite que el compuesto de fórmula (I) demuestre los efectos
antiinflamatorios deseados cuando se administra una vez al día. Se
considera que una dosificación de una vez al día es
significativamente más conveniente para pacientes que un régimen de
dosificación de dos veces al día, que se emplea habitualmente para
propionato de fluticasona.
Ejemplos de estados patológicos en los que el
compuesto de la invención tiene utilidad incluyen enfermedades de
la piel como por ejemplo eccema, psoriasis, dermatitis alérgica,
neurodermatitis, prurito y reacciones hippersensibles; afecciones
inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones como por ejemplo asma
(incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgeno), rinitis
(incluyendo fiebre del heno), pólipos nasales, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis;
afecciones inflamatorias del intestino como por ejemplo colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn; y enfermedades autoinmunes como por
ejemplo artritis reumatoide.
El compuesto de la invención puede tener también
uso en el tratamiento de conjuntiva y conjuntivitis.
Los expertos en la materia apreciarán que la
referencia al tratamiento en la presente memoria descriptiva se
extiende a la profilaxis así como al tratamiento de afecciones
establecidas.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, el
compuesto de fórmula (I) en la medicina humana y animal, en
particular como agente antiinflamatorio y antialérgico.
Se proporciona de este modo como otro aspecto de
la invención el compuesto de fórmula (I) o un solvato
fisiológicamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o
animal, en particular en el tratamiento de pacientes con afecciones
inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para tratamiento de una
vez al día.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) o un solvato
fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones
inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para tratamiento de una
vez al día.
En un aspecto adicional o alternativo, se
proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano
o animal con una afección inflamatoria y/o alérgica, procedimiento
el cual comprende administrar a dicho sujeto humano o animal una
cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o un solvato
fisiológicamente aceptable del mismo, especialmente para
administración una vez al día.
El compuesto según la invención puede formularse
para administración en cualquier modo conveniente, y la invención
incluye también por lo tanto dentro de su alcance composiciones
farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (I) o un
solvato fisiológicamente aceptable del mismo junto con, si se desea,
uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables
formando una mezcla. Resultan de interés particular las
composiciones farmacéuticas adecuadas para administración una vez al
día.
Además, se proporciona un procedimiento para la
preparación de tales composiciones farmacéuticas que comprende
mezclar los ingredientes.
El compuesto según la invención puede
formularse, por ejemplo, para administración oral, bucal,
sublingual, parenteral, local o rectal, especialmente administración
local.
La administración local tal y como se usa en la
presente memoria descriptiva, incluye administración por insuflado
e inhalación. Ejemplos de diversos tipos de preparación para
administración local incluyen pomadas, lociones, cremas, geles,
espumas, preparaciones para administración por parches
transdérmicos, polvos, pulverizadores, aerosoles, cápsulas o
cartuchos para uso en un inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo
gotas oculares o nasales), soluciones/suspensiones para
nebulización, supositorios, pesarios, enemas de retención y
comprimidos masticables o chupables o bolitas (por ejemplo para el
tratamiento de úlceras aftosas) o liposomas o preparaciones por
microencapsulación.
Las composiciones para administración tópica en
el pulmón incluyen de manera ventajosa composiciones a base de polvo
seco y composiciones pulverizables.
Las composiciones a base de polvo seco para
administración tópica en el pulmón pueden presentarse, por ejemplo,
en cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador de,
por ejemplo, gelatina. Las formulaciones generalmente contienen una
mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una
base para polvo adecuada como por ejemplo lactosa o almidón. Cada
cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 20 \mug y 10
mg del compuesto de fórmula (I). Alternativamente, el compuesto de
la invención puede presentarse sin excipientes. El envase de la
formulación puede ser adecuado para administración en dosis unitaria
o múltiples dosis. En el caso de administración en múltiples dosis,
la formulación puede medirse previamente (por ejemplo como en
Diskus, véase el documento GB 2242134, o en Diskhaler, véanse los
documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medirse una vez se está
usando (por ejemplo como en Turbuhaler, véase el documento EP
69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler
(véase el documento GB 2064336). El dispositivo de inhalación
Diskus comprende una tira extensible formada a partir de una lámina
base que tiene diversos orificios espaciados a lo largo de su
longitud y una lámina superior sellada herméticamente pero
despegable de la misma definiendo diversos contenedores,
conteniendo cada contenedor dentro del mismo una formulación
inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I) combinado
preferiblemente con lactosa. Preferiblemente, la tira es lo
suficientemente flexible como para estar enrollada en un rollo. La
lámina superior y la lámina base tendrán preferiblemente partes
terminales sobrantes que no están selladas la una con la otra, y al
menos una de dichas partes terminales sobrantes se construye para
estar unida a un medio devanador. También, el sello hermético entre
las láminas base y superior se extiende preferiblemente sobre su
total amplitud. La lámina superior puede despegarse preferiblemente
de la lámina base en una dirección longitudinal desde un primer
extremo de dicha lámina base.
Resultan de interés en particular las
formulaciones farmacéuticas que no son presurizadas y están
adaptadas para administrarse en forma de polvo seco por vía tópica
en el pulmón a través de la cavidad bucal (especialmente aquellas
que carecen de excipientes o que están formuladas con un diluyente o
vehículo como por ejemplo lactosa o almidón, del modo más especial
lactosa).
Las composiciones pulverizables pueden
formularse, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o
como aerosoles liberados de envases presurizados, como por ejemplo
un inhalador de dosis medidas, con el uso de un propulsor licuado
adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para inhalación
pueden ser una suspensión o una solución, y generalmente contienen
el compuesto de fórmula (I) y un propulsor adecuado, como por
ejemplo fluorocarbono o clorofluorocarbono con presencia de
hidrógeno o mezclas de los mismos, hidrofluoroalcanos en
particular, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o una mezcla de los mismos. La composición en aerosol puede
contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales
perfectamente conocidos en la materia como por ejemplo
tensioactivos, por ejemplo ácido oleico o lecitina, y
codisolventes, por ejemplo etanol. Una formulación a modo de ejemplo
carece de excipientes y consta esencialmente de (por ejemplo consta
de) compuesto de fórmula (I) (preferiblemente en forma no solvatada,
por ejemplo como Forma 1) (opcionalmente en combinación con otro
ingrediente terapéuticamente activo) y un propulsor seleccionado de
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y una mezcla de los mismos. Otra formulación a modo de ejemplo
comprende compuesto particulado de fórmula (I), un propulsor
seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y una mezcla de los mismos y un agente en suspensión que es soluble
en el propulsor, por ejemplo un ácido oligoláctico o un derivado
del mismo tal y como se describe en el documento WO 94/21229. El
propulsor preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Tal y como se indica en otra parte en esta especificación, el
compuesto de fórmula (I) no parece formar un solvato con
1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formulaciones
presurizadas se conservarán generalmente en un bote (por ejemplo un
bote de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula
dosificadora) y equipado con un accionador proporcionado con una
boquilla.
Las formulaciones presurizadas en aerosol
preferiblemente no comprenden medicamento particulado, un propulsor
y un estabilizador que comprenda una adición de agua ( es decir,
agua añadida además de agua naciente de formulación). Las
formulaciones presurizadas en aerosol preferiblemente tampoco
comprenden medicamento particulado, un propulsor y un estabilizador
que comprenda un aminoácido, un derivado del mismo o un mezcla de
los
mismos.
mismos.
Los medicamentos para administración por
inhalación tienen convenientemente un tamaño de partícula
controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación dentro
del sistema bronquial es habitualmente 1-10 \mum,
preferiblemente 2-5 \mum. Las partículas que
tienen un tamaño de partícula por encima de 20 \mum resultan
generalmente demasiado grandes a la hora de alcanzar las vías
respiratorias pequeñas cuando se inhalan. Para lograr estos tamaños
de partícula, las partículas del compuesto de fórmula (I), a medida
que se producen, pueden reducirse en tamaño por medios
convencionales, por ejemplo por micronización. La fracción sedeada
puede separarse por clasificación aérea o por tamizado.
Preferiblemente, las partículas serán cristalinas, preparadas por
ejemplo mediante un procedimiento que comprende mezclar en una
cubeta de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica una
solución que fluye de un compuesto de fórmula (I) como medicamento
en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido que fluye
para dicho medicamento (por ejemplo tal y como se describe en la
solicitud de patente internacional PCT/GB99/04368) o más, mediante
un procedimiento que comprende admitir una corriente de solución de
la sustancia en un disolvente líquido y una corriente de
antidisolvente líquido para dicha sustancia tangencialmente dentro
de una cámara de mezcla cilíndrica que tiene un puerto de salida
axial, de forma que, por lo tanto, dichas corrientes se mezclan
íntimamente a través de la formación de un vórtice y, por lo tanto,
se provoca la precipitación de partículas cristalinas de la
sustancia (por ejemplo tal y como se describe en la solicitud de
patente internacional PCT/GB00/04237). Cuando se emplea un
excipiente como por ejemplo lactosa, generalmente el tamaño de
partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento
inhalado de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa,
estará presente típicamente como lactosa molida, en la que no más
de un 85% de partículas de lactosa tendrán un DMM de
60-90 \mum, y no menos de un 15% tendrá un DMM de
menos de 15 \mum.
Las formulaciones para administración por vía
tópica en la nariz (por ejemplo para el tratamiento de rinitis),
incluyen formulaciones presurizadas en aerosol y formulaciones
acuosas administradas en la nariz por bomba presurizada. Resultan
de interés en particular las formulaciones que no son presurizadas
ni adaptadas para ser administradas por vía tópica en la cavidad
nasal. La formulación contiene preferiblemente agua como diluyente
o vehículo para este propósito. Las formulaciones acuosas para
administración en el pulmón o en la nariz pueden proporcionarse con
excipientes convencionales como por ejemplo agentes tamponadores,
agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las
formulaciones acuosas pueden ser administradas también en la nariz
por nebulización.
Otras posibles presentaciones incluyen las
siguientes:
Pomadas, cremas y geles pueden formularse, por
ejemplo, con una base acuosa o grasa con la adición de agentes
espesantes y/o gelificantes y/o disolventes adecuados. Tales bases
pueden incluir de esta forma, por ejemplo, agua y/o aceite como por
ejemplo parafina líquida o un aceite vegetal como por ejemplo aceite
de maní forrajero, aceite de ricino, o un disolvente como por
ejemplo polietilenglicol. Los agentes espesantes y agentes
gelificantes que pueden usarse según la naturaleza de la base
incluyen parafina suave, estearato de aluminio, alcohol
cetoestearílico, polietilenglicoles, grasa de lana, cera de abejas,
carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de
glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Las lociones pueden formularse con una base
acuosa o grasa y, en general, contendrán también uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
en suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden
formarse con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por
ejemplo talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con
una base acuosa o no acuosa que comprende también uno o más agentes
dispersantes, agentes solubilizantes, agentes en suspensión o
conservantes.
Cuando resulte apropiado, las formulaciones de
la invención pueden estar tamponadas por la adición de agentes
tamponadores adecuados.
La proporción del compuesto activo de fórmula
(I) en las composiciones locales según la invención depende del
tipo exacto de formulación que se va a preparar, pero generalmente
estará dentro del intervalo de un 0,001 a un 10% en peso. Sin
embargo, para la mayoría de los tipos de preparaciones la proporción
usada estará generalmente de manera ventajosa dentro del intervalo
de un 0,005 a un 1%, y preferiblemente de un 0,01 a un 0,5%. Sin
embargo, en polvos para inhalación o insuflado la proporción usada
estará habitualmente dentro del intervalo de un 0,1 a un 5%.
Las formulaciones en aerosol se disponen
preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puf" de
aerosol contiene 1 \mug - 2000 \mug, por ejemplo 20 \mug -
2000 \mug, preferiblemente aproximadamente 20 \mug - 500 \mug
de un compuesto de fórmula (I). La administración puede ser una vez
al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando
por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez. Preferiblemente el compuesto
de fórmula (I) se administra una vez o dos veces al día, más
preferiblemente una vez al día. La dosis diaria total con un
aerosol estará típicamente dentro del intervalo 10 \mug - 10 mg,
por ejemplo 100 \mug - 10 mg, preferiblemente 200 \mug - 2000
\mug.
Las preparaciones tópicas pueden administrarse
mediante una o más aplicaciones al día en el área afectada; sobre
regiones de piel pueden usarse de manera ventajosa revestimientos
oclusivos. Puede lograrse un suministro continuo o prolongado
mediante un sistema adhesivo de reserva.
Para administración interna, el compuesto según
la invención puede formularse, por ejemplo, de un modo convencional
para administración oral, parenteral o rectal. Las formulaciones
para administración oral incluyen jarabes, elixires, polvos,
gránulos, comprimidos y cápsulas que contienen típicamente
excipientes convencionales como por ejemplo agentes aglomerantes,
cargas, lubricantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes en
suspensión, agentes emulsionantes, conservantes, sales tampón,
agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes, tal y como
resulte apropiado. Sin embargo, se prefieren las formas unitarias de
dosificación tal y como se describe a continuación.
Las formas preferidas de preparación para
administración interna son formas unitarias de dosificación, es
decir, comprimidos y cápsulas. Tales formas unitarias de
dosificación contienen de 0,1 mg a 20 mg, preferiblemente de 2,5 a
10 mg, del compuesto de la invención.
El compuesto según la invención puede ser
proporcionado en general por administración interna en casos en los
que sea indicada una terapia sistémica
adreno-cortical.
En términos generales las preparaciones para
administración interna pueden contener de un 0,05 a un 10% del
ingrediente activo dependiendo del tipo de preparación requerida. La
dosis diaria puede variar de 0,1 mg a 60 mg, por ejemplo
5-30 mg, dependiendo de la afección que se vaya a
tratar y la duración del tratamiento deseado.
Las formulaciones de liberación lenta o
entéricas recubiertas pueden resultar ventajosas, en particular para
el tratamiento de trastornos inflamatorios del intestino.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden usarse también en combinación con otro agente
terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista de
\beta_{2}-adrenoreceptor, un antihistamínico o
un antialérgico. La invención proporciona de este modo, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende el compuesto de
fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológimente aceptables junto
con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista
de \beta_{2}-adrenoreceptor, un antihistamínico
o un antialérgico.
