JP2004504403A - 中間体6α,9α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸の製造のための酸化方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は特に抗炎症ステロイドの製造において有用な既知の式(I)の中間体の合成のための新規酸化方法に関する。
【化1】
【化1】
Description
【0001】
本発明は、抗炎症ステロイドの製造において有用な既知の中間体の新規合成方法に関する。本発明ではまた、作業性が向上した中間体の新しい物理形態が提供される。
【0002】
6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プロピオニルオキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル(式A)は最初に米国特許第4,335,121号に抗炎症ステロイドとして記載された。この化合物は、プロピオン酸フルチカゾンの一般名でも知られており、以来、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような炎症性疾患の治療において非常に有効なステロイドとして広く知られるに至っている。
【0003】
【化14】
加えて、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステル(式B)はラクトン誘導体と共に加水分解可能なステロイドの一種として国際公開第97/24365号に記載された。この化合物は有用な抗炎症活性を有しながらも、全身性の活性を殆ど又は全く有さない。
【0004】
【化15】
今日において、喘息及び他の炎症性疾患の治療における抗炎症性化合物及び抗アレルギー性化合物として式(A)及び(B)の化合物に非常に関心が寄せられている。
【0005】
米国特許第4,335,121号及び国際公開第97/24365号には、プロピオン酸フルチカゾン及び6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステルの製造方法が記載されており、これらの方法はそれぞれ共通の出発物質、すなわち6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−ヒドロキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸(式I)を利用する。しかしながら、このヒドロキシ酸アンドロスタン誘導体化合物は、式(A)及び(B)のステロイドを大量に製造するには極めて高価な出発物質である。
【0006】
かくして、本発明の第一の形態として本発明者らは、次のステップ:
【化16】
[式中、ステップ(a)は式(II)の化合物を含有する溶液を酸化することを含む]
を含んでなる、式(I)の化合物の新規製造方法を提供する。
【0007】
好ましくは、前記ステップ(a)は、メタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチレングリコールジメチルエーテルを含んでなる溶媒の存在下にて行う。例えば、収率及び生産量を高めるためには、好ましい溶媒はメタノール、水又はテトラヒドロフランであり、より好ましくは水又はテトラヒドロフランであり、特に、溶媒としては水及びテトラヒドロフランである。また、ジオキサン及びジエチレングリコールジメチルエーテルは、随意に(そして好ましくは)水と共に使用し得る好ましい溶媒である。
【0008】
前記溶媒は、出発物質の量(1重量部)に対して、好ましくは3〜10容量部存在し、より好ましくは4〜6容量部存在し、特に5容量部存在する。
【0009】
望ましい場合は、式(II)の化合物を含有する溶液を、酸化する前に例えば約10℃よりも低い温度にまで冷却してよい。
【0010】
好ましくは、酸化剤が出発物質の量に対して1〜9モル等量で存在する。例えば、過ヨウ素酸の50%(w/w)水溶液を使用する場合、該酸化剤は、出発物質の量(1重量部)に対して1.1〜10重量部の量で存在し、より好ましくは1.1〜3重量部の量で存在し、特に1.3重量部で存在し得る。
【0011】
好ましくは、酸化ステップは化学酸化剤を使用することを含んでなる。より好ましくは、該酸化剤は過ヨウ素酸若しくはヨウ素酸又はそれらの塩である。最も好ましくは、該酸化剤は過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸ナトリウムであり、特に過ヨウ素酸である。あるいは(又は更には)、該酸化ステップが、例えば空気及び/又は酸素を利用するものである任意の好適な酸化反応を含み得ることもまた理解されるであろう。該酸化反応が空気及び/又は酸素を利用する場合、該反応に用いる溶媒は好ましくはメタノールである。
【0012】
好ましくは、ステップ(a)は反応体を室温で又は僅かに高い温度で、例えば約25℃にて例えば2時間、インキュベートすることを含んでなる。
【0013】
式(I)の化合物は、貧溶媒(anti−solvent)を添加することにより反応混合物から結晶化により単離してもよい。式(I)の化合物に対して好適な貧溶媒は水である。驚くべきことに本発明者らは、貧溶媒(例えば水)を添加することによって式(I)の化合物が沈殿する条件を制御することが非常に望ましいことを見出した。結晶化を冷水(例えば0〜5℃の温度の水/氷混合物)を用いて行った場合、よりよい貧溶媒の性質が期待できるかもしれないが、本発明者らは、生じる結晶生成物が非常に嵩高く、ソフトゲルに似ていて、濾過するのが非常に困難であることを見出した。理論に拘束されるものではないが、本発明者らはこの低密度の生成物は結晶格子内に大量の溶媒和した溶媒を含んでいると考えている。対照的に、約10℃以上(例えば室温付近)の条件を用いた場合には、非常に容易に濾過される砂のような硬さ(consistency)の粒状生成物が生じる。これらの条件下では、結晶化は典型的には約1時間後に始まり、典型的には数時間以内に(例えば2時間で)完結する。理論に拘束されるものではないが、本発明者らはこの粒状生成物はその結晶格子内に溶媒和した溶媒を殆ど又は全く含んでいないと考えている。
【0014】
本発明の更なる形態として本発明者らは、次のステップ:
(a)式(II)の化合物を含有する溶液を酸化するステップ;及びその後に行う、
(b)式(I)の化合物を、約10℃以上の温度条件下にて貧溶媒を添加することにより反応混合物から結晶の形態で沈殿させるステップ、
を含んでなる式(I)の化合物の製造方法を提供する。
【0015】
好ましくは貧溶媒は水である。好ましくはステップ(b)の温度は室温(例えば約18〜22℃)又はそれ以上(例えば40℃まで)である。
【0016】
