CN103038244A - 用于制备单氟甲基化生物活性有机化合物的方法和化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了在氟脱羧剂如XeF2和BrF3存在下,制备单氟甲基化有机生物活性化合物如丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松的方法。
Description
碳-氟键普遍存在于药物和农用化学品产品中,因为其通常是代谢稳定的并且氟原子作为氢原子的生物电子等排体(bioisostere)(Ann M.Thayer“Fabulous Fluorine”Chemical and Engineering News,June5,2006,Volume84,pp.15-24)。当今市场上的大约20%的药物化合物和30-40%的农用化学品包含氟。氟化和氟烷基化是制备选择性氟化有机化合物的两种主要的合成方法。单氟甲基化(将CH2F基团选择性引入到有机分子中)比氟化研究薄弱。
最近,对作为有机生物活性化合物的二氟甲基化化合物和单氟甲基化化合物的研究已经出现。因此,人们已经开发出多种结构上不同的含有CH2F-的药物,例如氟喹酮、丙酸氟替卡松(Jinbo Hu;Wei Zhang;Fei wang;Chem.Commum.,2009,7465-7478)、麻醉剂七氟醚及糠酸氟替卡松。
将单氟甲基化部分高效地和选择性地引入到有机分子中对于目标分子的合成是有益的。其中,通常使用CH2FBr直接进行该过程或者使用CH2BrI或CH2ClI间接进行该过程。这些化合物被称为氢氯氟烃或氟利昂(HCFC),其是氯氟烃(CFC)的一个亚类。
人们已经仔细研究在甲烷和乙烷核上的氟、氯及氢的各种取代,并且当中大多数已被商业化。而且,已知许多含有溴的具有更高碳数的实例及其相关化合物。这一类化合物的应用包括制冷剂、发泡剂、药物应用中的抛射剂、及脱脂溶剂(M.Rossberg et al.“Chlorinated Hydrocarbons”in Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry2006,Wiley-VCH,Weinheim)。
令人遗憾的是,由于它们的高稳定性,CFC不像很多工业化学品一样在较低的大气压下分解。事实上,它们聚积并最后上升到平流层。平流层中的紫外线打散CFC,释放的氯原子破坏臭氧层。因此,根据蒙特利尔议定书(Pool,R.1989.The elusive replacements for CFCs.Science242:666)这类化合物制品正被逐步淘汰。根据蒙特利尔议定书,同意在2015年开始减少它们的消耗和生产。
文献记载了一种在通式为R-COOH的卤化的脂肪族羧酸化合物中用氟基团取代羧基以制备通式为R-F的氟化产物的方法。在XeF2(Timothy B.Patrick,Kamalesh K.Johri,David H.White,William S.Bertrand,RodziahMokhtar,Michael R.Kilbourn,Michael J.Welch CAN.J.CHEM.Vol.64,1986)或BrF3(专利US4996371)存在下进行氟脱羧。
意想不到的是,我们现在已经发现这些试剂可以用于高度复杂化合物的合成,并且可以例如用于合成有机生物活性化合物,例如类固醇,如图1中的丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。这样避免了溴氟甲烷或任何其它相关的破坏臭氧层的物质的应用。图1示出类固醇(I)与X-乙酸(II)反应生成中间体(III)。之后中间体(III)氟脱羧得到丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松(IV)。
图1-丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松的合成
任何上述的方法(除其它之外)可以用于制备包含“CH2F”部分的有机生物活性化合物。
根据本发明的大方面,提供了一种制备包含“CH2F”部分的有机生物活性化合物的方法,该方法包括以下步骤:使由式R*-SH表示的化合物与X-乙酸反应得到由式R*-S-CH2COOH表示的中间体;使由式R*-S-CH2COOH表示的中间体与氟脱羧剂(fluorodecarboxylating reagent)进行氟脱羧得到由式R*-S-CH2F表示的化合物,
其中:
R*SH为有机多官能分子;
且X为卤素、三氟甲磺酸基、甲磺酸基、氟磺酸基或磷酸基。