Ejemplos de agonistas de
\beta_{2}-adrenoreceptor incluyen salmeterol
(por ejemplo como racemato, o un único enentiómero como por ejemplo
el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol,
fenoterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo la sal
xinafoato de salmeterol, la sal sulfato o base libre de salbutamol o
la sal fumarato de formoterol. Ejemplos de
anti-histamínicos incluyen metapirileno o
loratadina.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por
ejemplo, otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo NSAID (por
ejemplo cromoglicato sódico, nedocromil sódico, inhibidores de PDE4,
antagonistas de leucotrienos, inhibidores de INOS, inhibidores de
triptasa y elastasa, antagonistas de beta-2
integrina y agonistas de adenosina 2a) o agentes
anti-infecciosos (por ejemplo antibióticos,
antivirales).
Resulta de interés en particular el uso del
compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de la
fosfodiesterasa 4 (PDE4). El inhibidor específico de PDE4 útil en
este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se
conozca que inhibe la enzima PDE4 o que se descubra que actúa como
un inhibidor de PDE4, y que sean solamente inhibidores de PDE4, no
compuestos que inhiban otros miembros de la familia PDE así como
PDE4. Generalmente se prefiere usar un inhibidor de PDE4 que tenga
una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor en lo que
se refiere a la CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que une
rolipram con una elevada afinidad dividida por la CI_{50} para la
forma que une rolipram con una baja afinidad. Para los propósitos
de esta descripción, el sitio catalítico de AMPc que une rolipram
R y S con una baja afinidad se denomina el sitio de
unión de "baja afinidad" (LPDE4) y la otra forma de este sitio
catalítico que une rolipram con una elevada afinidad se denomina el
sitio de unión de "elevada afinidad" (HPDE4). Este término
"HPDE4" no debería confundirse con el término "hPDE4" que
se usa para indicar la PDE4 humana. Se llevaron a cabo experimentos
iniciales para establecer y validar un ensayo de unión de
[^{3}H]-rolipram. Los detalles de este trabajo se
proporcionan en los ensayos de unión descritos en detalle a
continuación.
Los inhibidores preferidos de PDE4 de uso en
esta invención serán aquellos compuestos que tengan una relación
terapéutica saludable, es decir, compuestos que inhiban
preferentemente la actividad catalítica de AMPc, donde la enzima
está en la forma que une rolipram con una baja afinidad, reduciendo
por lo tanto los efectos secundarios que aparentemente van unidos a
la inhibición de la forma que une rolipram con una elevada afinidad.
Otro modo de establecer esto es que los compuestos preferidos
tengan una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor en
lo que se refiere a CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que
une rolipram con una elevada afinidad dividida por la CI_{50} para
la forma que une rolipram con una baja afinidad.
Un perfeccionamiento adicional de este criterio
es aquel en el que el inhibidor de PDE4 tiene una relación de
CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor, siendo dicha relación la
relación del valor de CI_{50} para competir con la unión de
[^{3}H]R-rolipram 1 nM a una forma de PDE4 que une rolipram
con una elevada afinidad sobre el valor de CI_{50} para inhibir
la actividad catalítica PDE4 de una forma que une rolipram con una
baja afinidad usando [^{3}H]-AMPc 1 \muM como
sustrato.
Son ejemplos de inhibidores de PDE4 útiles:
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona;
ácido
cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
(R)-(+)
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato
de etilo; y
(S)-(-)
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato
de etilo.
Los más preferidos son aquellos inhibidores de
PDE4 que tienen una relación de CI_{50} mayor que 0,5, y en
particular aquellos compuestos que tienen una relación mayor que
1,0. Los compuestos preferidos son ácido
cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona
y
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
estos son ejemplos de compuestos que se unen preferentemente al
sitio de unión de baja afinidad y que tienen una relación de
CI_{50} de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen:
compuestos recogidos en la patente de los EE.UU.
5.552.438, publicada el 3 de septiembre de 1996; esta patente y los
compuestos que describe se incorporan como referencia en su
totalidad en la presente memoria descriptiva. El compuesto de
interés en particular, el cual se describe en la patente de los
EE.UU. 5.552.438, es ácido
cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexan-1-carboxílico
(también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres,
profármacos o formas físicas;
AWD-12-281 de Astra (Hofgen, N. y
cols., 15th EFMC int Symp Med Chem (6-10 de
septiembre, Edimburgo) 1998, Abst P. 98); un derivado del tipo
9-benciladenina denominado NCS-613
(INSERM); D-4418 de Chiroscience and
Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 del tipo
benzodiazepina identificado como CI-1018
(PD-168787;
Parke-Davis/Warner-Lambert); un
derivado del tipo benzodioxolo Kyowa Hakko, descrito en el
documento WO 9916766; V-11294A de Napp (Landells,L.
J. y cols. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc
(19-23 de septiembre, Ginebra) 1998] 1998, 12
(Suppl. 28); Abst. P2393); roflumilast (nº de referencia CAS
162401-32-3) y una ftalazinona
(documento WO 9947505) de Byk-Gulden; o un compuesto
identificado como T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K.
y cols. J Pharmacol Exp Ther. 1998, 284(1): 162).
Procedimiento de ensayo
1A
Se determinó que existían PDE4 y PDEhr (PDE4
humana recombinante) de monocito humano aislado principalmente en
la forma de baja afinidad. Por lo tanto, puede determinarse la
actividad de los compuestos de ensayo frente a la forma de baja
afinidad de PDE4 usando ensayos convencionales para actividad
catalítica PDE4 empleando [^{3}H]-AMPc 1 \muM
como sustrato (Torphy y cols., J. of Biol. Chem., volumen
267, nº 3 páginas 1798-1804, 1992).
Se usaron sobrenadantes de cerebro de rata
centrifugados a elevada velocidad como fuente de proteína y se
prepararon ambos enantiómeros de [^{3}H]-rolipram
hasta una actividad específica de 25,6 Ci/mmol. Las condiciones del
ensayo convencional se modificaron de las del procedimiento
publicado para ser idénticas a las condiciones de ensayo de PDE,
excepto para la última del AMPc: Tris HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2}
5 mM, 5'-AMP 50 \muM y
[^{3}H]-rolipram 1 nM (Torphy y cols., J.
of Biol. Chem., volumen 267, nº 3 páginas 1798-1804,
1992). El ensayo se llevó a cabo durante 1 hora a 30ºC. La reacción
finalizó y el ligando unido se separó del ligando libre usando un
recolector de células Brandel. La competencia por el sitio de unión
de elevada afinidad se determinó bajo condiciones que eran
idénticas a aquellas usadas para medir actividad PDE de baja
afinidad, excepto en que no estaba presente
[^{3}H]-AMPc.
Procedimiento de ensayo
1B
La actividad PDE se analizó usando un ensayo
enzimático SPA [^{3}H]-AMPc o SPA
[^{3}H]-GMPc tal y como describe el proveedor
(Amersham Life Sciences). Las reacciones se llevaron a cabo en
placas de 96 pocillos a temperatura ambiente en 0,1 ml de tampón de
reacción que contenía (concentraciones finales): Tris HCl 50 mM, pH
7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, [^{3}H]-AMPc
o [^{3}H]-GMPc (aproximadamente 2000 dpm/pmol),
enzima y varias concentraciones de los inhibidores. Se dejó
transcurrir el ensayo durante 1 hora y se detuvo añadiendo 50
\mul de perlas de SPA y silicato de itrio en presencia de sulfato
de cinc. Se agitaron las placas y se dejaron reposar a temperatura
ambiente durante 20 minutos. La formación de producto marcado
radiactivamente se determinó por espectrometría de centelleo.
El Ensayo de unión de [^{3}H]R-rolipram
se llevó a cabo por modificación del procedimiento de Schneider y
colaboradores, véanse Nicholson y cols., Trends Pharmacol.
Sci., volumen 12, páginas 19-27 (1991) y McHale
y cols., Mol. Pharmacol., volumen 39, 109-113
(1991). R-rolipram se une al sitio catalítico de PDE4, véase
Torphy y cols., Mol. Pharmacol., volumen 39, páginas
376-384 (1991). En consecuencia, la competencia para
la unión de [^{3}H]R-rolipram proporciona una confirmación
independiente de las potencias de inhibidores de PDE4 de
competidores no marcados. El ensayo se llevó a cabo a 30ºC durante 1
hora en 0,5 \mul de tampón que contenía (concentraciones
finales): Tris HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, albúmina de suero
bovino al 0,05%, [^{3}H]R-rolipram 2 nM (5,7 x 104
dpm/pmol) y varias concentraciones de inhibidores no marcados
radiactivamente. La reacción se detuvo por adición de 2,5 ml de
tampón de reacción enfriado con hielo (sin
[^{3}H]R-rolipram) y filtración a vacío rápida (recolector
de células Brandel) a través de filtros Whatman GF/B que se habían
empapado de polietilenimina al 0,3%. Los filtros se lavaron con 7,5
ml adicionales de tampón frío, se secaron y se realizó un recuento
mediante una espectrometría de centelleo líquido.
La invención proporciona de esta forma, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende el compuesto de
fórmula (I), o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables,
junto con un inhibidor de PDE4.
La combinación a la que se hace referencia
anteriormente puede presentarse convenientemente para usarse en
forma de una formulación farmacéutica y, de esta forma, las
formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal y
como se define anteriormente junto con un diluyente o un vehículo
fisiológicamente aceptable, representan un aspecto adicional de la
invención.
Los compuestos individuales de tales
combinaciones pueden ser administrados secuencialmente o
simultáneamente en formulaciones farmacéuticas por separado o
combinadas.
Los expertos en la materia apreciarán con
facilidad dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos.
Sorprendentemente, el compuesto de fórmula (I)
ha demostrado una propensión significativa a formar solvatos con
disolventes orgánicos de uso común. Tales solvatos son esencialmente
estequiométricos, así por ejemplo la relación de compuesto de
fórmula (I) a disolvente está próxima a 1:1, por ejemplo según el
análisis del solicitante se ha determinado que está en el intervalo
de 0,95:1,05:1. Por ejemplo, se han preparado solvatos con
disolventes como por ejemplo acetona, dimetilformamida (DMF),
dimetilacetamida (DMAc), tetrahidrofurano (THF),
N-metil-2-pirrolidona,
isopropanol y metiletilcetona. Sin embargo, la solvatación del
compuesto de fórmula (I) no es predecible ya que se ha encontrado
que aunque forma un solvato con isopropanol no parece formar un
solvato con etanol o metanol. Además no parece formar un solvato con
1,1,1,2-tetrafluoroetano, acetato de etilo, acetato
de metilo, tolueno, metilisobutilcetona, (MIBC) o incluso agua. Sin
embargo, debida a la toxicidad de muchos disolventes orgánicos ha
sido necesario desarrollar condiciones especiales de procesamiento
en etapa final (discutidas con posterioridad) con el in de permitir
que se produzca el compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada.
De esta forma, según otro aspecto de la invención, se proporciona un
compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada.
Sorprendentemente se ha descubierto que el
compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada puede existir bajo
una serie de formas polimórficas. Se han identificado de forma
específica formas polimórficas que pueden ser distinguidas por
medio de difracción de polvo por rayos X (XRPD,
X-Ray Powder Diffraction), las cuales se han
identificado como Forma 1, Forma 2 y Forma 3. La Forma 3 parece ser
una modificación polimórfica menor inestable de la Forma 2. Hablando
en general, las formas se caracterizan en sus perfiles de XRPD como
sigue:
- Forma 1:
- pico a aproximadamente 18,9 grados 2 Theta.
- Forma 2:
- pico a aproximadamente 18,4 y 21,5 grados 2 Theta.
- Forma 3:
- pico a aproximadamente 18,6 y 19,2 grados 2 Theta.
Dentro del intervalo 21-23
grados 2 Theta la Forma 3 muestra un único pico, mientras que la
Forma 2 muestra un par de picos. Hay presente un pico a 7 grados 2
Theta en todos los casos, sin embargo está presente a una
intensidad mucho más elevada en el caso de las Formas 2 y 3 que en
el caso de la Forma 1.
Los modelos de XRPD de los polimorfos se
muestran superpuestos en la Figura 1. En la Figura 2 se muestra la
conversión de Forma 2 a Forma 1 en función del tiempo en una
suspensión acuosa a temperatura ambiente. En la conversión de la
Forma 2 en la Forma 1, son particularmente notables la pérdida de un
pico característico de la forma 2 (marcado B) a aproximadamente
18,4 grados 2 Theta, una importante reducción en la intensidad en
el pico a aproximadamente 7 grados 2 Theta (marcado A) y la
aparición de un pico característico de la Forma 1 (marcado C) a
aproximadamente 18,9 grados 2 Theta.
La dependencia de la temperatura de la Forma 3
se muestra en le Figura 4. La temperatura se varió según el perfil
mostrado en la Figura 5. A partir de la Figura 4 se puede ver que la
Forma 3 se convierte primero en la Forma 2 en el intervalo de
temperaturas 30-170ºC, y después se convierte en el
Forma 1 en el intervalo de temperaturas 170-230ºC.
En la conversión de la Forma 3 en la Forma 2 son particularmente
notables la división de un pico en el intervalo
21-23 grados 2 Theta en dos picos dentro del mismo
intervalo y el desplazamiento hacia la izquierda del pico a
aproximadamente 18,6 grados 2 Theta a aproximadamente 18,4 grados 2
Theta. En la conversión de la Forma 2 en la Forma 1 pueden
observarse cambios similares a aquellos recogidos en el párrafo
anterior.
En la Figura 3 se muestran los perfiles de
calorimetría de barrido diferencial (DSC, Differential Scanning
Calorimetry) y análisis gravimétrico térmico (TGA, Thermal
Gravimetric Analysis) de la Forma 1. Los perfiles se caracterizan
por una transición a aproximadamente 280-300ºC
(típicamente cerca de 298ºC) correspondiente a un suceso
endotérminco en la DSC y degradación química en el TGA. Los perfiles
de DSC de las Formas 2 y 3 no fueron materialmente diferentes bajo
las condiciones de los experimentos llevados a cabo y, por lo tanto,
la DSC no es una materia conveniente para hacer distinciones entre
las Formas 3. En la Figura 3, la ausencia de actividad en los
perfiles de DSC y TGA por debajo de aproximadamente 298ºC implica
que la sustancia muestra una buena estabilidad física y química a
temperaturas de operación normales.
