ES2307628T3 - Procedimiento de oxidacion para preparar el intermedio acido 6.alfa., 9.alfa.-difluro-11.beta.,17.alfa.-dihidroxi-16.alfa.-metil-androst-1,4-dien-3-ona 17 beta-carboxilico. - Google Patents
Procedimiento de oxidacion para preparar el intermedio acido 6.alfa., 9.alfa.-difluro-11.beta.,17.alfa.-dihidroxi-16.alfa.-metil-androst-1,4-dien-3-ona 17 beta-carboxilico. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas: (a) oxidación de una solución que contiene el compuesto de fórmula (II), en el que la etapa de oxidación comprende una reacción de oxidación que utiliza aire y/o oxígeno, seguido por; (b) precipitación del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina a partir de la mezcla de reacción mediante adición de un antisolvente bajo condiciones de temperatura de 10ºC o más alta.
Description
Procedimiento de oxidación para preparar el
intermedio ácido
6\alpha,9\alpha-difluro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-androst-1,4-dien-3-ona
17\beta-carboxílico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento novedoso para la síntesis de un intermedio conocido,
útil en la preparación de esteroides antiinflamatorios. Se
proporciona también una nueva forma física del intermedio que tiene
propiedades de manipulación mejoradas.
El éster S-fluorometílico del
ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-propioniloxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(fórmula A) se describió primero como un esteroide antiinflamatorio
en la Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.335.121. Este compuesto
se conoce también mediante el nombre genérico de propionato de
fluticasona y ha llegado a ser ampliamente conocido en el interín
como un esteroide altamente efectivo en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, tales como asma y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD).
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Adicionalmente, el
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)
éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(fórmula B) se describió en el documento WO 97/24365 como una clase
de esteroides hidrolizables con derivados de lactona. Este
compuesto posee actividad antiinflamatoria útil mientras que tiene
poca o ninguna actividad sistémica.
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Actualmente hay interés considerable en
compuestos de fórmula (A) y (B) como los compuestos
antiinflamatorios y antialérgicos en el tratamiento de asma y otras
enfermedades inflamatorias.
Los documentos US 4.335.121 y WO 97/24365
describen preparaciones de propionato de fluticasona y
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)
éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
respectivamente que utilizan un material de partida común, a saber
ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-hidroxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(fórmula I). Sin embargo, este compuesto derivado hidroxiácido de
androstano es un material de partida extremadamente costoso para
preparar cantidades de esteroides de fórmulas (A) y (B). Véanse los
documentos J. Org. Chem., vol. 51 (12), 2315-28
(1986) y DE-A-1.964.356 para la
preparación del compuesto (I).
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Así, de acuerdo con la presente invención los
inventores proporcionan un procedimiento novedoso para la
preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende la
siguiente etapa:
en el que la etapa (a) comprende
oxidación de una solución que contiene el compuesto de fórmula
(II).
Preferiblemente, la etapa (a) se llevará a cabo
en presencia de un solvente que comprende metanol, agua,
tetrahidrofurano, dioxano y dimetiléter de dietilenglicol. Por
ejemplo, tal como para potenciar producción y rendimiento, los
solventes preferidos son metanol, agua o tetrahidrofurano,
especialmente agua y tetrahidrofurano como solvente. Dioxano o
dimetiléter de dietilenglicol son también solventes preferidos que
pueden emplearse opcionalmente (y preferiblemente) conjuntamente
con agua.
Preferiblemente, el solvente estará presente en
una cantidad de entre 3 y 10 volúmenes en relación a la cantidad
del material de partida (1 en peso), más preferiblemente entre 4 y 6
volúmenes, especialmente 5 volúmenes.
Si se desea, la solución que contiene el
compuesto de fórmula (II) se puede enfriar antes de la oxidación
por ejemplo a una temperatura menor de aproximadamente 10ºC.
Preferiblemente el agente oxidante está presente
en una cantidad de 1-9 equivalentes molares en
relación a la cantidad del material de partida.
La etapa de oxidación utiliza aire y/o oxígeno.
