ES2338768T3 - Preparacion de flumetasona y su analogo 17-carboxil-androsteno. - Google Patents
Preparacion de flumetasona y su analogo 17-carboxil-androsteno. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento de preparación de flumetasona (6α,9α-difluoro-11β,17α,21-trihidroxi-16α-metil-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), 21-acetato de flumetasona, o su análogo 17-carboxil-androsteno de la fórmula **(Ver fórmula)** cuyo procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** con cloruro de benzoilo para formar un éster 3-enólico de la fórmula (IIIa) **(Ver fórmula)** (b) hacer reaccionar el benzoato enólico (IIIa) con un agente de fluoración electrófilo para introducir flúor en la posición C6 formando una compuesto de fórmula (IIIb): **(Ver fórmula)** (c) desproteger el compuesto (IIIb) en C3 para formar un compuesto de fórmula (IV): **(Ver fórmula)** (d) fluorar el grupo 9,11-epoxi del compuesto IV haciéndole reaccionar con ácido fluorhídrico obteniendo el 21-acetato de flumetasona; y, opcionalmente (e) hidrolizar el 21-acetato de flumetasona en presencia o ausencia de un agente oxidante para obtener el compuesto (I) o la flumetasona, respectivamente.
Description
Preparación de flumetasona y su análogo
17-carboxil-androsteno.
Esta invención se refiere a un procedimiento de
preparación de flumetasona, 21-acetato de
flumetasona, y su análogo
17-carboxil-androsteno, y a ciertos
materiales de partida para el procedimiento.
La flumetasona,
6\alpha,9\alpha-difluoro-16\alpha-metilprednisolona,
fue descrita por primera vez en 1962. Aun cuando este
corticosteroide posee una actividad antiinflamatoria aumentada, no
ha sido utilizado clínicamente con profusión. En la actualidad, su
preparación económica a escala industrial es todavía más importante
debido a que también es un material de partida excelente para la
obtención de nuevos
difluoro-17-carboxil-androstenos,
que están adquiriendo una importancia en aumento desde el punto de
vista clínico.
La flumetasona y su producción son el objeto de
numerosas patentes con inclusión de la Patente de EE.UU. 3.499.016
(1962) y de la Patente Británica 902.292 (1970). Las nuevas técnicas
de síntesis desarrolladas desde 1970, permiten, naturalmente, una
producción más eficaz de la flumetasona con rendimientos
considerablemente aumentados en comparación con los obtenidos con
las patentes iniciales.
Los inventores presentes han ideado un
procedimiento nuevo de preparación de flumetasona así como también
para la preparación de
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-17\beta-carboxi-androsta-1,4-dien-3-ona
denominado también "hidroxiácido", un material de partida
excelente para la obtención de fluticasona y otros compuestos
antiinflamatorios nuevos de la serie del
androsta-1,4-dieno. El
"hidroxiácido" fue descrito y reivindicado por vez primera en
la Patente de EE.UU. 3.636.010 (prioridad, 1968).
La Patente Europea 0 610 138 B1 (1994) describe
una nueva ruta de síntesis para la preparación del denominado
"hidroxiácido". Sin embargo, la presente invención representa
considerables ventajas, inesperadas, con respecto a esta patente de
procedimiento anterior, a saber:
- la secuencia de reacciones es reducida por una
etapa de reacción y por la eliminación de la etapa de desolvatación
de
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-17\beta-metoxicarbonil-androsta-1,4-dien-3-ona,
que es una etapa adicional de producción,
- el presente procedimiento evita el uso de
sulfato de dimetilo, reactivo altamente tóxico,
- permite la desacetilación y oxidación
degradante, simultáneas, de la cadena lateral de pregnano, formando
directamente el derivado de androstano equivalente,
- el rendimiento del hidroxiácido obtenido, de
excelente pureza, resulta aumentado.
Si bien todas las etapas de reacción de la
presente invención se llevan a cabo en la serie del pregnano,
excepto la última, lo que permite así una preparación eficaz de
flumetasona, la secuencia de reacciones del documento EP 0 610 138
B1 transforma el material de partida común de ambos procedimientos
desde la primera etapa en la serie del androstano.
