PT105138B

PT105138B - Método para a preparação de compostos orgânicos monofluorometilados biologicamente activos

Info

Publication number: PT105138B
Application number: PT105138A
Authority: PT
Inventors: William Heggie; Emilia Perpetua Tavares Leitao
Original assignee: Hovione Farmaciencia S A
Priority date: 2010-06-01
Filing date: 2010-06-01
Publication date: 2012-11-06
Also published as: EP2576584B1; CN103038244A; EP2576584A1; ES2532903T3; PT105138A; US20130072698A1; WO2011151625A1

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO DESCREVE O PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ORGÂNICOS MONOFLUOROMETILADOS BIOLOGICAMENTE ACTIVOS, TAIS COMO FLUTICASONA PROPIONATO E FLUTICASONA FUROATO, NA PRESENÇA DE REAGENTE DE FLUORDECARBOXILAÇÃO, XEF2 OU BRF3.

Description

Besoripãc Método paro. a para preparação do extras®; too orcanecos rso.no.FXsorOÍtet i Xadoa hiçlogicsseate act euvos

Introdução é .1 igacac; carbono ·-£xnor *acor.ítrâ»àe renegar retnce e® produtos fsrraaoÉasiooo o anroquiaXcoe , porque em geral é estável raet&boi .tdnrrente O o âtorso do X .1 dor ao tua ce;ao "bioisostere* :grupos com propriedades xxsicas ou qaimicat exerlares e que procurem pxopr iecddes éxoldgxcas u .erro. laxe a) do etosrc; da bidroqen.it; peru M. Thayox "FabuXoas Fluorine" ClmeicaX a.o.d nuglexuaríng deva , F Junho, 1001, Verdume 84, pp, xO"i4l . ãccuaieeeuce cerca de 10% de codos os comostot f arrear: êu ticos e :r 0 ·· 4 í? 1 ria agro -quiticos :ao oercado corro do flúor, 4 fXaoraoao e a f ruoromXquiXaqão alo oa doia aetodos de ui rd. ase saio ptilisadoa par® preparar seloutivaoente coapoetos curoânitos finorinados4. mnor 3 coroo®t1 lagar:: iiotrodtgão oelectiva de «a. grupo CH F o.® rso 14creia 0r3dl.cn õ trenos escudada. do qge a. flaoraçao, 4 eix? xó Paqdo de ceepdstess di- e srox.ro O uerooetidadoe coro compostos orgdoicot usoiog.rcarente; a sextos, surgia recant easerdce, Corso resultado, Foi desenvolvida casa vara.edaá® do droqae ostoro.tr.i.:ralsepre d.ccer axiicadac coatendo -CH .P, tais sorso; 4f Xoqrnrloa®, éXuticascer® Propionato (Cindo Ur; ;· Wei Idrangç .'Fel wanq; Cders, Cotous·. , 100®, 7400"7070} , o aneuoêsieo ievoilc;cano e Piuticasoxra Paroato, 4 incorporação, errolente e saleotiea, da .ti.uru ionaixoade reunof luoromet ilo na eoléeuXa orgdn.rua é dx.ix para s. eira:ueo da. oolduaia alvo, O processo realis®' se noms iticurx.·- usando^ diseofca.raenre CH;,FBr ou Xndrrectemente CH:;Br I ou CBvCll erres;® outros , Estes soepostos sao condecidoe coso di. d.r ou 1 o r o x Xu/.; roo ardotrot os ou rreoxxe (PiPCs) , que suo te a. sob mias se do elcaeoíilnorocarbonsnos ÇCBCsí ..