El solvente usado en dicha reacción será preferiblemente
metanol.
Preferiblemente, la etapa (a) implicará incubar
los reactivos a temperatura ambiente o un poco más cálida, es decir
a alrededor de 25ºC por ejemplo durante 2 horas.
El compuesto de fórmula (I) se aísla después
mediante cristalización a partir de la mezcla de reacción mediante
adición de un antisolvente. Un antisolvente adecuado para el
compuesto de fórmula (I) es agua. Sorprendentemente los inventores
han descubierto que es altamente deseable controlar las condiciones
bajo las que el compuesto de fórmula (I) se precipita mediante
adición de antisolvente por ejemplo agua. Cuando la cristalización
se lleva a cabo usando agua helada (por ejemplo mezcla de
agua/hielo a una temperatura de 0-5ºC) aunque se
pueden esperar mejores propiedades antisolventes los inventores han
encontrado que el producto cristalino producido es muy voluminoso,
se parece a un gel blando y es muy difícil de filtrar. Sin estar
limitados por ninguna teoría los inventores creen que este producto
de baja densidad contiene una gran cantidad de solvente solvatado
dentro del entramado cristalino. En contraste cuando se usan
condiciones de 10ºC o más altas (por ejemplo alrededor de
temperatura ambiente) se produce un producto granular de una
consistencia similar a la arena que se filtra muy fácilmente. Bajo
estas condiciones, la cristalización comienza típicamente después de
alrededor de una hora y se completa típicamente en unas pocas horas
(por ejemplo 2 horas). Sin estar limitados por ninguna teoría los
inventores creen que este producto granular contiene poco o nada de
solvente solvatado dentro del entramado cristalino.
Consecuentemente, de acuerdo con la invención
los inventores proporcionan un procedimiento para preparar un
compuesto de fórmula (I) que comprende las etapas de
- (a)
- oxidación de una solución que contiene el compuesto de fórmula (II) (véase anteriormente) seguido por
- (b)
- precipitación del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina a partir de la mezcla de reacción mediante adición de un antisolvente bajo condiciones de temperatura de 10ºC o mayor.
Preferiblemente el antisolvente es agua.
Preferiblemente la temperatura de la etapa (b) es temperatura
ambiente (por ejemplo alrededor de 18-22ºC) o mayor
(por ejemplo hasta 40ºC).
Los compuestos de fórmula (I), según se producen
mediante el procedimiento de la presente invención, se pueden usar
en un procedimiento para la producción de compuesto (A) o (B) (estos
procedimientos no son parte de la invención actualmente
reivindicada):
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en el que la etapa (a) comprende
oxidación de una solución que contiene el compuesto de fórmula
(II).
La etapa (b) comprenderá típicamente la adición
de un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico a un
ácido carbotioico por ejemplo usando gas sulfuro de hidrógeno
conjuntamente con un agente de acoplamiento adecuado por ejemplo
carbonildiimidazol (CDI) en presencia de un solvente adecuado por
ejemplo dimetilformamida.
La etapa (c) comprende típicamente la adición de
un reactivo adecuado para llevar a cabo la esterificación al éster
etílico por ejemplo cloruro de propionilo en presencia de solventes
adecuados por ejemplo dietilamina, trietilamina, diclorometano y
acetona. La etapa (d) comprende típicamente la adición de un
reactivo adecuado para llevar a cabo alquilación por ejemplo bien
mediante conversión directa mediante adición de compuesto
haloalquilo o bien por medio de un compuesto intermedio yodado.
El procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (B) comprende las siguientes etapas:
en el que la etapa (a) comprende
oxidación de una solución que contiene el compuesto de fórmula
(II).