Tal y como se muestra en los Ejemplos, la
entalpía de disolución de las Formas 1 y 3 se ha determinado en
ciertos disolventes orgánicos, y según esto se ha determinado una
entalpía de transición desde la Forma 3 hasta la Forma 1 de
5,1-6,7 kJ/mol.
De esta forma se prefiere el compuesto de
fórmula (I) en la Forma 1 no solvatada ya que esta forma parece ser
la más estable desde el punto de vista termodinámico a temperatura
ambiente, y también parece ser la menos susceptible de absorción de
humedad no deseable (véanse los resultados en la sección de
Ejemplos). No obstante, puede preferirse la Forma 2 (ola Forma 3)
bajo otras condiciones.
Aunque no se prefiere el uso de un compuesto de
fórmula (I) en forma solvatada, no obstante, sorprendentemente se
ha encontrado que ciertas formas de solvato tienen propiedades
fisicoquímicas particularmente atractivas que las hacen útiles como
intermedios en la preparación de un compuesto de fórmula (I) en
forma no solvatada (por ejemplo por eliminación del disolvente como
etapa final). Por ejemplo, se ha descubierto que pueden aislarse
ciertos solvatos estequiométricos como sólidos en forma altamente
cristalina. De esta forma, se proporciona como otro aspecto de la
invención:
Compuesto de fórmula (I) como el solvato en
metiletilcetona.
Compuesto de fórmula (I) como el solvato en
isopropanol.
Compuesto de fórmula (I) como el solvato en
tetrahidrofurano.
Compuesto de fórmula (I) como el solvato en
acetona.
En particular se proporcionan los solvatos
anteriormente mencionados como sólidos en forma cristalina. Una
ventaja adicional en particular de estos solvatos es el hecho que la
desolvatación del solvato (por ejemplo calentando) da lugar a la
formación de la forma no solvatada como la Forma 1 preferida. Los
solvatos anteriormente mencionados tienen una toxicidad
relativamente baja y son adecuados para uso en la fabricación a
escala industrial. El compuesto de fórmula (I) en forma de solvato
en DMF que puede aislarse también como sólido en forma cristalina es
también interesante para su uso en un procesamiento hacia delante
hacia la forma 1 no solvatada.
El compuesto de fórmula (I) y los solvatos del
mismo pueden prepararse mediante la metodología descrita de aquí en
adelante, constituyendo un aspecto adicional de la invención.
Un procedimiento según la invención para
preparar un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos comprende
la alquilación de un tioácido de fórmula (II)
o de una de sus
sales.
En este procedimiento el compuesto de fórmula
(II) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula
FCH_{2}L, en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo
un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por
ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones
estándar. Preferiblemente, el reactivo haluro de fluorometilo es
bromofluorometano.
Tal y como se indica posteriormente, el
compuesto de fórmula (II) se emplea preferiblemente como sal, en
particular la sal con diisopropiletilamina.
En un procedimiento preferido para preparar el
compuesto de fórmula (I), se trata el compuesto de fórmula (II) o
una de sus sales con bromofluorometano opcionalmente en presencia de
un catalizador de transferencia de fase. Un disolvente preferido es
el acetato de metilo, o más preferiblemente acetato de etilo,
opcionalmente en presencia de agua. La presencia de agua mejora a
solubilidad del material de partida y del producto, y el uso de un
catalizador de transferencia de fase da lugar a una mayor velocidad
de reacción. Ejemplos de catalizadores de transferencia de fase que
pueden emplearse incluyen (pero no están restringidos a) bromuro de
tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de
benciltributilmonio, cloruro de benciltributilmonio, bromuro de
benciltrietilmonio, cloruro de metiltributilmonio y cloruro de
metiltrioctilamonio. Se empleado con éxito también como disolvente
el THF para la reacción en la que la presencia de un catalizador de
transferencia de fase proporciona de nuevo una velocidad de
reacción significativamente más rápida. Preferiblemente, el
producto presente en una fase orgánica se lava primero con ácido
acuoso, por ejemplo HCl diluido, con el fin de eliminar compuestos
amino como por ejemplo trietilamina y diisopropiletilamina, y
después con una base acuosa, por ejemplo bicarbonato sódico, con el
fin de eliminar cualquier compuesto precursor de fórmula (II) que
no hubiera reaccionado. Tal y como se indica a continuación, si el
compuesto de fórmula (I) así producido en solución en acetato de
etilo se destila y se le añade tolueno, entonces la Forma 1 no
solvatada cristaliza.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
a partir del derivado 17\alpha-hidroxilo de
fórmula (III) correspondiente:
usando por ejemplo la metodología
descrita por G. H. Phillipps y cols., (1994) Journal of
Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729. Por ejemplo, la
etapa comprende típicamente la adición de un reactivo adecuado para
llevar a cabo la esterificación, por ejemplo un derivado activado
de ácido 2-furoico como por ejemplo un éster
activado, o preferiblemente un haluro de 2-furoílo,
por ejemplo cloruro de 2-furoílo (empleado al menos
dos veces en una cantidad molar relativa al compuesto de fórmula
(III)) en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
El segundo mol de cloruro de 2-furoílo reacciona con
el resto tioácido en el compuesto de fórmula (III) y necesita ser
eliminado, por ejemplo por reacción con una amina como por ejemplo
dietilamina.
Sin embargo, este procedimiento presenta
desventajas en que el compuesto resultante de fórmula (II) no se
purifica fácilmente de la contaminación con el subproducto
2-fluorildietilamida. Se han inventado por lo tanto
varios procedimientos mejorados para llevar a cabo esta
conversión.
En un primer procedimiento mejorado tal se ha
descubierto que usando una amina más polar como por ejemplo
dietanolamina, se obtiene un subproducto más hidrosoluble (en este
caso 2-furoildietanolamida) que permite la
producción del compuesto de fórmula (II) o de una de sus sales con
una elevada pureza, ya que el subproducto puede eliminarse de manera
eficiente mediante lavado con agua.
De esta forma, según este aspecto de la
invención se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (II) que comprende:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado activado de ácido 2-furoico en una cantidad de al menos dos moles del derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) dando un compuesto de fórmula (IIA)
y
- (b)
- eliminación del resto 2-furoílico unido por azufre del compuesto de fórmula (IIA) por reacción del producto de la etapa (a) con una base de tipo amina orgánica primaria o secundaria capaz de formar una 2-furoilamida hidrosoluble.
\vskip1.000000\baselineskip
En dos realizaciones particularmente
convenientes de este procedimiento se proporcionan también
procedimientos para la purificación eficiente del producto final que
comprenden
- (c1)
- cuando el producto de la etapa (b) se disuelve en un disolvente orgánico sustancialmente inmiscible con agua, purificar el compuesto de fórmula (II) retirando por lavado el subproducto de tipo amina de la etapa (b) con un lavado acuoso, o
- (c2)
- cuando el producto de la etapa (b) se disuelve en un disolvente miscible con agua, purificar el compuesto de fórmula (II) tratando el producto de la etapa (b) con un medio acuoso con el fin de retirar por precipitación el compuesto de fórmula (II) o una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa (a), el derivado activado de ácido
2-furoico puede ser preferiblemente un éster
activado de ácido 2-furoico, pero es más preferible
un haluro de 2-furoílo, especialmente cloruro de
2-furoílo. Un disolvente adecuado para esta
reacción es acetato de etilo o acetato de metilo (preferiblemente
acetato de metilo) (cuando se puede seguir la etapa (c1)) o acetona
(cuando se puede seguir la etapa (c2)). Normalmente estará presente
en la etapa (b) una base orgánica como por ejemplo trietilamina,
siendo la base orgánica preferiblemente dietanolamina. La base
puede disolverse convenientemente en un disolvente como por ejemplo
metanol. Las etapas (a) y (b) se llevarán a cabo generalmente a
temperatura reducida, por ejemplo entre 0 y 5ºC. En la etapa (c1) el
lavado acuoso puede ser con agua, sin embargo el uso de salmuera da
lugar a rendimientos más elevados y por lo tanto se prefiere. En la
etapa (c) el medio acuoso es, por ejemplo, un ácido acuoso diluido
como por ejemplo HCl diluido.
Según un aspecto de la invención relacionado, se
proporcionará un procedimiento alternativo para preparar un
compuesto de fórmula (II) que comprende:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado activado de ácido 2-furoico en una cantidad de al menos dos moles de derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) dando un compuesto de fórmula (IIA); y
- (b)
- eliminación del resto 2-furoílico unido por azufre del compuesto de fórmula (IIA) por reacción del producto de la etapa (a) con un mol adicional de compuesto de fórmula (III) dando dos moles de compuesto de fórmula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa (a), el derivado activado de ácido
2-furoico puede ser preferiblemente un éster
activado de ácido 2-furoico, pero es más preferible
un haluro de 2-furoílo, especialmente cloruro de
2-furoílo. Un disolvente adecuado para esta etapa
es acetona. Normalmente estará presente una base orgánica como por
ejemplo trietilamina. En la etapa (b) un disolvente adecuado es DMF
o dimetilacetamida. Normalmente estará presente una base orgánica
como por ejemplo trietilamina. Las etapas (a) y (b) se llevarán a
cabo generalmente a temperatura reducida, por ejemplo entre 0 y
5ºC. El producto puede aislarse por tratamiento con ácido y lavado
con agua.
Este procedimiento anteriormente mencionado es
muy eficiente a la hora de no producir ningún subproducto de tipo
furoilamida (proporcionando de esta forma, entre otras
cosas,ventajas medioambientales), ya que el mol de más de resto
furoílo es aprovechado para reacción con un mol adicional de
compuesto de fórmula (II) formando un mol adicional de compuesto de
fórmula (II).
Los expertos en la materia tendrán un buen
conocimiento de condiciones generales adicionales para la conversión
del compuesto de fórmula (III) en compuesto de fórmula (II) en los
dos procesos que se acaban de describir.
Sin embargo, según un conjunto preferido de
condiciones se ha encontrado que se puede aislar de forma provechosa
el compuesto de fórmula (II) en forma de una sal sólida cristalina.
La sal preferida es una sal formada con una base como por ejemplo
trietilamina, 2,4,6-trimetilpiridina,
diisopropiletilamina o N-etilpiperidina. Tales formas
salinas de compuesto de fórmula (II) son más estables, se filtran y
se secan con mayor facilidad y se pueden aislar con una pureza más
elevada que el tioácido libre. La más preferida de las sales es la
sal formada con diisopropiletilamina. La sal trietilamina también es
interesante.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse según los procedimientos descritos en el documento GB
2088877B.
\newpage
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse también mediante un procedimiento que comprende las
siguientes etapas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa (a) comprende la oxidación de una
solución que contiene el compuesto de fórmula (V). Preferiblemente,
la etapa (a) se llevará a cabo en presencia de un disolvente que
comprende metanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano o dietilenglicol
dimetiléter. Con el fin de aumentar el rendimiento y la materia
procesada, los disolventes preferidos son metanol, agua o
tetrahidrofurano, especialmente agua y tetrahidrofurano como
disolventes. El dioxano y el dietilenglicol dimetiléter son también
disolventes preferidos que pueden emplearse opcionalmente (y
preferiblemente) junto con agua. Preferiblemente, el disolvente
estará presente en una cantidad de entre 3 y 10 volúmenes relativa
a la cantidad del material de partida (1 en peso relativo), más
preferiblemente entre 4 y 6 volúmenes, especialmente 5 volúmenes.
Preferiblemente el agente oxidante está presente en una cantidad de
1-9 equivalentes molares relativa a la cantidad del
material de partida. Por ejemplo, cuando se emplea una solución
acuosa al 50% peso/peso de ácido peryódico, el agente oxidante puede
estar presente en una cantidad de entre 1,1 y 10 en pesorelativo,
relativa a la cantidad del material de partida (1 en peso
relativo), más preferiblemente entre 1,1 y 3 en peso relativo,
especialmente 1,3 en peso relativo. Preferiblemente, la etapa de
oxidación comprenderá el uso de un agente de oxidación químico. Más
preferiblemente, el agente de oxidación será ácido peryódico o
ácido yódico o una sal de los mismos. De la forma más preferible, el
agente oxidante será ácido peryódico o peryodato sódico,
especialmente ácido peryódico. De manera alternativa (o además), se
apreciará que la etapa de oxidación pueda comprender cualquier
reacción de oxidación adecuada, por ejemplo una que utilice aire
y/u oxígeno. Cuando la reacción de oxidación utiliza aire y/u
oxígeno, el disolvente usado en dicha reacción será preferiblemente
metanol. Preferiblemente, la etapa (a) requerirá incubar los
reactivos a temperatura ambiente o a una temperatura un poco mayor,
dígase por ejemplo a aproximadamente 25ºC durante 2 horas. El
compuesto de fórmula (IV) puede aislarse por recristalización a
partir de la mezcla de reacción de un antidisolvente. Un
antidisolvente adecuado para el compuesto de fórmula (IV) es agua.
Sorprendentemente se ha descubierto que resulta altamente deseable
controlar las condiciones bajo las cuales se hace precipitar el
compuesto de fórmula (IV) por adición de antidisolvente, por ejemplo
agua. Cuando la recristalización se lleva a cabo usando agua
enfriada (por ejemplo mezcla de agua/hielo a una temperatura de
0-5ºC), aunque pueden esperarse mejores propiedades
del antidisolvente, se ha encontrado que el producto cristalino
producido es muy voluminoso, recuerda a un gel blando y es muy
difícil de filtrar. Sin que la teoría suponga una limitación, se
cree que este producto de baja densidad contiene una gran cantidad
de disolvente solvatado dentro del reticulado cristalino. Por otro
lado, cuando se usan condiciones de aproximadamente 10ºC o una
temperatura más elevada (por ejemplo aproximadamente temperatura
ambiente) se produce un producto granular de una consistencia
similar arena que es muy fácil de filtrar. Bajo estas condiciones,
la cristalización comienza típicamente después de aproximadamente 1
hora y se completa típicamente en unas pocas horas (por ejemplo 2
horas). Sin que la teoría suponga una limitación, se cree que este
producto granular contiene muy poco o nada de disolvente solvatado
dentro del reticulado
cristalino.
cristalino.