Todas as permutas; de flosse, cloro, e hidrogénio no núcleo da metano e eiaco xirra® exarei nadas e a redor ia foi comer exale rada. 41 em das to, são condoei dos maitsrs exemplos de eroXCuuleur noa mior rrnmero de uarbones, contendo broto bem corto compoetoe relacionados, 0 aso desta eXasa® de g.g[B β μ μ í.ijuijuijij1· uuuwwimiwiwwm UUW V WU WU WM uv UUIIUUIII. oompostos inclui refrigerantes,. sgsartes; de expansão, propulsores em agi .uxcniec medicinais, o solventes desengordarautes (b, Rosaberg et ai, nlalorruaced Hydrocarbons” ia. UJ. imane/ a Eacpelopedaa oi Ind.siat.rial ;.> Cbamietry 20 01.. Wilay-ldOa, Waintvrxm; -

Inéeii smeuse : devido a sua elevada eu taba lida de, o a CF Ca nau se decompõem ns baixa ateou fera. como acontece coe a ai toa quimicoe industriais. De facto, estão a acamn.lar--se e avesscuaimence sobem para a. e s t. ru tos iers . A radiação u; ultravioleta na eatracosi era parte et CFCsg ca a tomo a de cloro libertados destroem a cassada de oaono. Por esta ratatt o fabrico destoo cotspostoa osta a sor ássomntiuuacio te acordo com o Protocole do doo troai (Pool, R, 1289, The alusiva repXaasmiencs for CFCs, Dcience 20 2; €00? , Ao xs abrigo do Protocolo do Montreal, concordou-se om começar a rodosIr c> sou consumo o produção asa 20is.,

Descrição ?;lotal.badò da invenção A literatura descreve cm método para a substituição de rt um grupo carboxilico por um flúor nuss composto car.borii ico hu i.ogonado ad i tático coo a formula. gorei, R-COOH, para preparar um produto í:ruçando eom a formula geral, κ-F, A fiuorodcscarborilação ocorre ns preaença de Xeit íTruothy D, Patriok,, Pumaleou D, cobri, David H, Wbite, diiliam d, k« Sá.·, trarvi, Redzlah bobbtar, bicnael P.. Kiibourrg Michaei di Peicb. CAR. d . CREX. vol . €4, IvSu) eu Er F, (Patente téii2 9€3? ié . bxxrpreendenf emente concluamos agora, que estes reagentes: podem éer uciXixadcs na síntese de compostos 3 4 complexos, e podem por exemplo ser api soados: na s tu tose de compostos orgânicos biologicamente estivos, cor exemplo eoteroides talo como Finticasona Propionato o Flutioascna >1 troa to como apresentado na Figo 1, Assim, é evit a do o uso de brom c rim o r ome c a.n o ou. outr a substância relac ionada que st destrua a camads de ooono, A Fig, 1 ilustra a. reacçlo do asueroide (XI com o ácido F"acético (11) para obter o intermediário (111) , o insermaõ.iãrio : 111) é depor s firstruoscarboxilado para obter a Fluticasona. Prop.souato ou Finticasona. Fsroato (1X1 . \R ί

>.·;νλρρρχχρρ s>v uRvpP >'. ν· y *ί<:ΡόPt^ioiP $ ν· ^'oystv:Íã\v ·>··'·όΡΧ;:'ν v<< ΊΧ: .,%· :'ρχν:>Ρ*!Ρ bXíiíe^yPây

:í;o>: pan:Xp*X>::, >S>$ír>^:·^ u-dp:PR:y. .. í%;:Xyiy*«y iúíXXíiS \ '< ''!·>>

Figil -· dintese de Flsitioaaaaa proa recosto e F1η11ca sona For si a ta

Quadquar aa doa notados doaar1too arioa. (antro outros; padeo eer ooadoe para a. prepararão de aoapoeto orgânico 0i a 1 og 1 aamen t e a o 11 vo a aot ando no gr upa Q-dF,

De acordo coe ao aspeoia oa.ro late doe ta isrnançio, 4 apresentado rat 00todo da preparecão de ccopottoa oraioidoa biologiaamante aotivoa, caaquoandendo ao grupa CH...F. Ente oétado caop tararia ae otapao do reagir um oomposto da iaroula R* - sH coo uc ido R-aoetioe do modo o. obrar 00. intermediário de to roa ia R* · s-otc Cone ; tloarodeaoarboxi lação do intermediário de fdroola R*-ã-CíPCOOH coo eo reagente do fiaoradeaoorboxllaçãa para obter no. caopoato de teronla Rs "X-CH F, onde; t ã H é noa molécula arca nica noiti tunas, assai r é no naiagénio, triflato, rtenilato, na fiaoraonlfonato an ao foafatco