Las condiciones típicas para las etapas (b) y
(c) son como se describen previamente. Típicamente, la etapa (e)
comprende reactivos adecuados para llevar a cabo el acoplamiento de
compuestos de fórmula (IV) con compuestos de fórmula (V) por
ejemplo en presencia de un solvente adecuado por ejemplo
dimetilformamida conjuntamente con una base adecuada por ejemplo
2,4,6-colidina, piridina o carbonato de cesio. Los
compuestos de fórmula (B) pueden purificarse opcionalmente mediante
procedimientos de recristalización apropiados por ejemplo
recristalización a partir de solventes adecuados por ejemplo
isopropanol, dietilcetona o metilisobutilcetona.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
de acuerdo con el siguiente procedimiento:
en el que la etapa (i) comprende
típicamente la adición de un reactivo adecuado por ejemplo cloruro
de metanosulfonilo en presencia de solventes por ejemplo
trietilamina, dimetilaminopiridina y acetato de
etilo.
En la etapa (e), se pueden emplear también
análogos de compuestos de fórmula (V) en los que el grupo MsO se
reemplaza con otro grupo saliente.
Se entenderá que este procedimiento hace uso de
un material de partida alternativo, flumetasona (fórmula (II)).
Sorprendentemente, se ha mostrado que el uso de un material de
partida tal en el procedimiento para preparar propionato de
fluticasona y
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-éster
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
reduciría sustancialmente los costes de producción para estos
esteroides.
La presente invención está ilustrada por los
siguientes ejemplos, en los que se proporcionan ejemplos
"ilustrativos" que ilustran el procedimiento de la invención
reivindicada, pero en los que el agente oxidante es ácido peryódico
o peryodato de sodio, más que aire y/o oxígeno.
Intermedio
1
Se agitó una solución de ejemplo 1 (12,0 g) en
dimetilformamida seca (250 ml) y se trató con
N,N'-carbonildiimidazol (9,94 g) bajo nitrógeno a
temperatura ambiente. Después de 4 horas, el sulfuro de hidrógeno se
hizo pasar a través de la solución durante 0,5 horas. La mezcla de
reacción se vertió dentro de ácido clorhídrico 2 M (500 ml) que
contiene hielo (aproximadamente 250 g). El precipitado resultante se
recogió, se lavó con agua y se secó a vacío dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (11,47 g),
punto de fusión 230-232ºC, [\alpha]_{D}
+94ºC (c 0,91).
Intermedio
2
Se enfrió una solución de intermedio 1 (5,0 g) y
trietilamina (6,15 ml) en diclorometano (140 ml) con
hielo-sal y se trató gota a gota con cloruro de
propionilo (4,74 ml). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente
a aproximadamente 0ºC durante 0,75 horas después se lavó
sucesivamente con carbonato de sodio 2 M, agua, ácido clorhídrico 2
M, agua y salmuera. Después de secarse, el solvente se eliminó dando
un sólido blanco (6,35 g). Esto se redisolvió en acetona (120 ml) y
dietilamina (12,5 ml): después de agitarse a temperatura ambiente
durante una hora el volumen se redujo a aproximadamente 75 ml. La
solución se vertió en ácido clorhídrico 2 M (200 ml) que contenía
hielo (aproximadamente 300 g) y el precipitado resultante se
recogió, se lavó con agua y se secó a vacío a un sólido
blanco (5,17 g) p.f.: 152-155ºC. La recristalización
de una parte (400 mg) de acetato de etilo dio el compuesto del
título analíticamente puro en forma de cristales incoloros (290
mg), p.f.: 161-164ºC, [\alpha]_{D} -27ºC
(c 0,95).
Intermedio
3
Se añade trietilamina (1,5 vol., 1,1 eq.) y
4-N,N-dimetilaminopiridina (0,012 en
peso, 0,01 eq.) en acetato de etilo (2 vol.) a una solución agitada
de
(R)-(+)-\alpha-hidroxi-\gamma-butirolactona
(1 en peso, 1 eq.) en acetato de etilo (12 vol.) bajo nitrógeno a
20ºC +/- 3ºC. La solución se enfría hasta por debajo de 10ºC y se
añade prudentemente cloruro de metanosulfonilo (0,79 vol., 1,05 eq.)