La etapa (b) comprenderá típicamente la adición
de un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico a un
ácido carbotioico usando por ejemplo gas sulfuro de hidrógeno junto
con un agente de acoplamiento adecuado como por ejemplo
carbonildiimidazol (CDI) en presencia de un disolvente adecuado como
por ejemplo dimetilfor-
mamida.
mamida.
Un procedimiento alternativo para preparar un
compuesto de fórmula (II) comprende tratar un compuesto de fórmula
(X) con un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico a
un ácido carbotioico, usando por ejemplo gas sulfuro de hidrógeno
junto con un agente de acoplamiento adecuado como por ejemplo CDI en
presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo DMF. Los
compuestos de fórmula (X) pueden prepararse mediante una metodología
análoga a aquella descrita en la presente memoria descriptiva.
\newpage
Un procedimiento alternativo para preparar un
compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una fuente de
flúor.
Ejemplos de fuentes adecuadas de flúor incluyen
fluoruro (por ejemplo fluoruro de sodio) o, más preferiblemente HF.
El reactivo preferido es HF acuoso. Puede emplearse un disolvente
como por ejemplo THF o DMF.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (VI)
mediante un procedimiento que comprende
(a) alquilar un compuesto de fórmula (VII)
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\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus
sales;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII)
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\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo formador de
epóxidos;
o
\newpage
(c) esterificar un compuesto de fórmula (IX)
En el procedimiento (a) pueden emplearse
condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la
conversión de un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de
fórmula (I). Típicamente se hará reaccionar el compuesto de fórmula
(VII) con un compuesto de fórmula FCH_{2}L, en la que L representa
un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo
mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo
apropiado bajo condiciones estándar. El reactivo haluro de
fluorometilo es preferiblemente bromofluorometano.
El procedimiento (b) se lleva a cabo
preferiblemente en dos etapas: (i) formación de una halohidrina,
especialmente una bromohidrina (por ejemplo por reacción con
bromodan o un reactivo equivalente), seguido de (ii) tratamiento
con base como por ejemplo hidróxido de sodio con el fin de cerrar el
anillo. El producto de la etapa (i) es un compuesto de fórmula
(IXA), el cual es un intermedio novedoso que puede aislarse si se
desea:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X representa halógeno,
especialmente
Br.
En el procedimiento (c), sería un reactivo
adecuado un derivado activado de ácido 2-furoico
como por ejemplo un éster activado o preferiblemente haluro de
2-furoílo, por ejemplo cloruro de
2-furoílo, en presencia de una base orgánica, por
ejemplo trietilamina. Esta reacción puede llevarse a cabo a
temperatura elevada, por ejemplo aproximadamente a 60ºC, o también
a temperatura ambiente en presencia de un catalizador de acilación
como por ejemplo dimetilaminopiridina (DMAP).
Los compuestos de fórmula (VII) pueden
prepararse mediante un procedimiento que comprende la esterificación
de un compuesto de fórmula (XI)
Pueden emplearse condiciones análogas a aquellas
descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de
fórmula (III) en un compuesto de fórmula (II). Por ejemplo, sería un
reactivo adecuado un derivado activado de ácido
2-furoico como por ejemplo un éster activado o
preferiblemente haluro de 2-furoílo, por ejemplo
cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base
orgánica, por ejemplo trietilamina. El compuesto de fórmula (XI) es
conocido (J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39 (7)
567-584).
Puede prepararse un compuesto de fórmula (VIII)
mediante un procedimiento que comprende
(a) alquilar un compuesto de fórmula (XII)
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\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(b) esterificar un compuesto de fórmula
(XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el procedimiento (a), pueden emplearse
condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la
conversión de un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de
fórmula (I). Típicamente se hará reaccionar el compuesto de fórmula
(XII) con un compuesto de fórmula FCH_{2}L, en la que L representa
un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo
mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo
apropiado bajo condiciones estándar. El reactivo haluro de
fluorometilo es preferiblemente bromofluorometano.
En el procedimiento (b), pueden emplearse
condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la
conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de
fórmula (VI). Por ejemplo, sería un reactivo adecuado un derivado
activado de ácido 2-furoico como por ejemplo un
éster activado o preferiblemente haluro de
2-furoílo, por ejemplo cloruro de
2-furoílo, en presencia de una base orgánica, por
ejemplo trietilamina.
Los compuestos de fórmula (IX) y (XIII) pueden
prepararse alquilando los correspondientes tioácidos (XI) y (XIV)
(definidos a continuación) usando una metodología análoga a aquella
ya descrita (por ejemplo por reacción con un compuesto de fórmula
FCH_{2}L, en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo un
átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por
ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones
estándar. El reactivo haluro de fluorometilo es preferiblemente
bromofluorometano). El tioácido (XI) es un compuesto conocido (J.
Labelled Compd Radiopharm (1997) 39 (7)
567-584).
\newpage
El compuesto de fórmula (XII) puede prepararse
mediante un procedimiento que comprende esterificar un compuesto de
fórmula (XIV)
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\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus
sales.
Este procedimiento puede llevarse a cabo usando
una metodología análoga a aquella ya descrita. Por ejemplo, sería
un reactivo adecuado un derivado activado de ácido
2-furoico como por ejemplo un éster activado o
preferiblemente haluro de 2-furoílo, por ejemplo
cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base
orgánica, por ejemplo trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden
prepararse a partir del correspondiente ácido carboxílico, por
ejemplo mediante un procedimiento análogo a aquel descrito
anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (IV) en
un compuesto de fórmula (III). El ácido carboxílico anteriormente
citado es conocido (Upjohn, documento WO 90/15816).
Un procedimiento alternativo adicional para
preparar un compuesto de fórmula (I), o uno de sus solvatos,
comprende desproteger o desenmascarar un compuesto de fórmula (I)
en el que el grupo
11-\beta-hidroxi esté protegido o
enmascarado. Un primer procedimiento de ese tipo comprende
desproteger un compuesto de fórmula (XV)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que P representa un grupo
protector de
hidroxilo.
Se describen ejemplos de grupos protectores de
hidroxilo P en Protective Groups in Organic Chemistry Ed JFW McOmie
(Plenum Press 1973) o en Protective Groups in Organic Synthesis por
Teodora W Green (John Wiley and Sons, 1991).
Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo P
incluyen grupos seleccionados de carbonato, alquilo (por ejemplo
t-butilo o metoximetilo), aralquilo (por ejemplo bencilo,
p-nitrobencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo), grupos
heterocíclicos como por ejemplo tetrahidropiranilo, acilo (por
ejemplo acetilo o bencilo) y grupos sililo como por ejemplo
trialquilsililo (por ejemplo t-butildimetilsililo).
Los grupos protectores de hidroxi pueden retirarse por técnicas
convencionales. De esta forma, por ejemplo, se puede retirar el
carbonato por tratamiento con base, y alquilo, sililo, acilo y
grupos heterocíclicos pueden retirarse por solvolisis, por ejemplo
por hidrólisis en condiciones ácidas o básicas. Los grupos aralquilo
como por ejemplo trifenilmetilo pueden ser retirados de manera
similar por solvolisis, por ejemplo por hidrólisis en condiciones
ácidas. Los grupos aralquilo como por ejemplo bencilo o
p-nitrobencilo pueden escindirse por hidrogenolisis en
presencia de un catalizador de metal noble como por ejemplo paladio
sobre carbón vegetal. El p-nitrobencilo puede escindirse
también por fotolisis.
\newpage
El grupo
11-\beta-hidroxi puede estar
enmascarado como un grupo carbonilo. De esta forma, un segundo
procedimiento parecido comprende la reducción de un compuesto de
fórmula (XVI)
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\vskip1.000000\baselineskip
La reducción al compuesto de fórmula (I) puede
lograrse, por ejemplo, por tratamiento con un agente reductor de
tipo hidruro como por ejemplo borohidruro, por ejemplo borohidruro
sódico.
La 11-cetona (XVI) puede estar
también enmascarada. Ejemplos de derivados enmascarados del
compuesto de fórmula (XVI) incluyen (i) derivados de tipo cetal,
por ejemplo cetales formados por tratamiento del compuesto de
fórmula (XVI) con un alcohol, por ejemplo metanol, etanol o
etan-1,2-diol, (ii) derivados de
tipo ditiocetal, por ejemplo ditiocetales formados por tratamiento
del compuesto de fórmula (XVI) con un tiol, por ejemplo metanotiol,
etanotiol o etan-1,2-ditiol, (iii)
derivados de tipo monotiocetal, por ejemplo monotiocetales formados
por tratamiento del compuesto de fórmula (XVI) con, por ejemplo,
1-hidroxi-etano-2-tiol,
(iv) derivados formados por tratamiento del compuesto de fórmula
(XVI) con una alcoholamina, por ejemplo efedrina, (v) iminas
formadas por tratamiento del compuesto de fórmula (XVI) con aminas,
(vi) oximas formadas por tratamiento del compuesto de fórmula (XVI)
con hidroxilaminas. Se reivindican tales derivados del compuesto de
fórmula (XVI) como un aspecto de la
invención.
invención.
Estos derivados enmascarados pueden volver a
convertirse en la cetona por medios convencionales, por ejemplo los
cetales, iminas y oximas se convierten en carbonilo por tratamiento
con ácido diluido, y los ditiocetales se convierten en la cetona
mediante una serie de procedimientos tal y como se describen en P.
C. Bulman Page y cols. (1989), Tetrahedron, 45,
7643-7677, y referencias en la misma.
Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse
mediante un procedimiento que comprende
(a) alquilar un compuesto de fórmula (XVII)
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\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales, en la que P
representa un grupo protector de hidroxilolo;
o
\newpage
(b) esterificar un compuesto de fórmula
(XVIII)
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En la etapa (a), pueden emplearse condiciones
análogas a aquellas descritas anteriormente para la conversión de
un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I).
Típicamente se hará reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con
un compuesto de fórmula FCH_{2}L, en la que L representa un grupo
saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o
tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado
bajo condiciones estándar. El reactivo haluro de fluorometilo es
preferiblemente bromofluorometano.
En la etapa (b), pueden emplearse condiciones
análogas a aquellas descritas anteriormente para la conversión de
un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VI). Por
ejemplo, sería un reactivo adecuado un derivado activado de ácido
2-furoico como por ejemplo un éster activado o
preferiblemente haluro de 2-furoílo, por ejemplo
cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base
orgánica, por ejemplo trietilamina.
El compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse
por alquilación del correspondiente tioácido usando una metodología
análoga a aquella ya descrita, por ejemplo por reacción con un
compuesto de fórmula FCH_{2}L, en la que L representa un grupo
saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo
o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo
condiciones estándar. El reactivo haluro de fluorometilo es
preferiblemente bromofluorometano. Los correspondientes tioácidos
son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante una
metodología convencional. El compuesto de fórmula (XVIII) puede
prepararse de manera alternativa por protección del correspondiente
derivado hidroxi.
El compuesto de fórmula (XVII) puede prepararse
mediante un procedimiento que comprende esterificar un compuesto de
fórmula (XIX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales, en la que P
representa un grupo protector de
hidroxilo.
Este procedimiento puede llevarse a cabo usando
una metodología análoga a aquella ya descrita para la conversión de
compuestos de fórmula (III) en (II). Por ejemplo, sería un reactivo
adecuado un derivado activado de ácido 2-furoico
como por ejemplo un éster activado o preferiblemente haluro de
2-furoílo, por ejemplo cloruro de
2-furoílo, en presencia de una base orgánica, por
ejemplo trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XIX) pueden
prepararse protegiendo el correspondiente derivado hidroxi (III),
habiendo protegido primero el tioácido que estuviera entonces
desprotegido.
\newpage
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden
prepararse mediante un procedimiento que comprende
(a) alquilar un compuesto de fórmula (XX)
\vskip1.000000\baselineskip
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o una de sus sales o un derivado en
los que el grupo 11-carbonilo esté enmascarado;
o
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(b) esterificar un compuesto de fórmula
(XXI)
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\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado en el que el grupo
11-carbonilo esté
enmascarado.
En la etapa (a), pueden emplearse condiciones
análogas a aquellas descritas anteriormente para la conversión de
un compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (II).
Típicamente se hará reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con un
compuesto de fórmula FCH_{2}L, en la que L representa un grupo
saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o
tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado
bajo condiciones estándar. El reactivo haluro de fluorometilo es
preferiblemente bromofluorometano.
En la etapa (b), pueden emplearse condiciones
análogas a aquellas descritas anteriormente para la conversión de
un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VI). Por
ejemplo, sería un reactivo adecuado un derivado activado de ácido
2-furoico como por ejemplo un éster activado o
preferiblemente haluro de 2-furoílo, por ejemplo
cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base
orgánica, por ejemplo trietilamina.
El compuesto de fórmula (XXI) o uno de sus
derivados en los que el grupo 11-carbonilo está
enmascarado puede prepararse por alquilación del correspondiente
tioácido usando una metodología análoga a aquella ya descrita, por
ejemplo por reacción con un compuesto de fórmula FCH_{2}L, en la
que L representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de
halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un
haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. El
reactivo haluro de fluorometilo es preferiblemente
bromofluorometano. Los correspondientes tioácidos son compuestos
conocidos o pueden prepararse a partir de los correspondientes
ácidos carboxílicos mediante procedimientos análogos a aquellos
descritos previamente.
\newpage
El compuesto de fórmula (XX) puede prepararse
mediante un procedimiento que comprende esterificar un compuesto de
fórmula (XXII)
o uno de sus derivados, en los que
el grupo 11-cetona está
enmascarado.