Según la presente invención, se proporciona un
procedimiento de preparación de flumetasona
(6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha,21-trihidroxi-16\alpha-metil-pregna-1,4-dieno-3,20-diona),
21-acetato de flumetasona o de su análogo
17-carboxil-androsteno, de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
cuyo procedimiento
comprende:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
- con cloruro de benzoilo para formar un éster 3-enólico de la fórmula (IIIa)
- (b)
- hacer reaccionar el benzoato enólico (IIIa) con un agente de fluoración electrófilo para introducir flúor en la posición C6 formando una compuesto nuevo de fórmula (IIIb):
\newpage
- (c)
- desproteger el compuesto (IIIb) en C3 para formar un compuesto de fórmula (IV):
- (d)
- fluorar el grupo 9,11-epoxi del compuesto IV haciéndole reaccionar con ácido fluorhídrico para obtener el 21-acetato de flumetasona; y, opcionalmente
- (e)
- hidrolizar el 21-acetato de flumetasona en presencia o ausencia de un agente oxidante para obtener el compuesto (I) o la flumetasona, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona también compuestos de
la fórmula (V):
en la que X es hidrógeno o
flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa (d) del procedimiento, el
21-acetato de flumetasona formado tiene la
fórmula:
es decir, es
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha,21-trihidroxi-16\alpha-metil-pregna-1,4-dieno-3,20-diona,
21-acetato. Si este compuesto es hidrolizado,
preferiblemente con solución metanólica de hidróxido potásico, se
forma la flumetasona al estado de alcohol
libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, si se hidroliza el acetato de
flumetasona de preferencia con solución metanólica de hidróxido
potásico y después se oxida, preferiblemente con solución acuosa de
peróxido de hidrógeno, se obtiene el denominado "hidroxiácido",
de fórmula:
La presente invención permite la transformación
directa de acetato de flumetasona en el compuesto I.
Los dos compuestos nuevos, IIIa y IIIb, están
representados como una fórmula general (V) en la reivindicación
8.
El compuesto I puede obtenerse también según se
describe en la Patente de EE.UU. 3.636.010, por oxidación de la
flumetasona, alcohol libre.
El material de partida del presente
procedimiento puede obtenerse en el comercio y se usa extensamente
en la preparación de corticosteroides tales como la dexametasona y
la icometasona.
Con objeto de introducir flúor en la posición C6
por fluoración electrófila, es necesario activar primeramente la
posición C6. Para tal fin, se enoliza el grupo ceto en posición 3
mediante un cloruro de ácido carboxílico, formando un resto de un
éster enólico de la fórmula -COR en la que R es un grupo fenilo. El
compuesto para realizar la enolización es el cloruro de benzoilo,
obteniendo el compuesto de fórmula IIIa en presencia de una amina
terciaria tal como la piridina. El disolvente preferido es la
N,N'-dimetilacetamida y la reacción se lleva a
cabo, preferiblemente, a una temperatura de 80 a 85ºC, obteniendo el
benzoato enólico en 3,5. Después de esto, se hace reaccionar el
compuesto IIIa con un agente de fluoración electrófilo obteniendo el
correspondiente derivado fluorado en C6. El agente de fluoración
preferido es el bis(tetrafluoroborato) de
1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano,
Selectfluor®. En cuanto a realizar la fluoración en C6, el
disolvente preferido es acetonitrilo en presencia de agua, a una
temperatura preferida de -5ºC \pm 2ºC. Después de la fluoración en
C6 el éster enólico en la posición 3 puede transformarse fácilmente
en el sistema de
3-ceto-1,4-dieno
obteniendo el compuesto IV. La eliminación del éster enólico se
lleva a cabo, preferiblemente, mediante una solución acuosa de
metabisulfito sódico y amoniaco.
En la etapa siguiente se hace reaccionar el
grupo 9,11-epoxi del compuesto IV con una solución
acuosa concentrada de ácido fluorhídrico o con una solución de
fluoruro de hidrógeno en el seno de
N,N'-dimetilformamida mediante procesos conocidos
per se, a una temperatura inferior a 25ºC. Una vez que el
compuesto IV ha reaccionado de forma prácticamente completa, la
mezcla de reacción se vierte en una mezcla de hielo y amoniaco
suficiente para neutralizar el ácido fluorhídrico y precipitar al
mismo tiempo el 21-acetato de flumetasona con alto
rendimiento y de una alta pureza. El producto obtenido puede ser
recristalizado, por ejemplo, en metanol. El
21-acetato obtenido puede hidrolizarse seguidamente
mediante cualquiera de los procedimientos conocidos obteniendo la
flumetasona al estado de alcohol libre. Uno de los procesos
preferidos se efectúa en solución metanólica de hidróxido potásico
desgasificada, a una temperatura entre -15ºC y -5ºC. El final de la
reacción se determina mediante HPLC al cabo de una hora y se
considera completo cuando la cantidad de material de partida que
queda es inferior al 1%.