a la mezcla de reacción durante un periodo de al menos 15 minutos a
una velocidad suficiente para mantener la temperatura de reacción
por debajo de 35ºC. Después de la adición completa, la mezcla de
reacción se enfrió a 20ºC +/- 3ºC y se agitó hasta 7 horas a 20ºC
+/- 3ºC bajo nitrógeno, realizando un seguimiento de la completación
mediante TLC (EtOAc, ciclohexano; 1:1; solución de tinción: 3 g de
KMnO_{4}, 20 g de K_{2}CO_{3}, 0,5 g de NaOH, y 300 ml de
agua) o GC. Hasta la completación, la mezcla de reacción se trata
con HCl 1 M (3 vol.) y se agita hasta que todos los sólidos se han
disuelto. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl
1 M adicionales (3 vol.). Las fases se separaron y la fase orgánica
se destiló bajo presión reducida hasta aproximadamente 4 vol.
usando un evaporador rotatorio. La solución orgánica se calentó a
40-50ºC y se trató con ciclohexano (12 vol.). La
mezcla se enfrió por debajo de 15ºC y se maduró a
10-15ºC durante al menos 15 minutos. La mezcla se
filtró, el sólido recogido se lavó con ciclohexano (2 x 3 vol.) y se
secó a vacío a 30-35ºC produciendo el compuesto
del título en forma de un sólido blanco. Rendimiento esperado:
150% p/p, en teoría
el 85%.
el 85%.
Ejemplo Ilustrativo
1
Una suspensión de flumetasona (40 g) en
tetrahidrofurano (199 ml) se trató con agua de calidad de
laboratorio (13,2 ml) y se agitó a 20ºC hasta que se logró una
solución transparente (aproximadamente 2 minutos). La solución se
enfrió hasta menos de 10ºC y se añadió gota a gota una solución
acuosa de ácido peryódico (pureza al 99%, 33,32 g (1,5 equivalentes
molares) en agua (68 ml)) durante un periodo de 6 minutos. La
solución transparente se dejó calentar a temperatura ambiente
(aproximadamente 20ºC) y se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y 5 minutos. Los análisis de HPLC a 90 minutos mostraron área
del 97% del compuesto del título presente en la mezcla de
reacción. Se añadió gota a gota agua (1000 ml) durante un periodo de
15 minutos causando cristalización/precipitación del producto.
Después de la adición completa, la mezcla se enfrió externamente y
se maduró a aproximadamente 10ºC durante 100 minutos y el producto
se filtró aparte. El lecho se lavó con agua (3 x 140 ml) y se secó
a 70ºC (a vacío en el laboratorio de los inventores) durante 26
horas y 40 minutos dejando el compuesto del título en forma
de un sólido granular blanco (37,98 g, en teoría el 98,3%).
Ejemplo Ilustrativo
1A
Una suspensión de flumetasona (5 g, 12,2 mmol)
en dioxano (22 ml) y agua de calidad de laboratorio (3 ml) se trató
con una solución acuosa de ácido peryódico (pureza al 50% p/p, 6,65
g, 14,6 mmol (1,2 equivalentes molares)) durante un periodo de 45
minutos manteniendo la temperatura en el intervalo
25-30ºC. La suspensión se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El análisis de HPLC a cerca de 2 horas
mostró área del 98,1% del compuesto del título presente en
la mezcla de reacción. Se añadió gota a gota agua (70 ml) durante un
periodo de 45 minutos. Después de la adición completa, la mezcla se
agitó a 20ºC durante 1 hora y el producto se filtró aparte. El
lecho se lavó con agua (2 x 15 ml) y se secó a 60ºC (a vacío en el
laboratorio de los inventores) durante 18 horas dejando el
compuesto del título en forma de un sólido granular blanco
(4,65 g, en teoría el 96,3%).