本発明の一形態として本発明者らはまた、以下のステップ:
(a) 水/テトラヒドロフラン中の式(II)の化合物の溶液を、水中の過ヨウ素酸を用いて、約20〜30℃の温度にて酸化するステップ;及びその後に行う、
(b) 式(I)の化合物を、約22℃の温度にて水を添加することにより沈殿させるステップ、
を含んでなる方法により得られる、容易に濾過可能な粒状固体の形態の式(I)の化合物を提供する。
【0017】
本発明の更なる形態として本発明者らは、次のステップ:
【化17】
[式中、ステップ(a)は式(II)の化合物を含有する溶液を酸化することを含む]
を含んでなる、式(A)の化合物の新規製造方法を提供する。
【0018】
本発明の好ましい実施形態は、次のステップ:
【化18】
[式中、ステップ(a)は式(II)の化合物を含有する溶液を酸化することを含む]
を含んでなる、式(A)の化合物の製造方法である。
【0019】
ステップ(b)は、典型的には、カルボン酸をカルボチオ酸に変換するのに好適な試薬を添加する(例えば硫化水素ガスを好適なカップリング試薬(例えばカルボニルジイミダゾール(CDI))とともに好適な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)の存在下において使用する)ことを含む。
【0020】
ステップ(c)は、典型的には、好適な溶媒(例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジクロロメタン及びアセトン)の存在下にて、エチルエステルへのエステル化を行うのに好適な試薬(例えばプロピオニルクロライド)を添加することを含む。ステップ(d)は、典型的には、アルキル化(例えばハロアルキル化合物を添加して直接に変換するか又はヨウ素化中間体化合物を介して変換するかの何れかによる)を行うために好適な試薬を添加することを含む。
【0021】
本発明の更なる形態として本発明者らはまた、次のステップ:
【化19】
[式中、ステップ(a)は式(II)の化合物を含有する溶液を酸化することを含む]
を含んでなる、式(B)の化合物の新規製造方法を提供する。
【0022】
本発明の好ましい実施形態は、次のステップ:
【化20】
[式中、ステップ(a)は式(II)の化合物を含有する溶液を酸化することを含む]
を含んでなる、式(B)の化合物の製造方法である。
【0023】
ステップ(b)及び(c)についての典型的な条件は先に記載した通りである。ステップ(e)は、典型的には、式(IV)の化合物と式(V)の化合物とのカップリングを達成するのに適した試薬を含み、例えば該ステップは好適な塩基(例えば2,4,6−コリジン、ピリジン又は炭酸セシウム)と共に好適な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)の存在下において行う。次に式(B)の化合物を、好適な再結晶化工程(例えば好適な溶媒(例えばイソプロパノール、ジエチルケトン又はメチルイソブチルケトン)からの再結晶化)により任意に精製することもできる。
【0024】
式(V)の化合物は次の工程:
【化21】
[式中、ステップ(i)は、典型的には、溶媒(例えばトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン及び酢酸エチル)の存在下において好適な試薬(例えばメタンスルホニルクロライド)を添加することを含む]
により製造し得る。
【0025】
ステップ(e)において、MsO−基が別の脱離基によって置換された式(V)の化合物の類似体を使用してもよい。
【0026】
この新規方法は代用できる他の出発物質(フルメタゾン(式(II))を利用するものであることが理解されるであろう。驚くべきことに、プロピオン酸フルチカゾン及び6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステルの製造方法にかかる出発物質を使用すれば、これらのステロイドの製造コストが実質的に低減することが示された。
【0027】
本発明の更なる形態として本発明者らはまた、式(II):
【化22】
の化合物の、式(I):
【化23】
の化合物の製造における使用を提供する。
【0028】
本発明の更なる形態として本発明者らはまた、式(II):
【化24】
の化合物の、式(A):
【化25】
の化合物の製造における使用を提供する。
【0029】
本発明の更なる形態として本発明者らはまた、式(II):
【化26】
の化合物の、式(B):
【化27】
の化合物の製造における使用を提供する。
【0030】
本発明を以下の実施例により説明する。
【0031】
中間体1: 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β ,17 α − ジヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソアンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボチオ酸
乾燥ジメチルホルムアミド(250ml)中の実施例1(12.0g)の溶液を攪拌し、室温にて窒素下においてN,N’−カルボニルジイミダゾール(9.94g)により処理した。4時間後、硫化水素を0.5時間該溶液に通した。反応混合物を、氷(約250g)を含む2M塩酸(500ml)中に注ぎ入れた。生じた沈殿を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体として表題の化合物(11.47g)を得た。融点230〜232℃、[α]D+94°(c 0.91)。
【0032】
中間体2: 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − プロピオニルオキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボチオ酸
ジクロロメタン(140ml)中の中間体1(5.0g)及びトリエチルアミン(6.15ml)の溶液を氷−塩により冷却し、プロピオニルクロライド(4.74ml)を滴下して処理した。反応混合物を約0℃にて0.75時間さらに攪拌し、次に、2M炭酸ナトリウム、水、2M塩酸、水及び食塩水によって順に洗浄した。乾燥させた後、溶媒を除去して白色固体(6.35g)を得た。この白色固体をアセトン(120ml)及びジエチルアミン(12.5ml)に再溶解した:室温にて1時間攪拌した後、容量を約75mlまで減らした。該溶液を氷(約300g)を含む2M塩酸(200ml)に注ぎ入れ、生じた沈殿を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固体(5.17g)を得た。融点152〜155℃。一部(400mg)を酢酸エチルから再結晶化させて、分析的に純粋な表題の化合物を無色の結晶(290mg)として得た。融点161〜164℃、[α]D−27°(c 0.95)。