Este procedimiento puede llevarse a cabo usando
una metodología análoga a aquella ya descrita. Por ejemplo, sería
un reactivo adecuado un derivado activado de ácido
2-furoico como por ejemplo un éster activado o
preferiblemente haluro de 2-furoílo, por ejemplo
cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base
orgánica, por ejemplo trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XXII) y derivados de
los mismos en los que el grupo 11-cetona está
enmascarado, pueden prepararse por oxidación del correspondiente
derivado hidroxi (IV) seguido de enmascaramiento de la cetona y
posterior conversión del grupo ácido carboxílico en el tioácido
(véase por ejemplo la conversión de los compuestos de fórmula (IV)
en (III).
Un procedimiento alternativo adicional para la
preparación de compuestos de fórmula (I) o de uno de sus solvatos
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XXIII)
en el que L representa un grupo
saliente (por ejemplo haluro diferente de fluoruro como por ejemplo
cloruro, yoduro o un éster sulfonato como por ejemplo mesilato,
tosilato, triflato) con una fuente de
flúor.
Preferiblemente la fuente de flúor es ión
fluoruro, por ejemplo KF. Se pueden obtener detalles adicionales
para esta conversión por referencia a G. H. Phillipps y
cols., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37,
3717-3729 o a J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39
(7) 567-584.
Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden
prepararse por procedimientos análogos a aquellos descritos en la
presente memoria descriptiva. Los correspondientes intermedios
novedosos de fórmulas (VI), (VIII), (IX), (IXA), (XV) y (XVI), en
los que el resto -CH_{2}F se sustituye con el resto -CH_{2}L (en
el que L representa un grupo saliente diferente de flúor), se
reclaman como un aspecto de la invención.
Un procedimiento alternativo adicional para la
preparación de compuestos de fórmula (I) o de uno de sus solvatos
comprende la desprotección o desenmascaramiento de un derivado de un
compuesto de fórmula (I) en el que el grupo
3-carbonilo está protegido o enmascarado.
El grupo 3-carbonilo puede estar
enmascarado de un modo análogo a aquel descrito anteriormente en
relación al enmascaramiento de la posición
11-carbonilo. De esta forma, el grupo
3-carbonilo puede estar enmascarado por ejemplo
como un cetal, monotiocetal, ditiocetal, derivado con una
alcoholamina, oxima o imina. El grupo carbonilo puede recuperarse
por medios convencionales, por ejemplo los cetales se convierten en
carbonilo por tratamiento con ácido diluido, y los ditiocetales se
convierten en la cetona mediante una serie de procedimientos tales
como los describe P. C. Bulman Page y cols. (1989),
Tetrahedron, 45, 7643-7677, y referencias en la
misma.
Ciertos compuestos intermedios son nuevos y se
proporcionan estos, junto con sus sales y solvatos cuando resulte
apropiado, como un aspecto de la invención.
Tal y como se recoge anteriormente, se
proporciona como aspecto particular de la invención un procedimiento
para preparar un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada, que
comprende:
- (a)
- Cristalizar el compuesto de fórmula (I) en presencia de un disolvente no solvatante como por ejemplo etanol, metanol, agua, acetato de etilo, tolueno, metilisobutilcetona o mezclas de los mismos; o
- (b)
- Desolvatar un compuesto de fórmula (I) en forma solvatada (por ejemplo en forma de un solvato con acetona, isopropanol, metiletilcetona, DMF o tetrahidrofurano), por ejemplo por calentamiento.
En la etapa (b) la desolvatación se llevará
acabo generalmente a una temperatura que sobrepase los 50ºC,
preferiblemente a una temperatura que sobrepase los 100ºC.
Generalmente el calentamiento se llevará a cabo a vacío.
Se proporciona también un compuesto de fórmula
(I) en forma no solvatada obtenible mediante el procedimiento
anteriormente mencionado.
Se proporciona también como aspecto particular
de la invención un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) en forma de polimorfo no solvatado Forma 1, que
comprende disolver el compuesto de fórmula (I) en
metilisobutilcetona, acetato de etilo o acetato de metilo, y
producir un compuesto de fórmula (I) como Forma 1 no solvatada por
adición de un antidisolvente no solvatante como por ejemplo
iso-octano o tolueno.
Según una primera realización preferida de este
procedimiento el compuesto de fórmula (I) puede disolverse en
acetato de etilo, y el compuesto de fórmula (I) como polimorfo no
solvatado Forma 1 puede obtenerse por adición de tolueno como
antidisolvente. Con el fin de mejorar el rendimiento, la solución de
acetato de etilo está preferiblemente caliente y, una vez se ha
añadido el tolueno, la mezcla se destila para reducir el contenido
de acetato de etilo.
Según una segunda realización preferida de este
procedimiento el compuesto de fórmula (I) puede disolverse en
metilisobutilcetona, y el compuesto de fórmula (I) como polimorfo no
solvatado Forma 1 puede obtenerse por adición de
iso-octano como antidisolvente.
Se proporciona también un compuesto de fórmula
(I) como polimorfo no solvatado Forma 1 obtenible mediante los
procedimientos anteriormente mencionados.
Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) como polimorfo no solvatado Forma 2 comprende disolver
un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada en metanol o en
diclorometano seco y recristalizar el compuesto de fórmula (I) como
polimorfo no solvatado Forma 2. El compuesto de fórmula (I) se
disolverá típicamente en caliente en metanol o en diclorometano seco
y se dejará enfriar.
Se proporciona también un compuesto de fórmula
(I) como polimorfo no solvatado Forma 2 obtenible mediante el
procedimiento anteriormente mencionado.
Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) como polimorfo no solvatado Forma 3 comprende disolver
un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos (en particular
como el solvato de acetona) en diclorometano en presencia de agua
(típicamente un 1-3% de agua en volumen) y
recristalizar el compuesto de fórmula (I) como polimorfo no
solvatado Forma 3.
Se proporciona también un compuesto de fórmula
(I) como polimorfo no solvatado Forma 3 obtenible mediante el
procedimiento anteriormente mencionado.
Las ventajas del compuesto de fórmula (I) y/o
sus solvatos o polimorfos pueden incluir el hecho de que la
sustancia parece demostrar excelentes propiedades antiinflamatorias,
con un comportamiento farmacocinético y farmacodinámico
predecibles, con un perfil atractivo de efectos secundarios y que es
compatible con un régimen de tratamiento conveniente en pacientes
humanos. Ventajas adicionales pueden incluir el hecho de que la
sustancia tiene propiedades físicas y químicas deseables que
permiten una fabricación y un almacenamiento sin dificultades.
Figura 1: superposición de los perfiles de XRPD
de los polimorfos Forma 1,Forma 2 y Forma 3 del compuesto de fórmula
(I) no solvatado.
Figura 2: superposición de los perfiles de XRPD
de Forma 1 y Forma 2 y una mezcla 50:50 de los polimorfos Forma 1 y
Forma 2 del compuesto de fórmula (I) no solvatado, junto con la
dependencia con el tiempo del perfil de la mezcla 50:50 de Forma 1 y
Forma 2.
Figura 3: perfiles de DSC y TGA del polimorfo
Forma 1 del compuesto de fórmula (I) no solvatado.
Figura 4: dependencia con la temperatura del
perfil de XRPD de la Forma 3 no solvatada del compuesto de fórmula
(I) obtenida a 5 tiempos diferentes.
Figura 5: perfil de temperatura y tiempo para
los experimentos de XRPD de la Figura 4.
Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran
la invención.
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Los espectros de ^{1}H-RMN se
registraron a 400 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en
ppm en relación a tetrametilsilano. Las siguientes abreviaturas se
usan para describir las multiplicidades de las señales: s
(singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), m (multiplete),
dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de dobletes), dt
(doblete de tripletes) y a (ancho). Biotage se refiere a cartuchos
preempaquetados de gel de sílice que contienen
KP-Sil, y se procesan en un módulo 12i de
cromatografía ultrarrápida. CLEM se llevó a cabo en una columna
Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con HCO_{2}H
al 0,05% y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A), y
HCO_{2}H al 0,1%, agua en acetonitrilo al 5% (disolvente B),
usando el siguiente gradiente de elución: 0-0,7
minutos 0% de B, 0,7-4,2 minutos 100% de B,
4,2-5,3 minutos 0% de B, 5,3-5,5
minutos 0% de B a un caudal de 3 ml/minuto. Los espectros de masas
se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform usando modos
negativo y positivo de electronebulización (ES+vo y
ES-vo).
Los perfiles de DSC y TGA se obtuvieron usando
un analizador térmico simultáneo Netzsch ST449C, usando un
recipiente sin sellar con flujo de gas nitrógeno y un gradiente
térmico de 10ºC/min.
Las características de absorción de humedad se
obtuvieron usando un microbalance de absorción de agua Hiden
Igasorb. El programa proporciona un aumento escalonado de humedad
relativa (HR) de un 0 a un 90% de HR y después un descenso a un 0%
de HR, en saltos de un 10% de HR.
Los análisis de XRPD mostrados en la Figuras 1 y
2 se llevaron a cabo en un difractómetro de polvo Phillips X'pert
MPD, con número de serie DY667. El procedimiento transcurre de 2 a
45 grados 2 Theta con un tamaño de salto de 0,02 grados Theta y un
tiempo de recopilación de 1 segundo en cada salto. Los análisis de
XRPD mostrados en la Figura 4 emplearon el mismo instrumento con un
accesorio térmico TTK Anton Parr usando un procedimiento que
transcurre de 2 a 35 grados 2 Theta con un tamaño de salto de 0,04
grados Theta y un tiempo de recopilación de 1 segundo en cada
paso.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
Una solución de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparada según el procedimiento descrito en el documento GB
2088877B) (18 g, 43,64 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml) y
trietilamina (15,94 ml, 114 mmol) a < 5ºC se trató con una
solución de cloruro de 2-furoílo (11,24 ml, 114
mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) durante aproximadamente 40
minutos. La solución se agitó a < 5ºC durante 30 minutos. El
sólido resultante se recuperó por filtración, se lavó sucesivamente
con hidrogenocarbonato sódico acuoso al 3,5%, agua, ácido
clorhídrico 1 M y agua, y se secó a vacío a 60ºC dando un sólido
de color crema. El filtrado de diclorometano se lavó sucesivamente
con hidrogenocarbonato sódico acuoso al 3,5%, agua, ácido
clorhídrico 1 M y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó
dando un sólido de color crema que se combinó con aquel aislado
anteriormente. Los sólidos combinados (26,9 g) se suspendieron en
acetona (450 ml) y se agitaron. Se añadió dietilamina (16,8 ml, 162
mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5
horas. La mezcla se concentró y el precipitado se recuperó por
filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona. Los
lavados y el filtrado se combinaron, se concentraron y se cargaron
en una columna de gel de sílice Biotage que se eluyó con una mezcla
24:1 de cloroformo:metanol. Las fracciones que contenían el
componente más polar se combinaron y se evaporaron dando un sólido
de color crema. Éste se combinó con un sólido aislado anteriormente
y se secó a vacío dando un sólido de color beige claro (19,7 g).
Éste se disolvió en agua templada, se ajustó el pH a 2 con ácido
clorhídrico concentrado y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó
dando, después de secar a 50ºC, el compuesto del título en forma de
un sólido de color crema (18.081 g, 82%): CLEM tiempo de retención
3,88 minutos, m/z 507 MH^{+}, RMN \delta (CDCl_{3}) incluye
7,61 (1H, m), 7,18-7,12 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J =
4, 2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 5,47 y 5,35
(1H, 2m), 4,47 (1H, d a, J = 9 Hz), 3,37 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,21
(3H, s), 1,06 (3H, d, J= 7 Hz).
\newpage
Intermedio
1
Una suspensión agitada de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparada según el procedimiento descrito en el documento GB
2088877B) (1 en peso relativo, 49,5 g) en acetona (10 volúmenes) se
enfría a 0-5ºC y se trata con trietilamina (0,51 en
peso relativo, 2,1 equivalentes), manteniendo la temperatura por
debajo de 5ºC, y se agita durante 5 minutos a 0-5ºC.
Se añade entonces cloruro de 2-furoílo (0,65 en
peso relativo, 2,05 equivalentes) durante un mínimo de 20 minutos,
manteniendo una temperatura de reacción a 0-5ºC. La
reacción se agita durante 30 minutos a 0-5ºC y
después se utilizó como muestra para análisis por HPLC. Se añade
una solución de dietanolamina (1,02 en peso relativo, 4
equivalentes) en metanol (0,8 volúmenes) durante aproximadamente 15
minutos seguido de un lavado en línea de metanol (0,2 vol) y la
reacción se agitó a 0-5ºC durante 1 hora. La
reacción se utilizó de nuevo como muestra para análisis por HPLC,
después se calienta hasta aproximadamente 20ºC y se trata con agua
(1,1 en peso relativo). La mezcla de reacción se trata entonces con
una solución de HCl (SG 1,18 (11,5 M), 1 volumen) en agua (10
volúmenes) durante aproximadamente 20 minutos, manteniendo una
temperatura de reacción por debajo de 25ºC. La suspensión se agita a
20-23ºC durante al menos 30 minutos y después se
filtra. La torta de filtrado se lava con agua (3 x 2 volúmenes). El
producto se seca a vacío a aproximadamente 60ºC durante una noche
dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (58,7 g,
96,5%).
Intermedio
1
Una suspensión agitada de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparada según el procedimiento descrito en el documento GB
2088877B) (1 en peso relativo, 49,5 g) en acetona (10 volúmenes) se
enfría a 0-5ºC y se trata con trietilamina (0,51 en
peso relativo, 2,1 equivalentes), manteniendo la temperatura por
debajo de 5ºC, y se agita durante 5 minutos a 0-5ºC.
Se añade entonces cloruro de 2-furoílo (0,65 en
peso relativo, 2,05 equivalentes) durante un mínimo de 20 minutos,
manteniendo una temperatura de reacción a 0-5ºC. La
mezcla de reacción se agita durante al menos 30 minutos y se diluye
con agua (10 volúmenes) manteniendo una temperatura de reacción en
el intervalo de 0-5ºC. El precipitado resultante se
recupera por filtración y se lava de manera secuencial con
acetona/agua (50/50 2 volúmenes) y agua (2 x 2 volúmenes). El
producto se seca a vacío a aproximadamente 55ºC durante una noche
dando
S-(2-furanilcarbonil)tioanhídrido de
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-ilo
en forma de un sólido blanco 70,8 g, 98,2%).