For oolécxd.a Otrgâròca oal t itxxnni.oonl" entende - se qau 1 quer molécula argãnsca de formula gorai R*-XH gae poete servir 000 precursor de um oomposto orgânico biologicaoeuta aotira do incereeee o que poeta reagir coo. .ácido F-acêtico de acordo com a sequsma acima. Tipi csasnte a molécula orgânica multifuncional é are. molécula carpi era centendo nela oonoe 00 grano funcionai além· da no grupo Eai Fartienlaroanta preteridsse eâo as? moléctilaa qoe pecar sem noa eatratore sseteroiaial (par esculpia precurso.ras seaeraidaia para eotorcidas cialogicamente activas). à aarlécala pode conter úO grupo i-anaienâl a.d.i.Oíonal além do grupo Dd,

Freierenoiaioeore o molécula F -.. qc compreende no ou méis dos seguintes grupos; eebana, .dalaqérss.o. tsi.droca.rbometor inea.t orador roote.udo ama ou ssair Xigapoer dupla, a ced iieto o. os; grupo «0.0, por emamplo aloeno) 00 ú to mrx i I o. de deaegado todos 00 quatro grupou fumoiomaia podem estar pressres . Prr.ierasssrsal5ae.0X: e o rulegéoass é flúor.

Preferidoialmente o comporto feda é um oatoroi.de.

Be acordo coo o a operou pre ún do, der ta inrençâo é apresentado sss; motoro orara. preparar mor corposio orgânico bioIogicamessCe activo centrada sus grupo Cb,F srumprearssie.nsio oa pa:aacr do reagir o erteroi.de. de formula. X com amido x~ aorti.ro de formular XI para obter um intermediário do f causal a III; f 1 uo r o d e r c a r bor i. Xa p sus do ie.tersmdi5S.ri0 de formula XII cem sss; rr agraste de f lues odeorarbrxi lapa o para se obter um compor to de formula xvi

s.u ss· ccude ; P e propiosiato,, furomto ou Xm.ároxdXc e X é sus huiegéo.so triflato. meti lato. uo. f iuoroesiifonato ou um for fato; e d 1 é em reagente de fluorodercarcomi!agitce

Pre f oro nc .1 a Imon t e o reagem. e d.a f X sarro de s r a r dosai I a ç ao uaado ma. ioveucio ê releccioeado do grupo creatituido por ,:<efp e BrP., tio ácido X -ucetsoo: X: e prei ereeriaImante balogênio e de prefere orla. o naiogéeeo é :b:t ornes

Boa cempettoe de formula I.: XXX r XV ο X e rsus for uno r a 1 men s.r furoaf o ou propiooefo: >

Bete snvergão também apresenta, rm compor to de formo Xa

u m osès R é pr opionaco; 1·.; roa to ou bidro.rlio, A iurençdo aprecemta tasTòenn o 1:00 do compo;c c o de ter? ::0.:.1 & III para. preparar compoato orgâ.nicou * bioioglcemmerte aetirmm contendo seu grupo ch: e ,

Pretor e no ia 1 men t. e o composs: to orgânico biologicamente acervos? contendo asa grupo CH.p e usa. cosoponto cie iiirvnuXa. 1¥?