【0033】
中間体3:メタンスルホン酸 2− オキソ − テトラヒドロ − フラン −3R− イルエステル
酢酸エチル(2容量部)中のトリエチルアミン(1.5容量部、1.1等量)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.012重量部、0.01等量)を、酢酸エチル(12容量部)中の(R)−(+)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(1重量部、1等量)の攪拌した溶液に窒素下で20℃±3℃にて添加した。該溶液を10℃よりも低い温度に冷却し、メタンスルホニルクロライド(0.79容量部、1.05等量)を反応混合物に、少なくとも15分間かけて反応温度を35℃よりも低く保つのに十分な速度で慎重に添加した。添加完了後、反応混合物を20℃±3℃に冷却し、7時間まで20℃±3℃で窒素下にて、反応の完結をTLC(EtOAc:シクロヘキサン;1:1;発色液:3g KMnO4、20g K2CO3、0.5g NaOH、及び300ml 水)又はGCによりモニターしながら攪拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を1M HCl (3容量部)で処理し、全ての固体が溶解するまで攪拌した。層を分離し、有機層を更に1M HCl (3容量部)により洗浄した。層を分離し、有機層を、ロータリーエバポレーターを用いておよそ4容量部になるまで減圧下で蒸留した。有機層を40〜50℃まで加温し、シクロヘキサン(12容量部)により処理した。混合物を15℃よりも低い温度まで冷却し、10〜15℃の温度にて少なくとも15分間熟成させた。混合物を濾過し、回収された固体をシクロヘキサン(2X3容量部)により洗浄し、減圧下で30〜35℃にて乾燥させて、表題の化合物を白色固体として得た。予想収率:150%w/w、理論値の85%。
【0034】
実施例1: 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − ヒドロキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボン酸
テトラヒドロフラン(199ml)中のフルメタゾン(40g)の懸濁液を実験室グレードの水(13.2ml)により処理し、透明な溶液となるまで(約2分間)20℃にて攪拌した。溶液を10℃よりも低い温度まで冷却し、過ヨウ素酸の水溶液(純度99%、水(68ml)中に33.32g(1.5モル等量))を6分間かけて滴下により添加した。透明な溶液を室温(約20℃)まで温度上昇させ、室温にて2時間5分間攪拌した。90分の時点でのHPLC分析は、反応混合物中97.4面積%で表題の化合物が存在することを示した。水(1000ml)を15分間かけて滴下により添加して、生成物の結晶化/沈殿を引き起こした。添加完了後、混合物を外から冷却し、約10℃にて100分間熟成させ、生成物を濾過により分離した。濾床を水(3X140ml)により洗浄し、70℃にて26時間40分間(簡易減圧ポンプにより)乾燥させて、白色粒状固体として表題の化合物を得た(37.98g、理論値の98.3%)。
【0035】
実施例 1A : 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − ヒドロキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボン酸
ジオキサン(22ml)及び実験室グレードの水(3ml)中のフルメタゾン(5g、12.2mmol)の懸濁液を、過ヨウ素酸(純度50%w/w、6.65g、14.6mmol(1.2モル等量))の水溶液により45分間かけて温度を25〜30℃の範囲に保ちながら処理した。懸濁液を室温にて2時間攪拌した。約2時間の時点でのHPLC分析は、反応混合物中98.1面積%で表題の化合物が存在することを示した。水(70ml)を45分間かけて滴下により添加した。添加完了後、混合物を20℃にて1時間攪拌し、生成物を濾過により分離した。濾床を水(2x15ml)により洗浄し、60℃にて18時間(簡易減圧ポンプにより)乾燥させて、白色粒状固体として表題の化合物を得た(4.65g、理論値の96.3%)。
【0036】
実施例 1B : 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − ヒドロキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボン酸
ジエチレングリコールジメチルエーテル(22ml)及び実験室グレードの水(4.4ml)中のフルメタゾン(5g、12.2mmol)の懸濁液を、過ヨウ素酸(純度50%w/w、6.65g、14.6mmol(1.2モル等量))の水溶液により45分間かけて温度を25〜30℃の範囲に保ちながら処理した。懸濁液を室温にて5時間攪拌した。5時間付近の時点でのHPLC分析は、反応混合物中95.8面積%で表題の化合物が存在することを示した。水(70ml)を45分間かけて滴下により添加した。添加完了後、混合物を20℃にて1時間攪拌し、生成物を濾過により分離した。濾床を水(2x15ml)により洗浄し、60℃にて72時間(簡易減圧ポンプにより)乾燥させて、白色粒状固体として表題の化合物を得た(4.66g、理論値の96.5%)。
【0037】
実施例 1C : 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − ヒドロキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボン酸
テトラヒドロフラン(22ml)及び実験室グレードの水(4.4ml)中のフルメタゾン(5g、12.2mmol)の懸濁液を、塩酸(12M、1.46ml、17.5mmol (1.43等量))及び水(8.5ml)中の過ヨウ素酸ナトリウム(純度99%、3.13g、14.6mmol(1.2モル等量))の水溶液により30分間かけて温度を25〜30℃の範囲に保ちながら処理した。懸濁液を室温にて2時間攪拌した。約2時間の時点でのHPLC分析は、反応混合物中98.4面積%で表題の化合物が存在することを示した。水(65ml)を20分間かけて滴下により添加した。添加完了後、混合物を10℃に冷却し、20℃にて2時間攪拌し、生成物を濾過により分離した。濾床を水(2x15ml)により洗浄し、60℃にて18時間(簡易減圧ポンプにより)乾燥させて、白色粒状固体として表題の化合物を得た(4.65g、理論値の96.3%)。
【0038】