(RMN \delta (CD_{3}CN) 0,99 (3H, d) (J = 7,3
Hz), 1,24 (3H, s), 1,38 (1H, m) (J = 3,9 Hz), 1,54 (3H, s), 1,67
(1H, m), 1,89 (1H, a) (J = 15,2 Hz), 1,9-2,0 (1H,
m), 2,29-2,45 (3H, m), 3,39 (1H, m) 4,33 (1H,m),
4,93 (1H, s a), 5,53 (1H, ddd) (J = 6,9, 1,9 Hz; J_{HF} = 50, 9
Hz), 6,24 (1H, m), 6,29 (1H, dd) (J = 10,3, 2,0 Hz), 6,63 (2H, m),
7,24-7,31 (3H,m), 7,79 (1H, dd) (J = < 1 Hz),
7,86 ( 1H, dd) (J = < 1 Hz)). Una parte del producto (0,56 g) se
mexcla con ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(0,41 g) en una relación molar 1:1 en DMF (entrada de esteroide
total en peso relativo a 10 volúmenes). La mezcla de reacción se
trata con trietilamina (aproximadamente 2,1 equivalentes) y la
mezcla se agita a aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 6
horas. Se añade a la mezcla de reacción agua (50 volúmenes) que
contiene HCl concentrado en exceso (0,5 volúmenes), y el
precipitado resultante se recupera por filtración. El sólido se
lava con agua (2 x 5 volúmenes) y se seca a vacío a aproximadamente
55ºC durante una noche dando l compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,99 g, 102%).
Intermedio
1A
Una suspensión agitada de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparada según el procedimiento descrito en el documento GB
2088877B) (49,5 g) en acetato de metilo (500 ml) se trata con
trietilamina (35 ml), manteniendo una temperatura de reacción en el
intervalo de 0-5ºC. Se añade cloruro de
2-furoílo (25 ml) y la mezcla se agita a
0-5ºC durante 1 hora. Se añade una solución de
dietanolamina (52,8 g) en metanol (50 ml) y la mezcla se agita a
0-5ºC durante al menos 2 horas. Se añade ácido
clorhídrico diluido (aproximadamente 1M, 550 ml) manteniendo una
temperatura de reacción por debajo de 15ºC y la mezcla se agita a
15ºC. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se recupera por
extracción con acetato de metilo (2 x 250 ml). Todas las fases
orgánicas se combinan, se lavan de manera secuencial con salmuera
(5 x 250 ml) y se tratan con diisopropiletilamina (30 ml). La mezcla
de reacción se concentra por destilación a presión atmosférica
hasta un volumen aproximado de 250 ml y se enfría a
25-30ºC (la cristalización del producto deseado se
da normalmente durante la destilación/enfriamiento posterior). Se
añade butilmetiléter terciario (TMBE) (500 ml), se enfría
adicionalmente la suspensión y se deja envejecer a
0-5ºC durante al menos 10 minutos. El producto se
extrae por filtración, se lava con TMBE enfriado (2 x 200 ml) y se
seca a vacío a aproximadamente 40-50ºC (75,3 g,
98,7%). RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54-7,46 (1H,
m), 7,20-7,12 (1H, dd), 7,07-6,99
(1H, dd), 6,48-6,41 (2H, m),
6,41-6,32 (1H, dd), 5,51-5,28 (1H,
dddd^{2} J_{HF} 50 Hz), 4,45-4,33 (1H, d a),
3,92-3,73 (3H, m a), 3,27-3,14 (2H,
c), 2,64-2,12 (5H, m), 1,88-1,71
(2H, m), 1,58-1,15 (3H, s),
1,50-1,38 (15H, m), 1,32-1,23 (1H,
m), 1,23-1,15 (3H, s), 1,09-0,99
(3H, d).
Intermedio
1B
Una suspensión agitada del Intermedio 1 (30 g)
en acetato de etilo (900 ml) se trata con trietilamina (1,05
equivalentes molares, 8,6 ml) y la mezcla se agita a aproximadamente
20ºC durante una hora y media. El precipitado se retira por
filtración, se lava con acetato de etilo (2 x 2 volúmenes) y se seca
a vacío a 45ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (28,8 g, 80%). RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,59-7,47 (1H, m), 7,23-7,13 (1H,
dd), 7,08-6,99 (1H, d), 6,54-6,42
(2H, m), 6,42-6,32 (1H, dd),
5,55-5,26 (1H, dddd^{2} J_{HF} 50 Hz),
4,47-4,33 (1H, d a), 3,88-3,70 (3H,
m a), 3,31-3,09 (6H, c), 2,66-2,14
(5H, m), 1,93-1,69 (2H, m),
1,61-1,48 (3H, s), 1,43-1,33 (9H,
t), 1,33-1,26 (1H, m), 1,26-1,15
(3H, s), 1,11-0,97 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma no solvatada
1
Una suspensión del intermedio 1 (2,5 g, 4,94
mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (25
ml) y se añadió hidrogenocarbonato sódico (465 mg, 5,53 mmol). La
mezcla se agitó a -20ºC y se añadió bromofluorometano (0,77 ml,
6,37 mmol) y la mezcla se agitó a -20ºC durante 2 horas. Se añadió
dietilamina (2,57 ml, 24,7 mmol) y la mezcla se agitó a -20ºC
durante 30 minutos. La mezcla se añadió a ácido clorhídrico 2M (93
ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua (300 ml) y el
precipitado se recuperó por filtración, se lavó con agua y se secó
a vacío a 50ºC dando un sólido blanco que se recristalizó en
acetona/agua (dando el solvato en acetona de éster
S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1-oxopropoxi)-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico)
y se secó a vacío a 50ºC dando el compuesto del título (2,351 g,
88%): CLEM tiempo de retención 3,66 minutos, m/z 539 MH^{+}, RMN
\delta (CDCl_{3}) incluye 7,60 (1H, m),
7,18-7,11 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 4, 2 Hz), 6,46
(1H, s), 6,41 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 5,95 y 5,82 (2H, dd, J = 51, 9
Hz), 5,48 y 5,35 (1H, 2m), 4,48 (1H, m), 3,48 (1H, m), 1,55 (3H, s),
1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J= 7 Hz).
La actividad farmacológica se determinó en un
ensayo funcional in vitro de actividad agonista
glucocorticoide, la cual generalmente predice actividad
antiinflamatoria o antialérgica in vivo.
Para los experimentos en esta sección, el
compuesto de fórmula (I) se usó como Forma 1 no solvatada.
El ensayo funcional estaba basado en aquel
descrito por K. P. Ray y cols., Biochem J. (1997),
328,707-715. Las células A549 transfectadas
de manera estable con un gen reportero que contenía los elementos de
respuesta NF-_{K}B del promotor de gen ELAM
acoplado a PAPs (fosfatasa alcalina secretada) fueron tratadas con
compuestos de ensayo en dosis apropiadas durante 1 hora a 37ºC. Se
estimularon entonces las células con factor de necrosis tumoral
(TNF, 10 ng/ml) durante 16 horas, tiempo al que se midió la
cantidad de fosfatasa alcalina producida mediante un ensayo
colorimétrico convencional. Se construyeron las curvas
dosis-respuesta, a partir de las cuales se estimaron
los valores de CE_{50}.
En este ensayo, el compuesto del Ejemplo 1
mostró un valor de CE_{50} de < 1 nM.
El receptor de glucocorticoides (RG) puede
funcionar con al menos dos mecanismos distintos, regulando al alza
la expresión de genes a través de la unión directa del RG a
secuencias específicas en promotores génicos, y regulando a la baja
la expresión génica que están llevando a cabo otros factores de
transcripción (como por ejemplo NF-_{K}B o
AP-1) a través de su interacción directa con RG.
En una variante del procedimiento anterior, con
el fin de controlar estas funciones, se han generado e introducido
dos plásmidos reporteros por separado en células epiteliales de
pulmón humano A549 para transfección. La primera línea celular
contiene el gen reportero de luciferasa de luciérnaga bajo el
control de un promotor sintético que responde de manera específica
a la activación del factor de transcripción
NF-_{K}B cuando se estimula con TNF\alpha. La
segunda línea celular contiene el gen reportero de luciferasa de
renilla bajo el control de un promotor sintético que comprende tres
copias del elemento de respuesta a glucocorticoides consensuado, y
que responde a estimulación directa por glucocorticoides. La medida
simultánea de transactivación y transrepresión se llevó a cabo
mezclando las dos líneas celulares en una relación 1:1 en placa de
96 pocillos (40.000 células por pocillo) y cultivando células
durante una noche a 37ºC. Los compuestos de ensayo se disolvieron
DMSO y se añadieron a las células a una concentración final de DMSO
de un 0,7%. Después de incubación durante una hora, se añadió
TNF\alpha a razón de 0,5 ng/ml (R&D Systems) y después de 15
horas más a 37ºC, se midieron los niveles de luciferasa de
luciérnaga y de renilla usando el kit Packard Firelite siguiendo las
directrices de los fabricantes. Las curvas
dosis-respuesta se construyeron a partir de los
valores de CE_{50} que se determinaron.
Transactivación (RG) | Transrepresión (NF-_{K}B) | |
DE_{50} (nM) | DE_{50} (nM) | |
Compuesto de fórmula (I) | 0,06 | 0,20 |
Metabolito (X) | > 250 | > 1000 |
Propionato de fluticasona | 0,07 | 0,16 |
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad farmacológica in vivo se
determinó en un modelo de eosinofilia en rata Brown Norway
sensibilizada con ovoalbúmina. Este modelo se diseña para imitar
laeosinofilia en pulmón inducida por alérgeno, un componente
importante de la inflamación pulmonar en el asma.
Para los experimentos en esta sección, el
compuesto de fórmula (I) se usó como Forma 1 no solvatada.
El compuesto (I) produjo inhibición dependiente
de la dosis de eosinofilia en pulmón después de administrar una
dosis en forma de suspensión intratraqueal (IT) en solución salina
30 minutos antes del desafío con ovoalbúmina. Se logra una
inhibición significativa después de una única dosis de 30 \mug de
compuesto (I), y la respuesta fue significativamente mayor (p =
0,016) que la vista con una dosis equivalente de propionato de
fluticasona en el mismo estudio (inhibición de un 69% con el
compuesto (I) frente inhibición de un 41% con propionato de
fluticasona).
En un modelo de rata de involución del timo,
dosis intratraqueales de 100 \mug de compuesto (I) 3 veces al día
indujeron reducciones significativamente menores en peso de timo (p
= 0,004) que una dosis equivalentes de propionato de fluticasona en
el mismo estudio (reducción de un 67% del peso de timo con el
compuesto (I) frente a reducción de un 78% con propionato de
fluticasona).
Tomados juntos estos resultados indican un
índice terapéutico superior para el compuesto (I) en comparación con
el propionato de fluticasona.
\vskip1.000000\baselineskip
La incubación de compuesto (I) con hepatocitos
de rata o de ser humano muestra el compuesto que se va a metabolizar
de un modo idéntico al de propionato de fluticasona con el ácido
17\beta-carboxílico (X), siendo el único
metabolito significativo producido. La investigación de la tasa de
aparición de este metabolito en la incubación del compuesto (I) con
hepatocitos humanos (37ºC, concentración del fármaco de 10 \muM,
hepatocitos de tres sujetos, 0,2 y 0,7 millones de células/ml)
muestra que el compuesto (I) tiene que metabolizarse 5 veces más
rápido que el propionato de fluticasona:
La producción media de metabolito es de
102-118 pmol/hora para el compuesto (I) y
18,8-23,0 pmol/hora para propionato de
fluticasona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administraron dosis por vía oral e
intravenosa del compuesto (I) (0,1 mg/kg) a ratas macho Wistar Han y
se determinaron los parámetros farmacocinéticos. El compuesto (I)
mostró una biodisponibilidad oral despreciable (0,9%) y un
aclaramiento plasmático de 47,3 ml/minuto/kg, acercándose en el
flujo sanguíneo en hígado (aclaramiento plasmático de propionato de
fluticasona = 45,2 ml/minuto/kg).
\vskip1.000000\baselineskip
Se administraron dosis por vía intratraqueal a
cerdos anestesiados (2) con una mezcla homogénea de compuesto (I)
(1 mg) y propionato de fluticasona (1 mg) en forma de una mezcla de
polvo seco en lactosa (10% peso/peso). Se tomaron muestran
sanguíneas en serie durante hasta 8 horas después de la
administración de las dosis. Los niveles en plasma de compuesto (I)
y de propionato de fluticasona se determinaron tras la extracción y
usando metodología de análisis CL-EM/EM, los
límites inferiores de cuantificación de los procedimientos fueron 10
y 20 pg/ml de compuesto (I) y propionato de fluticasona
respectivamente. Usando estos procedimientos, el compuesto (I) fue
cuantificable hasta 2 horas después de ser administrado, y el
propionato de fluticasona fue cuantificable hasta 8 horas después
de ser administrado. Las concentraciones máximas en plasma se
observaron para ambos compuestos en los 15 minutos inmediatamente
después del administración de las dosis. Los datos de vida media en
plasma obtenidos de la administración intravenosa de la dosis (0,1
mg/kg) se usó para calcular los valores AUC
(0-infinito) para el compuesto (I). Esto compensa
por el perfil en plasma del compuesto (I) definiéndose solamente
hasta 2 horas después de una dosis intratraqueal y elimina cualquier
sesgo debido a la limitación de datos entre el compuesto (I) y el
propionato de fluticasona.
