CN100549022C - 制备氟替卡松丙酸酯的方法 - Google Patents
制备氟替卡松丙酸酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备氟替卡松丙酸酯的方法，将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，在碱存在下，于溶剂中与一卤溴甲烷反应，然后将反应产物在离子液体及溶剂存在下，与四烷基氟化铵盐或者M+F-反应，然后从反应产物中收集目标产物。本方明所介绍的方法操作简便，收率高，成本低廉，后处理方便，具有良好的工业化生产前景。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种制备氟替卡松丙酸酯的新型合成方法。
背景技术
氟替卡松丙酸酯的英文通用名：Fluticasone Propionate；化学名为：S-(氟甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯。
氟替卡松丙酸酯是一种作用于局部的皮质激素，具有强效的抗炎活性。当它局部作用于鼻粘膜时，未检测出全身作用，因而也意味着其对下丘脑垂体-肾上腺的抑制作用极小。主要用于治疗支气管狭窄和炎症。
目前，已有的技术，如美国专利US4335121，提供了一种制备氟替卡松丙酸酯的方法，
该方法路线较为繁琐，同时在氟碘交换时使用到了氟化银，其价格昂贵，易潮解，见光易分解，最终产物收率低难纯化等问题限制了其在工业化生产中的使用。
世界专利WO2007/012228提供了一种方法，该方法虽然缩短了反应步骤，避免使用了氟化银，但是所使用的氟溴甲烷存在价格昂贵，常温下是气体、使用量大、毒性大对空气污染严重等问题。在实际工业化生产中存在诸多问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备氟替卡松丙酸酯的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本方法的方法包括如下步骤：
将式(1)所示的化合物，在碱存在下，于溶剂中与一卤溴甲烷反应0.2～5h，反应温度为0～150℃，然后从反应产物中收集式(2)所示的化合物，收率为80～99.5％，反应方程式如下：
其中：X为氯或溴；
所说的一卤溴甲烷优选为氯溴甲烷、溴碘甲烷或二溴甲烷；
所述的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、磷酸盐或碳酸盐，或者为有机碱，优选如：氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钡、碳酸钠、三烷基胺或吡啶类等化合物；
所述的溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、甲苯或二甲苯中的一种以上；
式(1)所示的化合物的化学名称为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸可采用US5208255，1993；US4798904，1989；J.Med.Chem.；1994，37，2461-2476)公开的方法制备，本发明不再赘述；
在反应中一卤溴甲烷与式(1)所示化合物的摩尔比为1～5∶1；
碱与式(1)所示化合物的摩尔比为1～4∶1；
(2)将式(2)所示的化合物，在离子液体[Bmim][X]及溶剂存在下，与四烷基氟化铵盐或者M+F-反应，反应时间为0.1～24小时，反应温度为20～100℃，然后从反应产物中收集方式(3)所示的目标产物：S-(氟甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯(氟替卡松丙酸酯)；产率为80～99％，反应方程式如下：
所说的离子液体的定义在Chem.Rev.1999，99，2071-2083；Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，3772-3789文献中有详细的描述，指的是带正电的离子和带负电的离子构成，它在负100摄氏度至200摄氏度之间均呈液体状态的盐类，类型很多，本发明使用的是[Bmim][X]，其中：[Bmim]为1-丁基-3-甲基咪唑，[X]为BF4(四氟硼酸根)、PF6(六氟磷酸根)、SbF6(三氟甲磺酸根)、OTf(三氟甲磺酸根)或NTf2(双三氟甲基磺酰亚胺)，[Bmim][X]可采用Chem.Rev.1999，99，2071-2083文献公开的方法进行制备，或采用市售产品，如河南利华制药有限公司产品；
所说的四烷基氟化铵盐优选C1～C20的四烷基氟化铵盐，可含结晶水或者不含结晶水，优选四丁基氟化铵、三水合四丁基氟化铵、十二烷基三丁基氟化铵、三水合十二烷基三丁基氟化铵或四甲基氟化铵；
所述的M+F-为含结晶水或者不含结晶水的碱金属离子、碱土金属离子或过渡金属离子的氟化盐；
所述的溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、乙腈、1，4-二氧六环、叔丁醇、二氯甲烷、石油醚、甲苯或二甲苯中的一种以上；
四烷基氟化铵盐与化合物(2)的摩尔比为1～5∶1；
M+F-与化合物(2)的摩尔比为1～6∶1；
离子液体与化合物(2)的摩尔比为0.1～6∶1。
本发明能以较高收率及高选择性得到纯度较高产物，所使用的离子液体具有稳定性高，可循环利用回收，对环境友好，发明人感到惊奇的是，在离子液体加入后，反应时间可大大缩短，收率显著提高，更令人惊奇的是反应在溶剂含水存在情况下反应速率可大大提高，使用含结晶水的四烷基氟化铵或者氟化金属盐对反应收率并无明显影响。本方明所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物纯化困难、收率低等问题、大大降低了生产成本。同时避免了所使用试剂昂贵不宜得、毒性大、不稳定、对环境污染严重等问题。其生产工艺中“三废”排放大幅度降低。这是其他方法无法达到的。以本发明所述及的方法制备得到的氟替卡松丙酸酯由于其反应条件温和，反应比较完全，经简单纯化后其纯度可达到99％以上。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，同时反应收率高，反应条件温和，溶剂及离子液体能回收利用，因而便于工业化实施。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
S-(氯甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯的制备：
在250mL的三口烧瓶中依次加入6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(Fw：468.55，10.0g，21.3mmol)，DMF100mL，碳酸氢钠(Fw：84.01，7.2g，85.2mmol)，随后将氯溴甲烷(Fw：129.38，11.0g，85.2mmol)在室温下滴加入体系中，30min滴加完毕，随后体系在室温下继续搅拌反应2h。反应完毕后将体系内混合物倾倒入500mL水中，析出大量白色固体，过滤，滤饼经蒸馏水充分洗涤，烘干得S-(氯甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯(Fw：517.03，10.5g，yield：95％)。HPLC含量大于99.0％。