実施例 1D : 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − ヒドロキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボン酸
テトラヒドロフラン(4.4容量部)及び水(0.9容量部)中のフルメタゾン(1重量部)の懸濁液を、22+/−3℃にて透明な溶液になるまで攪拌した。過ヨウ素酸(50%w/w、1.33重量部、1.2等量)の水溶液を、約45分間かけて反応温度を25+/−5℃に保つのに十分な速度で添加した。更なる水(0.1容量部)をライン洗浄液として添加し、混合物を22+/−3℃にて2時間攪拌した(注記:この攪拌時間において約1時間後にヒドロキシ酸生成物が結晶化を開始した)。懸濁液に水(14容量部)を、少なくとも30分間かけて反応温度を22+/−3℃の範囲に保ちながら添加した。混合物を約10℃に冷却して、この温度にて少なくとも1時間攪拌した。固体を濾過により分離し、濾床を水(2x3容量部)により22+/−5℃にて洗浄した。生成物を減圧下で60+/−5℃にて乾燥させて、ヒドロキシ酸を白色粒状固体として得た(予想収率 理論値の97%)。
【0039】
実施例2: 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −17 α − プロピオニルオキシ −3− オキソアンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボチオ酸 S− フルオロメチルエステル
実施例2の化合物は、英国特許番号第2288877B号に記載の方法に従って中間体2から製造し得る。
【0040】
実施例3: 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − プロピオニルオキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボチオ酸 S−(2− オキソ − テトラヒドロ − フラン −3− イル ) エステル
中間体2(1重量部)、中間体3及びDMF(3.5容量部)の混合物を2,4,6−コリジン(0.268重量部、1.04等量)で処理した。得られた溶液を、HPLCにより完結したと判断するに至るまで約4時間39〜43℃に加温した。2M塩酸(0.2容量部)を添加し、残留した酢酸エチルを減圧蒸留により除いた。溶液を60℃に加温し、5〜30分間かけて60〜65℃にて水(約2容量部)を添加して、細かい懸濁液となった時点でシーディング(seeding)した。懸濁液を55〜65℃にて少なくとも5分間熟成させ、水(約8容量部;加えた水の総量10容量部)を49〜60℃にて徐々に添加した。懸濁液を室温まで冷却し、少なくとも30分間(典型的には終夜)熟成させた。表題の化合物を濾過により分離し、水で洗浄し(3x2容量部)、吸引により乾燥させた。
【0041】
次に表題の化合物をイソプロパノール再結晶化を利用して精製した。該結晶化は、イソプロパノール(13.4容量部)中の表題の化合物の懸濁液を還流するまで加熱し、少なくとも5分間還流し続けることを含む。(この段階で反応混合物を熱濾過してもよい)。溶液を加温して60℃よりも高い温度を維持し、濾過済み精製水(5.6容量部)を少なくとも10分間かけて滴下により添加した。懸濁液を0〜10℃に冷却し、続いて10℃よりも低い温度にて少なくとも30分間熟成させた。固体を吸引濾過により回収し、濾過済み精製水(2x3.4容量部)により洗浄し、濾床を用いて少なくとも15分間減圧下で乾燥させた。生成物を減圧下で70℃までの温度にて終夜乾燥させた。予想収率:99%w/w、中間体2からは理論値の84%(補正なし)。
【0042】
本発明の利点は以下の比較例を参照することによって示されるであろう:
比較例
比較例では、J. Med. Chem. (1994), 37, 3717, 例2b, (半分のスケール)に記載の手順と類似の手順により製造した。当該文献には、デス−16αメチルデキサメタゾンの低温での分離を介した対応するヒドロキシ酸への変換が記載されている。
【0043】
テトラヒドロフラン(27.5ml)及び実験室グレードの水(3ml)中のフルメタゾン(5.42g、13.2mmol)の懸濁液を、実験室グレードの水(45ml)中の過ヨウ素酸(純度99%、4.5g、19.8mmol (1.5モル等量))の溶液により15分間かけて20〜30℃の範囲に温度を維持しながら処理した。懸濁液を室温にて2時間攪拌し、実質的に透明な溶液を得た。2時間後付近の時点におけるHPLC分析は、反応混合物中に98.9面積%で表題の化合物が存在することを示した。続いて反応混合物を、攪拌した、水(75ml)と砕いた氷(125g)との混合物に5分間かけて添加した。続いて懸濁液を0〜2℃にて10分間攪拌し、固体を濾過により分離して非常に嵩高いゲル(約100ml)を得た。
【0044】
この比較例の結果、多量の溶媒を伴った嵩高い生成物が得られた。そしてこの溶媒を、低温濾過のような従来からある溶媒を除去する技術によって除去することは不可能であった。対照的に、実施例1A、1B、1C及び1Dでは、表題の化合物が、容易に濾過可能な形態の粒状固体として比較的小さい体積(約4ml)で得られた。より大きなスケールで行った実施例1において、同様に小さい体積の固体が得られた(約32ml)。
【0045】
発明の詳細な説明及び特許請求の範囲を通じて、別途断らない限り、「含む」という言葉及びそれが変化したものは、述べている整数又はステップ又は整数の群が包含されることを意味するのであって、他の整数又はステップ又は整数若しくはステップの群を排除するものではないことを理解されたい。
【0046】
これまでに述べた特許及び特許出願は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、抗炎症ステロイドの製造において有用な既知の中間体の新規合成方法に関する。本発明ではまた、作業性が向上した中間体の新しい物理形態が提供される。
【0002】
6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プロピオニルオキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル(式A)は最初に米国特許第4,335,121号に抗炎症ステロイドとして記載された。この化合物は、プロピオン酸フルチカゾンの一般名でも知られており、以来、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような炎症性疾患の治療において非常に有効なステロイドとして広く知られるに至っている。
【0003】
【化14】