Los valores de C_{max} y AUC
(0-infinito) muestran una exposición sistémica
marcadamente reducida al compuesto (I) en comparación con el
propionato de fluticasona:
\vskip1.000000\baselineskip
C_{max} | (pg/ml) | AUC (0-inf) | (h.pg/ml) | |
Cerdo 1 | Cerdo 2 | Cerdo 1 | Cerdo 2 | |
Compuesto de fórmula (I) | 117 | 81 | 254 | 221 |
Propionato de fluticasona | 277 | 218 | 455 | 495 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los parámetros farmacocinéticos para el
compuesto (I) y el propionato de fluticasona fueron los mismos en
los cerdos anestesiados tras la administración intravenosa de una
mezcla de los dos compuestos a 0,1 mg/kg. El aclaramiento de estos
dos glucocorticoides es similar en este modelo experimental con
cerdos.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma 1 no
solvatada
Una suspensión móvil del intermedio 1A (12,61 g,
19,8 mmol; equivalente a 10 g de intermedio 1) en acetato de etilo
(230 ml) y agua (50 ml) se trata con un catalizador de transferencia
de fase (cloruro de benciltributilamonio, 10% molar), se enfría a
3ºC y se trata con bromofluorometano (1,10 ml, 19,5 mmol, 0,98
equivalentes), lavando con acetato de etilo (EtOAc) enfriado
previamente (0ºC) (20 ml). La suspensión se agita durante una noche,
dejándola calentar hasta 17ºC. La fase acuosa se separa y la fase
orgánica se lava de modo secuencial con HCl 1M (50 ml), solución de
NaHCO_{3} al 1% peso/volumen (3 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml). La
solución de acetato de etilo se destila a presión atmosférica hasta
que el destilado alcanza una temperatura de aproximadamente 73ºC,
momento en el que se añade tolueno (150 ml). Se continúa con la
destilación a presión atmosférica hasta que todo el EtOAc sobrante
se haya eliminado (temperatura aproximadamente de destilación
103ºC). La suspensión resultante se enfría y se envejece a <
10ºC y se retira por filtración. El sólido se lava con tolueno (2 x
30 ml) y el producto se seca en estufa a vacío a 60ºC hasta peso
constante dando el compuesto del título (8,77 g, 82%).
Forma 1 no
solvatada
Se calentó a reflujo una suspensión de solvato
en acetona éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparado según el Ejemplo 11) (50,0 g) en acetona (1500 ml) y
agua (75 ml). La mezcla resultante se clarificó por filtración
caliente (papel de filtro Whatman 54), tiempo durante el cual algo
de sólido cristalizó en el filtrado. Se añadió más acetona (200 ml)
al filtrado dando una solución brillante a reflujo. La solución se
destiló a presión atmosférica hasta que se percibió turbidez
mientras se mantenía el reflujo (aproximadamente 750 ml de
disolvente recuperado). Se añadió tolueno (1000 ml) a la solución
caliente y se continuó con la destilación a presión atmosférica
dando cristalización a la temperatura de aproximadamente 98ºC. Se
continuó con la destilación del disolvente hasta que se alcanzó una
temperatura de reacción de 105ºC (aproximadamente 945 ml de
disolvente recuperado). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente,
se enfrió aún más y se envejeció a < 10ºC durante 10 minutos. El
producto se retiró por filtración, se lavó con tolueno (150 ml) y se
aspiró en seco. El producto se secó a aproximadamente 60ºC a vacío
durante 16 horas dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco denso (37,8 g, 83,7%).
El modelo de XRPD del producto del Ejemplo 1 se
muestra en la Figura 1. Los perfiles de DSC y TGA se muestran en la
Figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma 2 no
solvatada
Una suspensión de éster
S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparado para el según el Ejemplo 1, primer procedimiento) (6,0g)
en diclorometano (180 ml) se calentó a reflujo dando una solución
brillante. La solución se clarificó por filtración caliente (papel
de filtro Whatman 54) y la solución se destiló a presión
atmosférica (aproximadamente 100 ml de disolvente recuperado) dando
cristalización a reflujo. La mezcla se mantuvo a reflujo durante
aproximadamente 30 minutos y se enfrió lentamente hasta temperatura
ambiente. La mezcla se enfrió aún más y se envejeció a
10-20ºC durante 2 horas. La suspensión se enfrió
por debajo de 10ºC y el producto se retiró por filtración, se aspiró
en seco y se secó a aproximadamente 60ºC a vacío durante una noche
dando un sólido blanco (4,34 g, 71%).
Se obtuvo una muestra más pura de Forma 2 no
solvatada S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
mediante una crsitalización por enfriamiento de
S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparado para el según el Ejemplo 1, primer procedimiento) en
metanol (60 volúmenes, destilado a presión atmosférica hasta
aproximadamente 37,5 volúmenes). El producto se aisló por filtración
y se secó en estufa a 60ºC a vacío durante 16 horas dando un sólido
blanco electrostático (4,34 g, 71%).
El modelo de XRPD del producto del Ejemplo 2 se
muestra en la Figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma 3 no
solvatada
Una suspensión de solvato en acetona éster
S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparada por ejemplo según el Ejemplo 11) (20,0 g) en
diclorometano (800 ml, 40 volúmenes) y agua (10 ml, 0,5 volúmenes)
se calentó a reflujo dando una solución brillante. La solución se
clarificó por filtración caliente (papel de filtro Whatman 54),
tiempo durante el cual algo de sólido cristalizó en el filtrado que
se disolvió completamente tras calentar a reflujo. La solución se
destiló a presión atmosférica (aproximadamente 400 ml de disolvente
recuperado) y se dejo enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla
se enfrió adicionalmente y se envejeció a < 10ºC durante 10
minutos. El producto se retiró por filtración, se aspiró en seco y
se secó a aproximadamente 60ºC a vacío durante una noche dando un
sólido blanco (12,7 g, 70%).
El modelo de XRPD del producto del Ejemplo 3 se
muestra en la Figura 1 y en la Figura 4.
La puesta en suspensión de una mezcla de Forma 1
y Forma 2 en agua a temperatura ambiente reveló que los componentes
se transforman completamente en la Forma 1 con el tiempo.
Los resultado de XRPD se muestran en la Figura
2. Se obtienen resultados similares poniendo en suspensión una
mezcla de Forma 1 y Forma 2 en etanol a temperatura ambiente.
A partir de estos resultados se puede concluir
que la Forma 1 es la forma polimórfica más estable
termodinámicamente respecto a las dos formas.
Los estudios térmicos de XRPD sobre la Forma 3
se llevaron a cabo tal y como se muestra en la Figura 4. El perfil
de temperatura y tiempo se muestra en la Figura 5 y las 5 señales
mostradas en la Figura 4 se obtuvieron en los puntos de equilibrio
mostrados en la Figura 5. Los resultados indican que la Forma 3 se
convierte primero en la Forma 2 y después en la Forma 1 a medida que
sube la temperatura.
\vskip1.000000\baselineskip
Las características de absorción de humedad de
las tres formas se determinaron siguiendo el cambio en peso del
sólido cuando se exponía a una humedad aumentada y disminuida paso a
paso. Los resultados obtenidos son como sigue:
- Forma 1:
- absorción de un 0,18% peso/peso de humedad sobre el intervalo de un 0-90% de humedad relativa a 25ºC.
- Forma 2:
- absorción de un 1,1-2,4% peso/peso de humedad sobre el intervalo de un 0-90% de humedad relativa a 25ºC.
- Forma 3:
- absorción de un 1,2-2,5% peso/peso de humedad sobre el intervalo de un 0-90% de humedad relativa a 25ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Las entalpías de disolución en DMSO y
acetonitrilo se determinaron a 25ºC. Los resultados fueron como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Forma 1 | Forma 3 | |
Acetonitrilo | +13,74 | +8,62 |
DMSO | +1,46 | -5,21 |
(Resultados en kJ/mol). |
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de estos resultados se puede determinar
que la entalpía de transición de la Forma 3 a la Forma 1 es
aproximadamente 5,1-6,7 kJ/mol. Asumiendo que la
entalpía de transición es pequeña, como ambas formas no están
solvatadas, la entalpía de transición puede ser equiparada a la
energía libre de transición. De esta forma, los datos sugieren que
la Forma 1 es la forma más estable termodinámicamente a 25ºC.
Una suspensión de éster
S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparada por ejemplo según el Ejemplo 1) (400 mg) en
metiletilcetona (3,2 ml) se calienta a reflujo dando una solución
transparente. Una porción del disolvente se elimina por destilación
a presión atmosférica (aproximadamente 1 ml) y la mezcla se enfría
a aproximadamente 20ºC. El producto cristalizado se retira por
filtración, se seca a aproximadamente 20ºC a vacío para dar el
compuesto del título en forma de sólido blanco (310 mg, 68%). RMN
\delta (CDCl_{3}) incluye los picos descritos en el Ejemplo 1
para el compuesto precursor y los siguientes picos adicionales del
disolvente: 2,45 (2H, c), 2,14 (3H, s), 1,06 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Se deja cristalizar lentamente una solución de
éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparada por ejemplo según el Ejemplo 1) (150 mg) en isopropanol
(15 ml) durante un período de aproximadamente 8 semanas. Los
cristales gruesos resultantes se aíslan por filtración para dar el
compuesto del título en forma de sólido blanco. RMN \delta
(CDCl_{3}) incluye los picos descritos en el Ejemplo 1 para el
compuesto precursor y los siguientes picos adicionales del
disolvente: 4,03 (1H, m), 1,20 (6H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de éster
S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparada por ejemplo según el Ejemplo 1) (150 mg) en THF (20
volúmenes) se calienta dando una solución transparente. Se deja
evaporar el disolvente lentamente durante un período de 6 días dando
el compuesto del título en forma de sólido blanco. De forma
alternativa, la solución de THF se añade gota a gota a una solución
de bicarbonato potásico (2% peso/peso) en agua (50 volúmenes) y el
producto precipitado se recupera por filtración dando el compuesto
del título en forma de sólido blanco. RMN \delta (CDCl_{3})
incluye los picos descritos en el Ejemplo 1 para el compuesto
precursor y los siguientes picos adicionales del disolvente: 3,74
(4H, m), 1,85 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión móvil de éster
S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(preparada por ejemplo según el Intermedio 1B) (1,2 g) en THF (10
ml) se trata con un catalizador de transferencia de fase (bromuro
de tetrabutilamonio, típicamente entre un 8 y un 14% molar), se
enfría hasta aproximadamente 3ºC y de trata con bromofluorometano
(0,98 equivalentes). La suspensión se agita durante entre 2 y 5
horas, dejando calentarse hasta 17ºC. La mezcla de reacción se
vierte en agua (30 volúmenes), se agita a aproximadamente 10ºC
durante 30 minutos y se retira por filtración. El sólido recuperado
se lava con agua (4 x 3 volúmenes) y el producto se seca en estufa
a vacío a 60ºC durante una noche dando el compuesto del título en
forma de sólido blanco (0,85 g, 87%).
Una mezcla de Intermedio 1 (4,5 g, 8,88 mmol) en
DMF (31 ml) se trata con bocarbonato potásico (0,89 g, 8,88 mmol) y
la mezcla se enfría -20ºC. Se añade una solución de
bromofluorometano (0,95 g, 8,50 mmol, 0,98 equivalentes) en DMF
(4,8 ml) a 0ºC y la mezcla se agita a -20ºC durante 4 horas. La
mezcla se agita entonces a -20ºC durante otros 30 minutos, se añade
ácido clorhídrico 2M (100 ml) y se agita durante otros 30 minutos a
0-5ºC. El precipitado recuperado por filtración a
vacío se lava con agua y se seca a 50ºC dando el compuesto del
título (4,47 g, 82%). RMN \delta (CD_{3}OD) incluye los picos
descritos en el Ejemplo 1 para el compuesto precursor y los
siguientes picos adicionales del disolvente: 7,98 (1H, s a), 2,99
(3H, s), 2,86 (3H, s).
Una solución de Intermedio 1 (530,1 g, 1 en peso
relativo) en dimetilformamida (8 volúmenes) se trata con
hidrogenocarbonato potásico (0,202 en peso relativo, 1,02
equivalentes) y la mezcla se enfría hasta -17 \pm 3ºC con
agitación. se añade entonces bromofluorometano (BFM) (0,22 en peso
relativo, 0,99 equivalentes) y la reacción se agita a -17 \pm 3ºC
durante al menos 2 horas. La mezcla de reacción se añade entonces a
agua (17 volúmenes) a 5 \pm 3ºC durante aproximadamente 10
minutos seguido de un lavado en línea con agua (1 volumen). La
suspensión se agita a 5-10ºC durante al menos 30
minutos y después se filtra. La torta de filtrado (el solvato en
DMF de éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico)
se lava con agua (4 x 4 volúmenes) y el producto se coloca seco en
el filtro. La torta húmeda se devuelve al recipiente, se añade
acetona (5,75 volúmenes) y se calienta a reflujo durante 2 horas. La
mezcla se enfría hasta 52 \pm 3ºC y se añade agua (5,75
volúmenes), manteniendo la temperatura a 52 \pm 3ºC. La mezcla se
enfría entonces a 20 \pm 3ºC, se filtra y se seca a vacío a 60
\pm 5ºC durante una noche dando el compuesto del título en forma
de sólido blanco (556,5 g, 89%). RMN \delta (CDCl_{3}) incluye
los picos descritos en el Ejemplo 1 para el compuesto precursor y
los siguientes picos adicionales del disolvente: 2,17 (6H, s).
Forma 1 no
solvatada
Se preparó una formulación en polvo seco como
sigue:
éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico,
Forma 1 no solvatada (preparado según el Ejemplo 1, primer
procedimiento alternativo y micronizado a un DMM de 3 \mum): 0,20
mg
lactosa molida (en la que no más de un 85% de
las partículas tienen un DMM de 60-90 \mum, y no
menos de un 15% de las partículas tienen un DMM de menos de 15
\mum): 12 mg
Una tira desplegable de ampollas que contiene 60
cada uno lleno con una formulación que se preparó tal y como se
acaba de describir.
Forma 1 no
solvatada
Se cargó un bote de aluminio con una formulación
como sigue:
éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico,
Forma 1 no solvatada (preparado según el Ejemplo 1, primer
procedimiento alternativo y micronizado a un DMM de 3 \mum): 250
\mug
1,1,1,2-tetrafluoroetano: hasta
50 \mul
(cantidades por accionamiento)
en una cantidad total adecuada para 120
accionamientos, y el bote se equipó con una válvula dosificadora
adaptada a dispersar 50 \mul por actuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma 1 no
solvatada
Se preparó una formulación para administración
intranasal como sigue:
éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico,
Forma 1 no solvatada (preparado según el Ejemplo 1, primer
procedimiento alternativo, micronizado): 10 mg
polisorbato 20: 0,8 mg
monolaurato de sorbitán: 0,09 mg
hidrogenofosfato de sodio dihidratado: 94 mg
fosfato de sodio dibásico anhidro: 17,5 mg
cloruro de sodio: 48 mg
agua desmineralizada: hasta 10 ml
La formulación se equipó en el interior de una
bomba de pulverización capaz de suministrar varias dosis medidas
(Valois).