实施例2
S-(溴甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯的制备：
在250mL的三口烧瓶中依次加入丙酮100mL，碳酸钾(Fw：138.21，8.8g，63.9mmol)，随后将二溴甲烷(Fw：173.83，14.8g，85.2mmol)加入体系。6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(Fw：468.55，10.0g，21.3mmol)溶解于50mL丙酮，在室温下滴加入体系中，约30min滴加完毕，随后体系在室温下搅拌反应4h。升温至回流1h。反应完毕后将体系冷却至室温，减压蒸去大部分溶剂，混合物倾倒入300mL水中，析出大量白色固体，过滤，滤饼经蒸馏水充分洗涤，烘干得S-(溴甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯(Fw：561.48，10.4g，yield：87％)。HPLC含量大于97.0％。
实施例3
S-(氟甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯的制备：
在100mL干燥的三口烧瓶中依次加入无水四丁基氟化铵(Fw：261.46；5.07g；19.4mmol)，随后将[Bmim][BF4]20.0mL加入体系，搅拌5min。将实施例1制备的S-(氯甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(Fw：517.03，5.0g，9.7mmol)加入体系，随后将无水乙腈50mL加入体系。体系升温至回流15h。反应完毕后将体系冷却至室温，减压蒸去大部分溶剂，混合物倾倒入150mL水中，析出大量白色固体，过滤，滤饼经蒸馏水洗涤，烘干，随后丙酮重结晶，得S-(氟甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯(Fw：500.57，4.1g，yield：85％)。HPLC含量大于99.5％。
实施例4
S-(氟甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯的制备：
在100mL干燥的三口烧瓶中依次加入三水合四丁基氟化铵(Fw：315.51；6.1g；19.4mmol)，随后将[Bmim][BF4]20.0mL加入体系，搅拌5min。将实施例2制备的S-(溴甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(Fw：561.48，5.4g，9.7mmol)加入体系，随后将无水乙腈50mL加入体系。体系升温至回流2h。反应完毕后将体系冷却至室温，减压蒸去大部分溶剂，混合物倾倒入150mL水中，析出大量白色固体，过滤，滤饼经蒸馏水充分洗涤，烘干，随后丙酮重结晶，得S-(氟甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯(Fw：500.57，4.3g，yield：90％)。HPLC含量大于99.5％。
实施例5
S-(氟甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯的制备：
在100mL干燥的三口烧瓶中依次加入氟化钾(Fw：58.10；2.8g；48.1mmol)，水0.87mL，随后将[Bmim][BF4]20.0mL加入体系，搅拌5min。将实施例2制备的S-(溴甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(Fw：561.48，5.4g，9.7mmol)加入体系，随后将1，4-二氧六环60mL加入体系。体系升温至回流24h。反应完毕后将体系冷却至室温，减压蒸去大部分溶剂，混合物倾倒入150mL水中，析出大量白色固体，过滤，滤饼经蒸馏水洗涤，烘干，随后丙酮重结晶，得S-(氟甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯(Fw：500.57，3.9g，yield：81％)。HPLC含量大于99.5％。
Claims (7)
1.制备氟替卡松丙酸酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式(1)所示的化合物，在碱存在下，于溶剂中与一卤溴甲烷反应，然后从反应产物中收集式(2)所示的化合物，反应方程式如下：
其中：X为氯或溴；
(2)将式(2)所示的化合物，在离子液体及溶剂存在下，与四烷基氟化铵盐或者M+F-反应，然后从反应产物中收集式(3)所示的目标产物：S-(氟甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯，反应方程式如下：
所说的离子液体为[Bmim][X]；其中：[Bmim]为1-丁基-3-甲基咪唑，[X]为BF4、六氟磷酸根、六氟锑酸根、三氟甲磺酸根或双三氟甲基磺酰亚胺；
所说的M+F-为含结晶水或者不含结晶水的碱金属离子、碱土金属离子或过渡金属离子的氟化盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应时间为0.2～5h，反应温度为0～150℃，步骤(2)的反应时间为0.1～24小时，反应温度为20～100℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所说的一卤溴甲烷为氯溴甲烷或二溴甲烷；所述的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、磷酸盐或碳酸盐，或者为有机碱；所述的溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、甲苯或二甲苯中的一种以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，一卤溴甲烷与式(1)所示化合物的摩尔比为1～5∶1；碱与式(1)所示化合物的摩尔比为1～4∶1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，四烷基氟化铵盐为C1～C20的四烷基氟化铵盐，含结晶水或者不含结晶水。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、乙腈、1，4-二氧六环、叔丁醇、二氯甲烷、石油醚、甲苯或二甲苯中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，四烷基氟化铵盐与化合物(2)的摩尔比为1～5∶1；M+F-与化合物(2)的摩尔比为1～6∶1；离子液体与化合物(2)的摩尔比为0.1～6∶1。
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| 丙酸氟替卡松的合成. 刘金仙等人.华西药学杂志，第22卷第1期. 2007 |
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