加えて、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステル(式B)はラクトン誘導体と共に加水分解可能なステロイドの一種として国際公開第97/24365号に記載された。この化合物は有用な抗炎症活性を有しながらも、全身性の活性を殆ど又は全く有さない。
【0004】
【化15】
今日において、喘息及び他の炎症性疾患の治療における抗炎症性化合物及び抗アレルギー性化合物として式(A)及び(B)の化合物に非常に関心が寄せられている。
【0005】
米国特許第4,335,121号及び国際公開第97/24365号には、プロピオン酸フルチカゾン及び6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステルの製造方法が記載されており、これらの方法はそれぞれ共通の出発物質、すなわち6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−ヒドロキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸(式I)を利用する。しかしながら、このヒドロキシ酸アンドロスタン誘導体化合物は、式(A)及び(B)のステロイドを大量に製造するには極めて高価な出発物質である。
【0006】
かくして、本発明の第一の形態として本発明者らは、次のステップ:
【化16】
[式中、ステップ(a)は式(II)の化合物を含有する溶液を酸化することを含む]
を含んでなる、式(I)の化合物の新規製造方法を提供する。
【0007】
好ましくは、前記ステップ(a)は、メタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチレングリコールジメチルエーテルを含んでなる溶媒の存在下にて行う。例えば、収率及び生産量を高めるためには、好ましい溶媒はメタノール、水又はテトラヒドロフランであり、より好ましくは水又はテトラヒドロフランであり、特に、溶媒としては水及びテトラヒドロフランである。また、ジオキサン及びジエチレングリコールジメチルエーテルは、随意に(そして好ましくは)水と共に使用し得る好ましい溶媒である。
【0008】
前記溶媒は、出発物質の量(1重量部)に対して、好ましくは3〜10容量部存在し、より好ましくは4〜6容量部存在し、特に5容量部存在する。
【0009】
望ましい場合は、式(II)の化合物を含有する溶液を、酸化する前に例えば約10℃よりも低い温度にまで冷却してよい。
【0010】
好ましくは、酸化剤が出発物質の量に対して1〜9モル等量で存在する。例えば、過ヨウ素酸の50%(w/w)水溶液を使用する場合、該酸化剤は、出発物質の量(1重量部)に対して1.1〜10重量部の量で存在し、より好ましくは1.1〜3重量部の量で存在し、特に1.3重量部で存在し得る。
【0011】
好ましくは、酸化ステップは化学酸化剤を使用することを含んでなる。より好ましくは、該酸化剤は過ヨウ素酸若しくはヨウ素酸又はそれらの塩である。最も好ましくは、該酸化剤は過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸ナトリウムであり、特に過ヨウ素酸である。あるいは(又は更には)、該酸化ステップが、例えば空気及び/又は酸素を利用するものである任意の好適な酸化反応を含み得ることもまた理解されるであろう。該酸化反応が空気及び/又は酸素を利用する場合、該反応に用いる溶媒は好ましくはメタノールである。
【0012】
好ましくは、ステップ(a)は反応体を室温で又は僅かに高い温度で、例えば約25℃にて例えば2時間、インキュベートすることを含んでなる。
【0013】
式(I)の化合物は、貧溶媒(anti−solvent)を添加することにより反応混合物から結晶化により単離してもよい。式(I)の化合物に対して好適な貧溶媒は水である。驚くべきことに本発明者らは、貧溶媒(例えば水)を添加することによって式(I)の化合物が沈殿する条件を制御することが非常に望ましいことを見出した。結晶化を冷水(例えば0〜5℃の温度の水/氷混合物)を用いて行った場合、よりよい貧溶媒の性質が期待できるかもしれないが、本発明者らは、生じる結晶生成物が非常に嵩高く、ソフトゲルに似ていて、濾過するのが非常に困難であることを見出した。理論に拘束されるものではないが、本発明者らはこの低密度の生成物は結晶格子内に大量の溶媒和した溶媒を含んでいると考えている。対照的に、約10℃以上(例えば室温付近)の条件を用いた場合には、非常に容易に濾過される砂のような硬さ(consistency)の粒状生成物が生じる。これらの条件下では、結晶化は典型的には約1時間後に始まり、典型的には数時間以内に(例えば2時間で)完結する。理論に拘束されるものではないが、本発明者らはこの粒状生成物はその結晶格子内に溶媒和した溶媒を殆ど又は全く含んでいないと考えている。
【0014】
本発明の更なる形態として本発明者らは、次のステップ:
(a)式(II)の化合物を含有する溶液を酸化するステップ;及びその後に行う、
(b)式(I)の化合物を、約10℃以上の温度条件下にて貧溶媒を添加することにより反応混合物から結晶の形態で沈殿させるステップ、
を含んでなる式(I)の化合物の製造方法を提供する。
【0015】
好ましくは貧溶媒は水である。好ましくはステップ(b)の温度は室温(例えば約18〜22℃)又はそれ以上(例えば40℃まで)である。
【0016】
本発明の一形態として本発明者らはまた、以下のステップ:
(a) 水/テトラヒドロフラン中の式(II)の化合物の溶液を、水中の過ヨウ素酸を用いて、約20〜30℃の温度にて酸化するステップ;及びその後に行う、
(b) 式(I)の化合物を、約22℃の温度にて水を添加することにより沈殿させるステップ、
を含んでなる方法により得られる、容易に濾過可能な粒状固体の形態の式(I)の化合物を提供する。
【0017】
本発明の更なる形態として本発明者らは、次のステップ:
【化17】
[式中、ステップ(a)は式(II)の化合物を含有する溶液を酸化することを含む]
を含んでなる、式(A)の化合物の新規製造方法を提供する。
【0018】
本発明の好ましい実施形態は、次のステップ:
【化18】
[式中、ステップ(a)は式(II)の化合物を含有する溶液を酸化することを含む]
を含んでなる、式(A)の化合物の製造方法である。
【0019】
ステップ(b)は、典型的には、カルボン酸をカルボチオ酸に変換するのに好適な試薬を添加する(例えば硫化水素ガスを好適なカップリング試薬(例えばカルボニルジイミダゾール(CDI))とともに好適な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)の存在下において使用する)ことを含む。
【0020】