F !:¥ csabe R. é furoateu prop.iò.óatò ou Moroaito. a E?:; cada urna ou a etapas* do método der to. .Lirvençâo o cmsaot idade de reagente neoereâria. o adequada lia to e < âeius X:- acÉticíé ou reagente de Γ. 1no roáesx: orbora.1 açao) por' mole de ennsrtrato é d>R a 7 egoivalente bolar, R prefiorisio, sr parti oriiarmente adegaado para. a preparação de s f rat loasona e aeur derivado:??; csas intervalo· de 1 a 2 egnr valente molar, O intermediário (III) pode ter preparado por reacçâo do e?tteroid.e ί X) crer ase doido X" acético III) num a o 1 vento orgânreo o na presença de ursa baste orgânica ou inorgânica r a uma teasperatura outro - 70 :'C e 70 :iC, o produto pode ser raoiedo e purificado por preoipi taçdo eu. água ou água ;s?om âo.isio ou duna com bato, por entracçâio com um solvente orgânico e/õu cor-nua: rata o. por roer lotai iaagio num solvente orgânico e/ots por orossaiografia em coluna, Tasvlbém 5 podem eer utilirado;;? reoioae e carvão actlevado durante? o y'eor.k"Uir: para ps:?ri atoar ou? produtor. O produto ae fórmula. Γ7 é. preparado por f L5 -o rode0ca r&ox i Xaçao do composto III usando como reipentes dó f .leorodcsmurhoxi ucáo 3)eF;.; a BrF, e podo ser i ao lado e purificada por precipitação em água ou água com ácido ou agua com Caco, por extracçao coo uo solvente orgânico o/ou concentração, por recrie tal.1 caçao num solvente orgânico e/ou por croisatcgrafia em coluna* Também podem ser utilioadco resinas c csrvio aoticado durante o "rork -upí: para. purificar o uirriuto motiof Taoromctilado, laemp.los 0« seguintes exemplos oáo meramente ilustrativos e nao tencionam 1 rmicar o âmbito da invenção..

Exemplo l

Preparação do comporto de formule III-A (ácido d-a cético - 6a c P a-0(0.110000-1.1 íS- cidroxi, ic a ~met.il -6-000-17 a - (proprooa loxi.} andros ta- 1 , 4-· diono HE oarbot::. ato) coda κ é propiouato

* · ara

Fig,2

Bma solugao do composto do formula. I-Ã. (1 g, 2.1 ?®ol) i rriet liambas (0.44 0 ml, 3.. 16 mmoií , ácido bromoacético (0.313 g. 2,31 mmoX) em diolorcmeta.no (10 ml:} foi agitada a temperatnra ambiento durante a noite, .écicicoou-oe de água (10 mio o a mie tara fel extraída com diclerometo.no (3x10 mb) , coca com MgdCg, e concentrada para obter o compor r,o de rdrmnla 111 b (3. . 411 g) coem sólido e com ae seguistes c ar ao ter Is t loas s: :iH ! 27E (C.DCI,) , 4 00 MHe í d 7.. 1 2 (1H, d. 7-10,1 Hei , t. 42 ) eu, 0} , . 03 37 (Ia, dd, 7-10.1, s-1,2 He.; , 0: , 3 3 (l.H. dd d, 7-43 . . 3 . 7—10.71, 2' — 6 .4 Ho}. 4 73: 3 (1H, d, 7—2 ,02 He} , 3 , .--V .··*· .·' > {l.H, df 7-1» , (5 Ha) , 3.63 (XH, di, U:::0.pvU He) , 3 . 36- ·> 34 (XH, m) : 3,11 \ 2 H, dd, J-14. 5 He, :1--7.2 He) , — , 'í: ·.> 31 (S)t mo .. < 1.02 1,38 (IH, m) , 1. 00-1712 (2 H, m) , I . S3 tm R 0 ) , 1 . 1.1 {1II, 1 ν'Ν Λ S .· V.: :'N 7 v > Ho) , 5, ,11 (OH, 0} , 0 , 38 (3H, d, 2*7 . 04 He) , 13C FME {03)(33.,} ,. 100 MM«; d 1.3 3,1, 13 S , 3,. Cj 5.72.3, 131,3, 131,0, 131,3 , 12) U 3., i; 31,0, 123 , 0, 1.0(5 .0, 30 . 2 , 33 . 3 . ^ (3 , .3 {05 CF-ISO Ho) , 7 1 '> ·· *' 7 71,3 , 3 0,4 , 43 q ' -· > 42, . 2:, 4 3 ,0, 43,7, c 33,0 , 3 3,2 , 35 .. vi . X.· .< 34,1, , 3: 5,3, . 35 . 6, 32 , ,3, 32, Q Ϊ ·-> 4 ·-; s. s> s,' .<v y · .· ss' Uv ,3, 27.7 ‘7 u V . 0, 17 , . 2, 13 , 1, 14 , 1, 9 1: d > ..s E: Oí 5 eegicintcc vaioreo do FT- IR (FBr; 3 7 407 17 tA‘\ 147 0, 1001, 1600 cm'·!