Claims (81)
1. Un compuesto de fórmula (I)
y solvatos del
mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) tal y como se
define en la reivindicación 1 en forma no solvatada.
3. Un compuesto de fórmula (I) en forma no
solvatada tal y como se define en la reivindicación 2 en forma del
polimorfo Forma 1, el cual tiene un perfil de XRPD con un pico a
aproximadamente 18,9 grados 2 Theta.
4. Un compuesto de fórmula (I) en forma no
solvatada tal y como se define en la reivindicación 2 en forma del
polimorfo Forma 2, el cual tiene un perfil de XRPD con un pico a
aproximadamente 18,4 y a 21,5 grados 2 Theta.
5. Un compuesto de fórmula (I) en forma no
solvatada tal y como se define en la reivindicación 2 en forma del
polimorfo Forma 3, el cual tiene un perfil de XRPD con un pico a
aproximadamente 18,6 y a 19,2 grados 2 Theta.
6. Un compuesto de fórmula (I) tal y como se
define en la reivindicación 1 como sólido cristalino en forma de un
solvato esencialmente estequiométrico con acetona.
7. Un compuesto de fórmula (I) tal y como se
define en la reivindicación 1 como sólido cristalino en forma de un
solvato esencialmente estequiométrico con tetrahidrofurano.
8. Un compuesto de fórmula (I) tal y como se
define en la reivindicación 1 como sólido cristalino en forma de un
solvato esencialmente estequiométrico con isopropanol.
9. Un compuesto de fórmula (I) tal y como se
define en la reivindicación 1 como sólido cristalino en forma de un
solvato esencialmente estequiométrico con metiletilcetona.
10. Un compuesto de fórmula (I) tal y como se
define en la reivindicación 1 como sólido cristalino en forma de un
solvato esencialmente estequiométrico con dimetilformamida.
11. Un compuesto de fórmula (I) o uno de sus
solvatos fisiológicamente aceptables tal y como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en medicina animal
o humana.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de
sus solvatos fisiológicamente aceptables tal y como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o
alérgicas.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de
sus solvatos fisiológicamente aceptables según la reivindicación 12
para el tratamiento de una afección inflamatoria de la nariz.
14. Uso tal y como se reivindica en la
reivindicación 13, en el que la afección inflamatoria de la nariz es
rinitis.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de
sus solvatos fisiológicamente aceptables según la reivindicación 12
para el tratamiento de conjuntivitis.
16. Uso tal y como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el compuesto
de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables es
para administración por inhalación.
17. Uso tal y como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el compuesto
de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables es
para administración local.
18. Uso tal y como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el compuesto
de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables es
para administración por vía tópica.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente
aceptables tal y como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, formando una mezcla con uno o más diluyentes
o vehículos fisiológicamente aceptables.
20. Una composición farmacéutica tal y como se
reivindica en la reivindicación 19 que comprende un compuesto de
fórmula (I) tal y como se define en la reivindicación 2.
21. Una composición farmacéutica tal y como se
reivindica en la reivindicación 19 que comprende un compuesto de
fórmula (I) tal y como se define en la reivindicación 3.
22. Una composición farmacéutica tal y como se
reivindica en la reivindicación 19 que comprende un compuesto de
fórmula (I) tal y como se define en la reivindicación 4.
23. Una composición farmacéutica tal y como se
reivindica en la reivindicación 19 que comprende un compuesto de
fórmula (I) tal y como se define en la reivindicación 5.
24. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, siendo la composición
una pulverización.
25. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en la que dicho
compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente
aceptables está presente en la cantidad de un 0,001 a un 10% en peso
de dicha composición.
26. Una formulación farmacéutica en aerosol que
comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos
fisiológicamente aceptables tal y como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 que no está presurizada y sí adaptada
para ser administrada por vía tópica en la cavidad nasal.
27. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 26 que contiene agua como diluyente o vehículo.
28. Una formulación farmacéutica en aerosol que
comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos
fisiológicamente aceptables tal y como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 y un fluorocarbono o
clorofluorocarbono que contenga hidrógeno como propulsor,
opcionalmente en combinación con un tensioactivo y/o un
codisolvente.
29. Una formulación farmacéutica en aerosol
según la reivindicación 28, caracterizada por que el
medicamento no comprende medicamento particulado.
30. Una formulación farmacéutica en aerosol
según la reivindicación 28 o la reivindicación 29 que comprende un
compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente
aceptables tal y como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 y un fluorocarbono o clorofluorocarbono que
contenga hidrógeno como propulsor, y un agente en suspensión que es
soluble en el propulsor.
31. Una formulación farmacéutica en aerosol
según la reivindicación 30, en la que el agente en suspensión es un
ácido oligoláctico o uno de sus derivados.
32. Una formulación farmacéutica en aerosol
según una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, en la que el
propulsor se selecciona de 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y mezclas de los mismos.
33. Una formulación farmacéutica en aerosol
según la reivindicación 32 que consta esencialmente de un compuesto
de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables tal
y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
opcionalmente en combinación con otro agente terapéuticamente activo
y un propulsor seleccionado de
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y mezclas de los mismos.
34. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 19 a 33 que comprende además otro
agente terapéuticamente activo.
35. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 34, en la que dicho otro agente terapéuticamente
activo es un agente antihistamínico, antiinflamatorio o un agente
antiinfeccioso.
36. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 35, en la que dicho agente antihistamínico es
metapirileno o loratadina, dicho agente antiinflamatorio es un NSAID
y dicho agente antiinfeccioso es un antibiótico o un antiviral.
37. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 34, en la que dicho otro agente terapéuticamente
activo es un inhibidor de PDE4.
38. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 37, en la que el inhibidor de PDE4 es al menos uno
seleccionado del grupo constituido por
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona;
ácido
cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
(R)-(+)
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato
de etilo; (S)-(-)
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato
de etilo; y
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona.
39. Un compuesto de fórmula (I) o uno de sus
solvatos fisiológicamente aceptables tal y como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento
de una afección inflamatoria y/o alérgica.
40. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1 o uno de sus solvatos que
comprende la alquilación de del grupo
17\beta-carbotioico de un compuesto de fórmula
(II)
o una de sus sales con un compuesto
de fórmula FCH_{2}L, en el que L representa un grupo
saliente.
41. Un procedimiento según la reivindicación 40,
en el que la alquilación se lleva a cabo haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula (II) o una de sus sales con un haluro de
fluorometilo.
42. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) en forma de polimorfo no solvatado Forma 1 según la
reivindicación 3, que comprende:
- (a)
- Cristalizar el compuesto de fórmula (I) en presencia de un disolvente no solvatante; o
- (b)
- Desolvatar un compuesto de fórmula (I) en forma solvatada.
43. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) en forma de polimorfo no solvatado Forma 1 según la
reivindicación 3, que comprende disolver el compuesto de fórmula (I)
en metilsiobutilcetona, acetato de etilo o acetato de metilo, y
producir el compuesto de fórmula (I) como Forma 1 no solvatada por
adición de un antidisolvente no solvatante.
44. Un compuesto de fórmula (II)
o una de sus
sales.
45. Un compuesto de fórmula (II) tal y como se
define en la reivindicación 44 en forma de una sal cristalina
sólida.
46. Un compuesto de fórmula (II) tal según la
reivindicación 45 en forma de la sal diisopropiletilamina.
47. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (II) tal y como se define en la reivindicación 44, que
comprende:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
- con un derivado activado de ácido 2-furoico en una cantidad de al menos dos moles del derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) dando un compuesto de fórmula (IIA)
y
- (b)
- retirada del resto 2-furoílico unido por azufre del compuesto de fórmula (IIA) por reacción del producto de la etapa (a) con una base de tipo amina orgánica primaria o secundaria capaz de formar una 2-furoilamida hidrosoluble.
48. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (II) tal y como se define en la reivindicación 47, que
comprende además las etapas de:
- (c1)
- cuando el producto de la etapa (b) se disuelve en un disolvente orgánico sustancialmente inmiscible con agua, purificar el compuesto de fórmula (II) retirando por lavado el subproducto de tipo amina de la etapa (b) con un lavado acuoso, o
- (c2)
- cuando el producto de la etapa (b) se disuelve en un disolvente miscible con agua, purificar el compuesto de fórmula (II) tratando el producto de la etapa (b) con un medio acuoso con el fin de retirar por precipitación el compuesto de fórmula (II) o una de sus sales.
49. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (II) tal y como se define en la reivindicación 44, que
comprende:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) tal y como se define en la reivindicación 47 con un derivado activado de ácido 2-furoico en una cantidad de al menos 2 moles del derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) dando un compuesto de fórmula (IIA) tal y como se define en la reivindicación 47; y
- (b)
- retirada del resto 2-furoílico unido por azufre del compuesto de fórmula (IIA) por reacción del producto de la etapa (a) con un mol adicional de compuesto de fórmula (III) dando dos moles de compuesto de fórmula (II).
50. Un compuesto de fórmula (IIA)
\vskip1.000000\baselineskip
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51. Un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
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52. Un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
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o una de sus
sales.
\newpage
53. Un compuesto de fórmula (VIII)
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\vskip1.000000\baselineskip
54. Un compuesto de fórmula (IXA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X representa
halógeno.
55. Un compuesto de fórmula (IXA) tal y como se
reivindica en la reivindicación 54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X representa
Br.
\newpage
56. Un compuesto de fórmula (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus
sales.
57. Un compuesto de fórmula (XV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P representa un grupo
protector de
hidroxilo.
58. Un compuesto de fórmula (XVI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
59. Un compuesto de fórmula (XVII)
o una de sus sales, en la que P
representa un grupo protector de
hidroxilo.
60. Un compuesto de fórmula (XX)
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o un derivado,
en la que el grupo 11-carbonilo está
enmascarado.
61. Un compuesto de fórmula (XXIII)
en la que L representa un grupo
saliente diferente de
flúor.
62. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) en forma de polimorfo no solvatado Forma 2 tal y como
se reivindica en la reivindicación 4, que comprende disolver el
compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada en metano o en
diclorometano seco, y recristalizar el compuesto de fórmula (I) en
forma de polimorfo no solvatado Forma 2.
63. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) en forma de polimorfo no solvatado Forma 3 tal y como
se reivindica en la reivindicación 5, que comprende disolver el
compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos en diclorometano en
presencia de agua, y recristalizar el compuesto de fórmula (I) en
forma de polimorfo no solvatado Forma 3.
64. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) tal y como se define en la reivindicación 1 o uno de
sus solvatos, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
con una fuente de
flúor.
65. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) o uno de sus solvatos tal y como se define en la
reivindicación 1 o uno de sus solvatos, que comprende proporcionar
un compuesto de fórmula (I) en el que el grupo
11-\beta-hidroxi estés protegido o
enmascarado, desprotegiendo o desenmascarando el compuesto para dar
el compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos.
66. Un procedimiento según la reivindicación 65,
en el que el grupo
11-\beta-hidroxi está protegido,
que comprende desproteger un compuesto de fórmula (XV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P representa un grupo
protector de
hidroxilo.
67. Un procedimiento según la reivindicación 65,
en el que el grupo
11-\beta-hidroxi está enmascarado,
que comprende la reducción de un compuesto de fórmula (XVI)
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado, en el que el grupo
11-carbonilo está
enmascarado.
68. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) tal y como se define en la reivindicación 1
o uno de sus solvatos, que comprende la reacción de un compuesto de
fórmula (XXIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que L representa un grupo
saliente con una fuente de
flúor.
69. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) tal y como se define en la reivindicación 1
o uno de sus solvatos, que comprende la desprotección o
desenmascaramiento de un derivado de un compuesto de fórmula (I), en
el que el grupo 3-carbonilo está protegido o
enmascarado.
70. Un compuesto de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
71. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (II) tal y como se define en la reivindicación
44, que comprende tratar un compuesto de fórmula (X) tal y como se
define en la reivindicación 70 con un reactivo adecuado para
convertir un ácido carboxílico en el ácido carbotioico.
72. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (VI) tal y como se define en la reivindicación
51, que comprende esterificar un compuesto de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado activado del ácido
2-furoico.
\newpage
73. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (VIII) tal y como se define en la
reivindicación 53, que comprende esterificar un compuesto de fórmula
(XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado activado del ácido
2-furoico.
74. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XII) tal y como se define en la reivindicación
56, que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales, con un derivado
activado del ácido
2-furoico.
75. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XVI) tal y como se define en la reivindicación
58, que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XXI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado, en la que el grupo
11-carbonilo está enmascarado, con un derivado
activado del ácido
2-furoico.
\newpage
76. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XX) tal y como se define en la reivindicación
60, que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XXII)
o un derivado, en la que el grupo
11-cetona está enmascarado, con un derivado activado
del ácido
2-furoico.
77. Un inhalador de dosis medidas que comprende
un compuesto de fórmula (I) tal y como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, o uno de sus solvatos
fisiológicamente aceptables.
78. Un inhalador de dosis medidas tal y como se
reivindica en la reivindicación 77, comprendiendo además un
propulsor.
79. Un inhalador de dosis medidas de la
reivindicación 77 ó 78, comprendiendo además al menos un excipiente
seleccionado del grupo constituido por tensioactivo y
codisolvente.
80. Un inhalador de dosis medidas de una
cualquiera de las reivindicaciones 77 a 79, en el que dicho
compuesto de fórmula (I) se retiene en un bote presurizado cerrado
con una válvula.
81. Un inhalador de dosis medidas de una
cualquiera de las reivindicaciones 77 a 80, en el que dicho
compuesto de fórmula (I) tiene un tamaño de partícula en el
intervalo de 1 a 10 \mum.
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