ステップ(c)は、典型的には、好適な溶媒(例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジクロロメタン及びアセトン)の存在下にて、エチルエステルへのエステル化を行うのに好適な試薬(例えばプロピオニルクロライド)を添加することを含む。ステップ(d)は、典型的には、アルキル化(例えばハロアルキル化合物を添加して直接に変換するか又はヨウ素化中間体化合物を介して変換するかの何れかによる)を行うために好適な試薬を添加することを含む。
【0021】
本発明の更なる形態として本発明者らはまた、次のステップ:
【化19】
[式中、ステップ(a)は式(II)の化合物を含有する溶液を酸化することを含む]
を含んでなる、式(B)の化合物の新規製造方法を提供する。
【0022】
本発明の好ましい実施形態は、次のステップ:
【化20】
[式中、ステップ(a)は式(II)の化合物を含有する溶液を酸化することを含む]
を含んでなる、式(B)の化合物の製造方法である。
【0023】
ステップ(b)及び(c)についての典型的な条件は先に記載した通りである。ステップ(e)は、典型的には、式(IV)の化合物と式(V)の化合物とのカップリングを達成するのに適した試薬を含み、例えば該ステップは好適な塩基(例えば2,4,6−コリジン、ピリジン又は炭酸セシウム)と共に好適な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)の存在下において行う。次に式(B)の化合物を、好適な再結晶化工程(例えば好適な溶媒(例えばイソプロパノール、ジエチルケトン又はメチルイソブチルケトン)からの再結晶化)により任意に精製することもできる。
【0024】
式(V)の化合物は次の工程:
【化21】
[式中、ステップ(i)は、典型的には、溶媒(例えばトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン及び酢酸エチル)の存在下において好適な試薬(例えばメタンスルホニルクロライド)を添加することを含む]
により製造し得る。
【0025】
ステップ(e)において、MsO−基が別の脱離基によって置換された式(V)の化合物の類似体を使用してもよい。
【0026】
この新規方法は代用できる他の出発物質(フルメタゾン(式(II))を利用するものであることが理解されるであろう。驚くべきことに、プロピオン酸フルチカゾン及び6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステルの製造方法にかかる出発物質を使用すれば、これらのステロイドの製造コストが実質的に低減することが示された。
【0027】
本発明の更なる形態として本発明者らはまた、式(II):
【化22】
の化合物の、式(I):
【化23】
の化合物の製造における使用を提供する。
【0028】
本発明の更なる形態として本発明者らはまた、式(II):
【化24】
の化合物の、式(A):
【化25】
の化合物の製造における使用を提供する。
【0029】
本発明の更なる形態として本発明者らはまた、式(II):
【化26】
の化合物の、式(B):
【化27】
の化合物の製造における使用を提供する。
【0030】
本発明を以下の実施例により説明する。
【0031】
中間体1: 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β ,17 α − ジヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソアンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボチオ酸
乾燥ジメチルホルムアミド(250ml)中の実施例1(12.0g)の溶液を攪拌し、室温にて窒素下においてN,N’−カルボニルジイミダゾール(9.94g)により処理した。4時間後、硫化水素を0.5時間該溶液に通した。反応混合物を、氷(約250g)を含む2M塩酸(500ml)中に注ぎ入れた。生じた沈殿を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体として表題の化合物(11.47g)を得た。融点230〜232℃、[α]D+94°(c 0.91)。
【0032】
中間体2: 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − プロピオニルオキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボチオ酸
ジクロロメタン(140ml)中の中間体1(5.0g)及びトリエチルアミン(6.15ml)の溶液を氷−塩により冷却し、プロピオニルクロライド(4.74ml)を滴下して処理した。反応混合物を約0℃にて0.75時間さらに攪拌し、次に、2M炭酸ナトリウム、水、2M塩酸、水及び食塩水によって順に洗浄した。乾燥させた後、溶媒を除去して白色固体(6.35g)を得た。この白色固体をアセトン(120ml)及びジエチルアミン(12.5ml)に再溶解した:室温にて1時間攪拌した後、容量を約75mlまで減らした。該溶液を氷(約300g)を含む2M塩酸(200ml)に注ぎ入れ、生じた沈殿を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固体(5.17g)を得た。融点152〜155℃。一部(400mg)を酢酸エチルから再結晶化させて、分析的に純粋な表題の化合物を無色の結晶(290mg)として得た。融点161〜164℃、[α]D−27°(c 0.95)。
【0033】
中間体3:メタンスルホン酸 2− オキソ − テトラヒドロ − フラン −3R− イルエステル
酢酸エチル(2容量部)中のトリエチルアミン(1.5容量部、1.1等量)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.012重量部、0.01等量)を、酢酸エチル(12容量部)中の(R)−(+)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(1重量部、1等量)の攪拌した溶液に窒素下で20℃±3℃にて添加した。該溶液を10℃よりも低い温度に冷却し、メタンスルホニルクロライド(0.79容量部、1.05等量)を反応混合物に、少なくとも15分間かけて反応温度を35℃よりも低く保つのに十分な速度で慎重に添加した。添加完了後、反応混合物を20℃±3℃に冷却し、7時間まで20℃±3℃で窒素下にて、反応の完結をTLC(EtOAc:シクロヘキサン;1:1;発色液:3g KMnO4、20g K2CO3、0.5g NaOH、及び300ml 水)又はGCによりモニターしながら攪拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を1M HCl (3容量部)で処理し、全ての固体が溶解するまで攪拌した。層を分離し、有機層を更に1M HCl (3容量部)により洗浄した。層を分離し、有機層を、ロータリーエバポレーターを用いておよそ4容量部になるまで減圧下で蒸留した。有機層を40〜50℃まで加温し、シクロヘキサン(12容量部)により処理した。混合物を15℃よりも低い温度まで冷却し、10〜15℃の温度にて少なくとも15分間熟成させた。混合物を濾過し、回収された固体をシクロヘキサン(2X3容量部)により洗浄し、減圧下で30〜35℃にて乾燥させて、表題の化合物を白色固体として得た。予想収率:150%w/w、理論値の85%。