Exemplo 1

Preparaçác do comporte de torumla 111-B {ácido d-acético- 4a, 9a,xlifliraraxb7a~ (. {a-Xuraiíi.learbónilò oxi j - UB-diclróxi-cLEe-eíXtil ci-aoxe^xeidroEteei, 0,-õienO'il7Scarbotiato) , ondo o R e taroato

F:lg·. 3 A solução do composto de formula I - E (1 g, 1,37 mmol} , trietilamina {0,410 mo, 0,90 mmol) o ácido bromoaoecico {0,302 g, 0,17 mmol) em. dXcloromataao {10 mld foi agitada a temperatura ambiento durante a noite,

Adieionoa-ee agra (10 mL.í e a sistara foi exoraida com diclorometano tlrlO mld , ceou com (3g30, an 1 dro, e concentrada para obter o compneto de formula III-B {1,420 gj como adlidc e com ao eegeintae caracterieticao: 1M IMS ·:CDCL.) , 400 HHr . d 7,10 (1H, :i$ ? , 7,21 (XB, d, 01: 10,1 Hr:) , 7 , 0 3 {XE f d, 0 *0$ , 4 Er) , 0,4 0 ~ 0,0 3 {1H , m) ,

0,4 2 {1H, cu , 3,3 7 {1H, d d,, J-=»Í0,1., 30« 1 . 1 Hz ; , 1.03 {1K ddct ,1:::4 3 . 3 : 3:::10,3, O-0,4 Hss} , 4,33 {1M, d,, J :dt 03 Ht) , 3,73 { 1H, d, 2213,0 Be) ,. 1,37 {11(,. d, ΟΧ. 5,2 Hp f 3,43- 0,43 (lai m) 2,43-2,23 {4H, m) , 2,03-2,03 {1H, m) , 1.35- 1,71 (2H, m) , 1,32 {0H, 2}, 1,17 {3H, s; ,. 1,03 {BK, d, 2:::2,754: Κώ ) . 12C PAR (CPCl,. : , 166 3Hr:. d .186,0, 165,7; 172.8; 161,8 :, 161 CP 164,6; 12133, 14 7 • 1, 53.3.4; 124,6, 121,6, 136,4 6 116,7; 112,6, 160,1; 68,3, § 7,2; 87,6, 85,6; 71,5; '7 0 '·> ·’ \'s ' ·ο· 8 44,3, 46,2, 4 8,4, 46,4; 4 :··. . 2, 2 6,6, 22,6 82,8; 3 2 , a, 33,7; 32,31; 3 •p -A ·':· vt .v \> v .3 p. ·>> .6; :23,1, 2 3,0, p >p p ' ' ·<- .v .:,8 < i , 6,5, S: os seeniiitss valoras de FT- -IR. (ABri : 3415; 1724; 1688, 16RR., 1648 cm'3

Bxemplo 3 P reparação do composto de formula. IV-B, onde R é furnato <3:

*»·* mí

Fie , 4

Ac composto do formula lal-B (6,650 g, 0,65 mmoi s em dicb.Oromòta.no (d mL) a "24 '33, adituoroa-to XeP: (4,020 g, 0.18 smnbd e a Solução Foi agitada a -.2(5 í;C durante 2 dias, .AdioicooU"te ama solução aquosa s 4% de Banco.. (0 mL? e a anatara rol extraias com dicInternetano (2x8 mL), seca com MqB0., anidro, e concentrada peta obter um sbl 1 ao crade contendo o composto de formula IV-B (0,443 g) > 0 mesmo procedimento· pode ser aplicado para obter o composto de formula IV-A (fluticasoma propionato;, b euidente para. oe peritos na matéria que esta.