应当理解“有机多官能分子”是指任何可以作为感兴趣的有机生物活性化合物的前体且能够按照上述方案与X-乙酸反应的由通式R*SH表示的有机分子。通常,该有机多官能分子是复杂分子,该分子除-SH基团之外还包含至少一个官能团。特别优选的分子具有类固醇结构(即生物活性类固醇化合物的类固醇前体)。该分子除-SH基团之外还包含一个以上的其它官能团。
优选地,该R*SH分子包含一个或多个下列的官能团:酮、卤素、含有一个或多个碳-碳双键(即烯基)的不饱和烃(例如烯烃)、或羟基。所有四种官能团必要时都可以存在。优选卤素为氟。
优选地,式R*SH的化合物是类固醇分子。
在优选的方面,本发明提供一种制备包含“CH2F”部分的有机生物活性化合物的方法,该方法包括以下步骤:使式I的类固醇与式II的X-乙酸反应得到式III的中间体;使式III的中间体与氟脱羧剂进行氟脱羧得到式IV的化合物,
其中:
R为丙酸基、糠酸基或羟基,X为卤素、三氟甲磺酸基、甲磺酸基、氟磺酸基或磷酸基;且
R1为氟脱羧剂。
优选地,本发明所使用的氟脱羧剂选自由XeF2和BrF3组成的组。
对于X-乙酸,X优选为卤素,卤素优选为溴。
在式I、III和IV的化合物中,R优选为糠酸基或丙酸基。
本发明还提供了式III的化合物,
其中R为丙酸基、糠酸基或羟基。
本发明还提供了式III的化合物在制备包含“CH2F”部分的有机生物活性化合物中的应用。优选地,包含“CH2F”部分的有机生物活性化合物为式IV的化合物,
其中R为糠酸基或丙酸基或羟基。
对于本发明的方法中的每个步骤,每摩尔底物所需的试剂(即X-乙酸或氟脱羧剂)的量适合地为约0.9~7摩尔当量。约1~2摩尔当量是优选的,且特别适合于氟替卡松及其衍生物的制备。
中间体(III)可以通过使类固醇(I)与X-乙酸(II)在有机溶剂中,在有机碱或无机碱存在下,在-70℃~70℃的温度下反应来制备。产物可以通过在水或含酸的水或含碱的水中沉淀、有机溶剂萃取和/或浓缩、在有机溶剂中再结晶、和/或柱色谱来分离或者纯化。树脂和活性炭也可以在后处理步骤中使用以净化产物。
式IV的产物由化合物III通过使用氟脱羧剂XeF2和BrF3进行氟脱羧反应来制备,并可以通过在水或含酸的水或含碱的水中沉淀、有机溶剂萃取和/或浓缩、在有机溶剂中再结晶、和/或柱色谱来分离或者纯化。树脂和活性炭也可以在后处理步骤中使用以净化单氟甲基化产物。
实施例
下列实施例仅仅用以说明而非旨在限制本发明的范围。
实施例1
R为丙酸基的式III-A的化合物(S-乙酸-6α,9α-二氟-11β-羟基,16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酸基)雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸(S-acetic acid-6α,9α-difluoro-11β-hydroxy,16α-methyl-3-oxo-17α-(propionyloxyl)androsta-1,4-diene-17β-carbothiate))的制备
将式I-A的化合物(1g,2.1mmol)、三乙胺(0.440mL,3.15mmol)、溴乙酸(0.330g,2.31mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)的溶液在室温下搅拌过夜。向溶液中加入水(10mL),混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取,用无水MgSO4干燥,并浓缩,得到固体的式III-A的化合物(1.451g),其进一步表征如下:
1H NMR(CDCl3),400MHz:δ7.22(1H,d,J=10.1Hz),6.42(1H,s),6.37(1H,dd,J=10.1,J=1.6Hz),5.39(1H,ddd,J=48.9,J=10.3,J=6.4Hz),4.38(1H,d,J=9.08Hz),3.75(1H,d,J=16.0Hz),3.65(1H,d,J=16.0Hz),3.38-3.34(1H,m),3.12(2H,dd,J=14.5Hz,J=7.2Hz),2.41-2.21(5H,m),2.02-1.98(1H,m),1.90-1.72(2H,m),1.53(3H,s),1.11(3H,t,J=7.4Hz),1.11(3H,s),0.98(3H,d,J=7.04Hz)。
13C NMR(CDCl3),100MHz:δ196.1,185.8,172.9,172.6,161.9,161.8,151.3,129.9,121.0,120.9,100.0,98.2,96.3,86.5(JCF=183Hz),71.7,71.3,60.4,48.9,48.2,48.0,45.7,43.0,36.2,35.6,34.1,33.8,33.6,32.9,32.8,32.7,32.6,27.7,23.0,17.2,16.1,14.1,9.1,8.5。