【0034】
実施例1: 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − ヒドロキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボン酸
テトラヒドロフラン(199ml)中のフルメタゾン(40g)の懸濁液を実験室グレードの水(13.2ml)により処理し、透明な溶液となるまで(約2分間)20℃にて攪拌した。溶液を10℃よりも低い温度まで冷却し、過ヨウ素酸の水溶液(純度99%、水(68ml)中に33.32g(1.5モル等量))を6分間かけて滴下により添加した。透明な溶液を室温(約20℃)まで温度上昇させ、室温にて2時間5分間攪拌した。90分の時点でのHPLC分析は、反応混合物中97.4面積%で表題の化合物が存在することを示した。水(1000ml)を15分間かけて滴下により添加して、生成物の結晶化/沈殿を引き起こした。添加完了後、混合物を外から冷却し、約10℃にて100分間熟成させ、生成物を濾過により分離した。濾床を水(3X140ml)により洗浄し、70℃にて26時間40分間(簡易減圧ポンプにより)乾燥させて、白色粒状固体として表題の化合物を得た(37.98g、理論値の98.3%)。
【0035】
実施例 1A : 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − ヒドロキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボン酸
ジオキサン(22ml)及び実験室グレードの水(3ml)中のフルメタゾン(5g、12.2mmol)の懸濁液を、過ヨウ素酸(純度50%w/w、6.65g、14.6mmol(1.2モル等量))の水溶液により45分間かけて温度を25〜30℃の範囲に保ちながら処理した。懸濁液を室温にて2時間攪拌した。約2時間の時点でのHPLC分析は、反応混合物中98.1面積%で表題の化合物が存在することを示した。水(70ml)を45分間かけて滴下により添加した。添加完了後、混合物を20℃にて1時間攪拌し、生成物を濾過により分離した。濾床を水(2x15ml)により洗浄し、60℃にて18時間(簡易減圧ポンプにより)乾燥させて、白色粒状固体として表題の化合物を得た(4.65g、理論値の96.3%)。
【0036】
実施例 1B : 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − ヒドロキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボン酸
ジエチレングリコールジメチルエーテル(22ml)及び実験室グレードの水(4.4ml)中のフルメタゾン(5g、12.2mmol)の懸濁液を、過ヨウ素酸(純度50%w/w、6.65g、14.6mmol(1.2モル等量))の水溶液により45分間かけて温度を25〜30℃の範囲に保ちながら処理した。懸濁液を室温にて5時間攪拌した。5時間付近の時点でのHPLC分析は、反応混合物中95.8面積%で表題の化合物が存在することを示した。水(70ml)を45分間かけて滴下により添加した。添加完了後、混合物を20℃にて1時間攪拌し、生成物を濾過により分離した。濾床を水(2x15ml)により洗浄し、60℃にて72時間(簡易減圧ポンプにより)乾燥させて、白色粒状固体として表題の化合物を得た(4.66g、理論値の96.5%)。
【0037】
実施例 1C : 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − ヒドロキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボン酸
テトラヒドロフラン(22ml)及び実験室グレードの水(4.4ml)中のフルメタゾン(5g、12.2mmol)の懸濁液を、塩酸(12M、1.46ml、17.5mmol (1.43等量))及び水(8.5ml)中の過ヨウ素酸ナトリウム(純度99%、3.13g、14.6mmol(1.2モル等量))の水溶液により30分間かけて温度を25〜30℃の範囲に保ちながら処理した。懸濁液を室温にて2時間攪拌した。約2時間の時点でのHPLC分析は、反応混合物中98.4面積%で表題の化合物が存在することを示した。水(65ml)を20分間かけて滴下により添加した。添加完了後、混合物を10℃に冷却し、20℃にて2時間攪拌し、生成物を濾過により分離した。濾床を水(2x15ml)により洗浄し、60℃にて18時間(簡易減圧ポンプにより)乾燥させて、白色粒状固体として表題の化合物を得た(4.65g、理論値の96.3%)。
【0038】
実施例 1D : 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − ヒドロキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボン酸
テトラヒドロフラン(4.4容量部)及び水(0.9容量部)中のフルメタゾン(1重量部)の懸濁液を、22+/−3℃にて透明な溶液になるまで攪拌した。過ヨウ素酸(50%w/w、1.33重量部、1.2等量)の水溶液を、約45分間かけて反応温度を25+/−5℃に保つのに十分な速度で添加した。更なる水(0.1容量部)をライン洗浄液として添加し、混合物を22+/−3℃にて2時間攪拌した(注記:この攪拌時間において約1時間後にヒドロキシ酸生成物が結晶化を開始した)。懸濁液に水(14容量部)を、少なくとも30分間かけて反応温度を22+/−3℃の範囲に保ちながら添加した。混合物を約10℃に冷却して、この温度にて少なくとも1時間攪拌した。固体を濾過により分離し、濾床を水(2x3容量部)により22+/−5℃にて洗浄した。生成物を減圧下で60+/−5℃にて乾燥させて、ヒドロキシ酸を白色粒状固体として得た(予想収率 理論値の97%)。
【0039】
実施例2: 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −17 α − プロピオニルオキシ −3− オキソアンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボチオ酸 S− フルオロメチルエステル