Ejemplo Ilustrativo
1B
Una suspensión de flumetasona (5 g, 12,2 mmol)
en dimetiléter de dietilenglicol (22 ml) y agua de calidad de
laboratorio (4,4 ml) se trató con una solución acuosa de ácido
peryódico (pureza al 50% p/p, 6,65 g, 14,6 mmol (1,2 equivalentes
molares)) durante un periodo de 45 minutos manteniendo la
temperatura en el intervalo 25-30ºC. La suspensión
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El análisis de HPLC
a cerca de 5 horas mostró área del 95,8% del compuesto del
título presente en la mezcla de reacción. Se añadió gota a gota
agua (70 ml) durante un periodo de 45 minutos. Después de la
adición completa, la mezcla se agitó a 20ºC durante 1 hora y el
producto se filtró aparte. El lecho se lavó con agua (2 x 15 ml) y
se secó a 60ºC (a vacío en el laboratorio de los inventores)
durante 72 horas dejando el compuesto del título en forma de
un sólido granular blanco (4,66 g, en teoría el 96,5%).
Ejemplo Ilustrativo
1C
Una suspensión de flumetasona (5 g, 12,2 mmol)
en tetrahidrofurano (22 ml) y agua de calidad de laboratorio (4,4
ml) se trató con una solución acuosa de peryodato de sodio (pureza
del 99%, 3,13 g, 14,6 mmol (1,2 equivalentes molares)) en ácido
clorhídrico (12 molar, 1,46 ml 17,5 mmol (1,4 equiv.)) y agua (8,5
ml) durante un periodo de 30 minutos manteniendo la temperatura en
el intervalo 25-30ºC. La suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis de HPLC a cerca
de 2 horas mostró área del 98,4% del compuesto del título
presente en la mezcla de reacción. Se añadió gota a gota agua (65
ml) durante un periodo de 20 minutos. Después de la adición
completa, la mezcla se agitó a 10ºC, se agitó a 20ºC durante 2 horas
y el producto se filtró aparte. El lecho se lavó con agua (2 x 15
ml) y después se secó a 60ºC (a vacío en el laboratorio de los
inventores) durante 18 horas dejando el compuesto del título
en forma de un sólido granular blanco (4,65 g, en teoría el
96,3%).
Ejemplo Ilustrativo
1D
Una suspensión de flumetasona (1 en peso) en
tetrahidrofurano (4,4 vol.) y agua (0,9 vol.) se agitó a 22 +/- 3ºC
hasta que se logró una solución transparente. Se añadió una solución
acuosa de ácido peryódico (50% p/p, 1,33 en peso, 1,2 equivalentes)
durante aproximadamente 45 minutos a una velocidad suficiente para
mantener una temperatura de reacción de 25 +/- 5ºC. Se añadió una
parte adicional de agua (0,1 vol.) en forma de una conducción de
lavado y la mezcla se agitó a 22 +/- 3ºC durante 2 horas (nota, el
producto hidroxiácido comienza a cristalizar después de
aproximadamente 1 hora de este periodo de agitación). Se añadió agua
(14 vol.) a la suspensión durante al menos 30 minutos manteniendo
una temperatura de reacción en el intervalo de 22 +/- 3ºC. La
mezcla se enfrió a aproximadamente 10ºC y se agitó durante al menos
1 hora a esta temperatura. El sólido se filtró aparte y el lecho se
lavó con agua (2 x 3 vol.) a 25 +/- 5ºC. El producto se secó bajo
agitación a 60 +/- 5ºC proporcionando hidroxiácido en forma de un
sólido granular blanco (rendimiento esperado en teoría del
97%).
Ejemplo comparativo
2
El compuesto del ejemplo 2 se puede preparar a
partir del intermedio 2 después del procedimiento descrito en la
Patente de Gran Bretaña Nº.: 2288877B.
Ejemplo comparativo
3
Una mezcla de intermedio 2 (1 en peso),
intermedio 3, y DMF (3,5 vol.) se trató con
2,4,6-colidina (0,268 en peso, 1,04 eq.). La
solución resultante se calentó a 39-43ºC durante
aproximadamente 4 horas hasta completarse mediante HPLC. Se añadió
ácido clorhídrico 2 M (0,2 vol.) y se retiró acetato de etilo
residual mediante destilación a vacío. La solución se calentó a
60ºC y se añadió agua (aproximadamente 2 vol.) durante
5-30 minutos a 60-65ºC, sembrando
cuando se ha formado una buena suspensión. La suspensión se maduró a
55-65ºC durante al menos 5 minutos y se añadió
lentamente agua a 49-60ºC. La suspensión se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se maduró durante al menos 30
minutos (típicamente durante toda una noche). El compuesto del
título se filtró aparte, se lavó con agua (3 x 2 vol.), y se
retiró en seco.