FT-IR值示出如下:
FT-IR(KBr):3407,1743,1670,1631,1608cm-1。
实施例2
R为糠酸基的式III-B的化合物(S-乙酸-6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸)的制备
将式I-B的化合物(1g,1.97mmol)、三乙胺(0.410mL,2.96mmol)、溴乙酸(0.302g,2.17mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)的溶液在室温下搅拌过夜。向溶液中加入水(10mL),混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取,使用无水MgSO4干燥,并浓缩,得到固态的式III-B的化合物(1.429g),其进一步表征如下:
1H NMR(CDCl3),400MHz:δ7.56(1H,s),7.21(1H,d,J=10.1Hz),7.09(1H,d,J=3.4Hz),6.49-6.48(1H,m),6.42(1H,s),6.37(1H,dd,J=10.1,J=1.1Hz),5.39(1H,ddd,J=48.8,J=10.8,J=6.4Hz),4.36(1H,d,J=9.08Hz),3.75(1H,d,J=15.8Hz),3.67(1H,d,J=15.8Hz),3.46-3.42(1H,m),2.48-2.26(4H,m),2.06-2.03(1H,m),1.93-1.71(2H,m),1.52(3H,s),1.17(3H,s),1.05(3H,d,J=7.04Hz)。
13C NMR(CDCl3),100MHz:δ196.0,185.7,172.8,161.8,161.7,157.0,151.3,147.1,143.8,129.9,121.0,120.9,118.7,112.0,100.1,98.3,97.2,87.5,85.6,71.5,71.2,49.3,48.2,48.0,45.4,43.2,36.6,35.6,33.9,33.8,33.7,32.9,32.8,32.7,32.6,23.1,23.0,17.2,16.1,8.5。
FT-IR值示出如下:
FT-IR(KBr):3415,1729,1668,1629,1608cm-1。
实施例3
R为糠酸基的式IV-B的化合物的制备
在-20℃向溶于二氯甲烷(6mL)的式III-B的化合物(0.050g,0.09mmol)中加入XeF2(0.030g,0.18mmol),将该溶液在-20℃下搅拌2天。加入5%的NaHCO3水溶液(6mL),混合物用二氯甲烷(3×6mL)萃取,使用无水MgSO4干燥,并浓缩,得到包含式IV-B的化合物的固体粗产物。
可以应用相同的方法得到式IV-A的化合物(丙酸氟替卡松)。
对于本领域的技术人员显而易见的是,本发明不局限于前述的实施例,并且可以在不脱离本发明范围的情况下以其它具体形式实施。因此,涉及到权利要求书,应当认为所述实施例是说明性的而不是限制性的,并且落入权利要求书等价的意义和范围内的所有改变都包含在本发明之中。
Claims (12)
1.一种制备包含“CH2F”部分的有机生物活性化合物的方法,所述方法包括以下步骤:使由式R*-SH表示的化合物与X-乙酸反应得到由式R*-S-CH2COOH表示的中间体;使由式R*-S-CH2COOH表示的中间体与氟脱羧剂进行氟脱羧得到由式R*-S-CH2F表示的化合物,
其中:
R*SH为有机多官能分子;
且X为卤素、三氟甲磺酸基、甲磺酸基、氟磺酸基或磷酸基。
2.根据权利要求1所述的方法,其中R*SH分子包含一个或多个下列的官能团:酮、卤素、含有一个或多个碳-碳双键的不饱和烃、或羟基。.
3.根据权利要求2所述的方法,其中卤素为氟。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法,其中所述由式R*SH表示的化合物为类固醇分子。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述氟脱羧剂选自由XeF2和BrF3组成的组。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中X为卤素。
8.根据权利要求7所述的方法,其中卤素为溴。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中R为糠酸基或丙酸基。
11.式III的化合物在制备包含“CH2F”部分的有机生物活性化合物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130410 |