実施例2の化合物は、英国特許番号第2288877B号に記載の方法に従って中間体2から製造し得る。
【0040】
実施例3: 6 α ,9 α − ジフルオロ −11 β − ヒドロキシ −16 α − メチル −3− オキソ −17 α − プロピオニルオキシ − アンドロスタ −1,4− ジエン −17 β − カルボチオ酸 S−(2− オキソ − テトラヒドロ − フラン −3− イル ) エステル
中間体2(1重量部)、中間体3及びDMF(3.5容量部)の混合物を2,4,6−コリジン(0.268重量部、1.04等量)で処理した。得られた溶液を、HPLCにより完結したと判断するに至るまで約4時間39〜43℃に加温した。2M塩酸(0.2容量部)を添加し、残留した酢酸エチルを減圧蒸留により除いた。溶液を60℃に加温し、5〜30分間かけて60〜65℃にて水(約2容量部)を添加して、細かい懸濁液となった時点でシーディング(seeding)した。懸濁液を55〜65℃にて少なくとも5分間熟成させ、水(約8容量部;加えた水の総量10容量部)を49〜60℃にて徐々に添加した。懸濁液を室温まで冷却し、少なくとも30分間(典型的には終夜)熟成させた。表題の化合物を濾過により分離し、水で洗浄し(3x2容量部)、吸引により乾燥させた。
【0041】
次に表題の化合物をイソプロパノール再結晶化を利用して精製した。該結晶化は、イソプロパノール(13.4容量部)中の表題の化合物の懸濁液を還流するまで加熱し、少なくとも5分間還流し続けることを含む。(この段階で反応混合物を熱濾過してもよい)。溶液を加温して60℃よりも高い温度を維持し、濾過済み精製水(5.6容量部)を少なくとも10分間かけて滴下により添加した。懸濁液を0〜10℃に冷却し、続いて10℃よりも低い温度にて少なくとも30分間熟成させた。固体を吸引濾過により回収し、濾過済み精製水(2x3.4容量部)により洗浄し、濾床を用いて少なくとも15分間減圧下で乾燥させた。生成物を減圧下で70℃までの温度にて終夜乾燥させた。予想収率:99%w/w、中間体2からは理論値の84%(補正なし)。
【0042】
本発明の利点は以下の比較例を参照することによって示されるであろう:
比較例
比較例では、J. Med. Chem. (1994), 37, 3717, 例2b, (半分のスケール)に記載の手順と類似の手順により製造した。当該文献には、デス−16αメチルデキサメタゾンの低温での分離を介した対応するヒドロキシ酸への変換が記載されている。
【0043】
テトラヒドロフラン(27.5ml)及び実験室グレードの水(3ml)中のフルメタゾン(5.42g、13.2mmol)の懸濁液を、実験室グレードの水(45ml)中の過ヨウ素酸(純度99%、4.5g、19.8mmol (1.5モル等量))の溶液により15分間かけて20〜30℃の範囲に温度を維持しながら処理した。懸濁液を室温にて2時間攪拌し、実質的に透明な溶液を得た。2時間後付近の時点におけるHPLC分析は、反応混合物中に98.9面積%で表題の化合物が存在することを示した。続いて反応混合物を、攪拌した、水(75ml)と砕いた氷(125g)との混合物に5分間かけて添加した。続いて懸濁液を0〜2℃にて10分間攪拌し、固体を濾過により分離して非常に嵩高いゲル(約100ml)を得た。
【0044】
この比較例の結果、多量の溶媒を伴った嵩高い生成物が得られた。そしてこの溶媒を、低温濾過のような従来からある溶媒を除去する技術によって除去することは不可能であった。対照的に、実施例1A、1B、1C及び1Dでは、表題の化合物が、容易に濾過可能な形態の粒状固体として比較的小さい体積(約4ml)で得られた。より大きなスケールで行った実施例1において、同様に小さい体積の固体が得られた(約32ml)。
【0045】
発明の詳細な説明及び特許請求の範囲を通じて、別途断らない限り、「含む」という言葉及びそれが変化したものは、述べている整数又はステップ又は整数の群が包含されることを意味するのであって、他の整数又はステップ又は整数若しくはステップの群を排除するものではないことを理解されたい。
【0046】
これまでに述べた特許及び特許出願は参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (23)
- 前記ステップ(a)を、メタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチレングリコールジメチルエーテルを含んでなる溶媒の存在下にて行う、請求項1〜5の何れか1項に記載の方法。
- 前記ステップ(a)を、溶媒としてメタノール、水又はテトラヒドロフランが存在する条件下において行う、請求項6に記載の方法。
- 前記ステップ(a)を、溶媒として水及びテトラヒドロフランが存在する条件下において行う、請求項6に記載の方法。
- 式(II)の化合物を含有する溶液を、酸化する前に例えば約10℃よりも低い温度にまで冷却する、請求項1〜5の何れか1項に記載の方法。
- 前記酸化ステップが化学酸化剤を使用することを含んでなる、請求項1〜9の何れか1項に記載の方法。
- 前記酸化剤が過ヨウ素酸若しくはヨウ素酸又はそれらの塩である、請求項10に記載の方法。
- 前記酸化剤が過ヨウ素酸または過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項11に記載の方法。
- 前記酸化剤が過ヨウ素酸である、請求項12に記載の方法。
- 前記酸化ステップが空気及び/又は酸素を利用する酸化反応を含んでなる、請求項1〜5の何れか1項に記載の方法。
- 前記酸化反応に用いる溶媒がメタノールである、請求項14に記載の方法。
- 前記ステップ(a)を室温でインキュベートしながら行う、請求項1〜5の何れか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物を、約10℃以上の温度条件下において、貧溶媒(anti−solvent)を添加することによって結晶の形態で反応混合物から沈殿させるステップ(b)を更に含んでなる、請求項1〜16の何れか1項に記載の方法。
- 前記貧溶媒が水である、請求項17に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の温度が室温付近又はそれより高い、請求項17または18に記載の方法。
- 以下のステップ:
(a) 水/テトラヒドロフラン中の式(II)の化合物の溶液を、水中の過ヨウ素酸を用いて、約20〜30℃の温度にて酸化するステップ;及びその後に行う、
(b) 式(I)の化合物を、約22℃の温度にて水を添加することにより沈殿させるステップ、
を含んでなる方法により得られる、容易に濾過可能な粒状固体の形態の式(I)の化合物。
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