Invbnçab na o está limitada aos exemplos .referidos, e pode eer apresentada noutras formas sapecificas sem. se afastar do âmbito da. mesma. Assim., estes exemplos devem ser considerados como ilustrativos e uso rsetritiroe sendo feita referência para. as reivrndicaçoes. Todas as mcdificaodes inclardas dentro do significado e âmbito de eqv.1 valência das reivindicaçbea taxem parte da. mesma,

Pote Casas., 21 Paio 24:11

Claims

Reivindicaçdee 1. fm; método cie preparação Re comeoatoa orgânicos imtcUDgi comenta aclrieoa, compreenderdo υ® grupo OpF oaracberiea.do por cotmraeoder aa atapae de reagir um eomuoato Re formula E*-Sp: com ácido luacétfeo cio modo a obter um intermediário da fórmula P * · 5- C.eplOCP;; fleorodeocarborilaçao do intermediário do torre.·la K*~í>~ CiggQOa com am reagente do i; 1 eorodeocarboanu açao para obter um. comporte de fórmula Rí: -3·· CH:P onde; a*'-SH o uma molécula orgânica mu;.t i frua tonai. contendo polo menoe um grupo funea,ona.I além de «m. grupo dH X ê um ualogmoio; tritiato, íceallato, um fluoroenlfonato ou um foefatOv 1 . dm. método da acordo cot; a. reirindieapéo 1: earaoteriaado por Rr-gu; có:mpreander um ca;, maia doa cegaintea grupoc ruociornado ; cot cm a: balogéneta .hi.drc)ca.rfeoueto inaaturado coei -cado caca ou maia 11 gaçdec ucpiaa i · C ou bidroxiltu 3o dm método de acordo com a reiatccdlcaoiac; 2, oarao terira.no por o halogéneo aer o tldor. 1 . Om. método da acordo com a. releiadlcaçdo lf 2 oa 3 ca r a o te r t a-ado por o o cuspo a t ο 2P OH o er um cate rol da 51 Pm método de prcpataçac; de um comporto or adule o td o iogd. mamente aotivo do acorde com a reivindicação 1, 1; 3 ou p oaracc crccrtdo por com preceder as etapas de; rearguo de um emtoroide de formula. I cot; um ácido a-acéfico de fórmula. IX cie modo a. obter um intermediário de fdrasula XXI; f luo rode a ca roer 11 aedo do lutermedlario de tdrmula 111 com. um reagente de iXuorodecoarboa 11 aedo de rtodo a obter um cempoa to tôrmccla. lig

onde; R. e proplouefo, turma to ou bldroailo, a é um ta.logdoio, t ri flato, me o i lato. um Cç

d f 1 uoroc ul fonato cai Um feafatd e Ri é rí; raagaRtm da ΐ 1 ao rode a aa rbRxilaçaç, 6 , 0>a Ratado da acordo com ORalguar mau. dac raiR.i.nd:ieaçdom anterioiRS caraateriçado por o rsagette de l:laj:oroReacarba:iilR.ç:Stf aer aeiatai.anada da am grupo oommtdtuldo oor iaF a BrF,, •v, .·. . > ... um mar rodo da ccoreo com oaRruuar asia ea.s rarR.XRdaca.vdaa ARterioraa earactarIrada par r sar um haiagémao. s > dm dê.todo da acorda com a raird.od.lcaaaa 7 caxac tar irado por o daioodnao ser pramo.,
5, Pm método da acordo com aiarlamer· -ima daa r a ivi.odi capões aotarxoraa ca.ractarxaado por R aer furoato ou mropiooato. I 0 . &! toapomto da fdrama.a III é>H í.......R \'S. \p, ...... ."'i :';j

10 ca ractar.irado mor R aer prop.iooa.to, furoato ou didrorilo. 11 x P oao dm comporto da formula III < car ar t er i rado por ear a prapuração da compoatoa orgimàcoe Piolagicarieote acmiaom comprearPmmdo um grapo <d:RF. 12. 0 ruo da acordo moo a. raiartadicação 11, earautorirado por a compor ro orgãmico Piolagicaemúit.e cativo compreamdar cm grupo CIRP rar um compooto da Pirmuia ív;

IV o.ude F é tarcsto. mropiooado oa PidroRilo. lé Agoeta 10 ll