El compuesto del título se purificó
después usando recristalización por isopropanol, que comprende
calentar a reflujo una suspensión del compuesto del título
en isopropanol (13,4 vol.) y mantener a reflujo durante al menos 5
minutos. (En esta fase la mezcla de reacción puede estar dando una
filtración en caliente). La solución se calentó y se mantuvo por
encima de 60ºC mientras se filtró, se añadió agua purificada (5,6
vol.) gota a gota durante al menos 10 minutos. La suspensión se
enfrió a 0-10ºC y después se maduró a <10ºC
durante al menos 30 minutos. El sólido se recogió mediante
filtración a vacío, se lavó con agua purificada filtrada (2 x 3,4
vol.) y se secó a vacío usando un lecho de filtro durante al
menos 15 minutos. El producto se secó a vacío a hasta 70ºC durante
toda una noche. Rendimiento esperado: 99% p/p, en teoría el 84% (no
corregido) a partir de intermedio 2.
Las ventajas de la presente invención se pueden
ver mediante referencia al siguiente ejemplo comparativo:
Ejemplo Comparativo
4
Se preparó el ejemplo siguiendo un procedimiento
análogo a aquel descrito en el documento J. Med. Chem. (1994), 37,
3717, ejemplo 2b, (escala media), que describe conversión de
des-16 alfa metil dexametasona al hidroxiácido
correspondiente por medio de un aislamiento en frío.
Una suspensión de flumetasona (5,42 g, 13,2
mmol) en tetrahidrofurano (27,5 ml) y agua de calidad de laboratorio
(3 ml) se trató con una solución de ácido peryódico (pureza al 99%,
4,5 g, 19,8 mmol (1,5 equivalentes molares)) en agua de calidad de
laboratorio (45 ml) durante un periodo de 15 minutos manteniendo la
temperatura en el intervalo 20ºC-30ºC. La
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y dio
como resultado una solución esencialmente transparente. El análisis
de HPLC a cerca de 2 horas mostró área del 98,9% del compuesto
del título presente en la mezcla de reacción. La mezcla de
reacción se añadió después a una mezcla agitada de agua (75 ml) y
hielo picado (125 g) durante 5 minutos. La suspensión se agitó
después a 0-2ºC durante 10 minutos y el sólido se
filtró aparte dando un gel muy voluminoso (alrededor de 100 ml).
\newpage
Este ejemplo comparativo dio como resultado un
producto voluminoso con un nivel alto de solvente asociado y no fue
posible eliminar este solvente mediante técnicas de eliminación de
solvente convencionales, tales como una temperatura de filtración
baja. En contraste, en ejemplo 1A, 1B, 1C y 1D, el compuesto del
título se obtuvo en un volumen relativamente bajo (alrededor de 4
ml) en forma de un sólido granular en una forma que era fácilmente
filtrable. En el ejemplo 1 que se llevó a cabo en una escala mayor
se obtuvo el mismo sólido de volumen bajo (alrededor de 32 ml).
Claims (5)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas:
- (a)
- oxidación de una solución que contiene el compuesto de fórmula (II), en el que la etapa de oxidación comprende una reacción de oxidación que utiliza aire y/o oxígeno, seguido por;
- (b)
- precipitación del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina a partir de la mezcla de reacción mediante adición de un antisolvente bajo condiciones de temperatura de 10ºC o más alta.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el solvente usado en la etapa de
oxidación es metanol.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que la temperatura de
la etapa (b) es temperatura ambiente o más alta.
4. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el antisolvente
es agua.
5. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la etapa
(a) se incuba a temperatura ambiente.
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