Con objeto de llevar a cabo la oxidación
degradante, según la técnica anterior, se suspende la flumetasona
en tetrahidrofurano y se añade, gota a gota, una solución del agente
oxidante. En primer lugar el sustrato empieza a disolverse seguido
de precipitación. La oxidación se realiza, preferiblemente, a 20ºC
empleando, por ejemplo, ácido peryódico. Después de una hora de
agitación, el término de la reacción se determina por HPLC. Una vez
que la cantidad de flumetasona sin reaccionar es inferior al 0,3%,
la reacción se considera completa. Seguidamente, la mezcla de
reacción que contiene el compuesto I es sometida a precipitación
añadiendo la mezcla de reacción a una solución acuosa de
metabisulfito sódico y hielo.
Según la presente invención, el
21-acetato de flumetasona puede, al mismo tiempo,
ser desacetilado y oxidado con solución metanólica de hidróxido
potásico y solución acuosa de peróxido de hidrógeno, obteniendo, una
vez terminada la reacción, el hidroxiácido deseado, compuesto I,
acidificando la mezcla de reacción a pH 2 con ácido clorhídrico
diluido. Esta reacción se lleva a cabo a 10ºC \pm 2ºC, con
agitación, hasta que la reacción es completa.
El rendimiento estequiométrico acumulativo del
procedimiento como se describe en el documento EP 0 610 138 B1
obteniéndose el compuesto I, sin recristalizar, es 48,9% a partir de
9,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona.
Sin embargo, según el presente procedimiento, el rendimiento
estequiométrico acumulativo obtenido es 62,4%, tal como para los
Ejemplos 1b, 2 y 4, empleando el 21-acetato del
material de partida anterior. Para obtener una comparación válida
de rendimientos, el material de partida del documento EP 0 610 138
B1 fue acetilado primeramente con un rendimiento de 110% p/p y se
calculó el rendimiento estequiométrico acumulativo sobre la base de
este valor y de los Ejemplos 1b, 2 y 4, resultando ser 61,7%.
Los Ejemplos que siguen ilustran la presente
invención sin limitar su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
a) 50 g de 21-acetato de
9,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\alpha-metil-pregna-1,4-dieno-3,20-diona
se colocaron en atmósfera inerte y se disolvieron en 25 ml de
N,N'-dimetilacetamida. Se añadieron 65 ml de
piridina y la mezcla de reacción se calentó con agitación a una
temperatura entre 80ºC y 85ºC. Se añadieron 33 ml de cloruro de
benzoilo y la mezcla de reacción se protegió de la luz. La mezcla de
reacción se dejó en agitación durante dos a tres horas a esta
temperatura. Una vez terminada la reacción al cabo de este tiempo,
se enfrió la mezcla a 40ºC y se añadieron 75 ml de metanol con
agitación continuada, a 40ºC durante otros 30 minutos, seguido de
enfriamiento de la mezcla de reacción a 20-25ºC.
Seguidamente, la mezcla de reacción se añadió a 1000 ml de agua que
contenían 57,5 ml de ácido clorhídrico y 100 ml de diclorometano. Se
dejaron separar las fases y la fase acuosa se extrajo con una
porción adicional de 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se
lavó con agua y con una solución acuosa de hidróxido sódico. La
solución de diclorometano obtenida de este modo se evaporó a
sequedad en vacío obteniendo un aceite, el
21-acetato de
3-benzoiloxi-9,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\alpha-metil-pregna-1,3,5-trien-20-ona
(Fórmula IIIa). El 21-acetato de
3-benzoiloxi-9,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\alpha-metil-pregna-1,3,5-trien-20-ona,
se tomó con 150 ml de acetonitrilo enfriado a una temperatura entre
-5ºC y 0ºC. La solución del benzoato enólico se añadió a una
suspensión de 44,5 g de bis(tetrafluoroborato) de
1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano,
Selectfluor®, en el seno de 175 ml de acetonitrilo que contenían 5
ml de agua.
Una vez completada la reacción de fluoración en
C6 (Fórmula IIIb), la mezcla de reacción se vertió en una solución
de 100 ml de agua, 1,2 g de metabisulfito sódico, 5 ml de amoniaco
(25%) y 200 ml de diclorometano. El pH de la solución se ajustó a
un valor entre 7-8 y se agitó durante 30 minutos,
después de lo cual se dejaron separar las fases y la fase orgánica
se lavó con solución de amoniaco (12,5%). La fase orgánica se
evaporó a sequedad en vacío y se añadió metanol. El compuesto
deseado que cristalizó se filtró y se secó a
40-45ºC, obteniendo 40 g del producto del epígrafe
con una pureza de 90%, según el área, determinada por HPLC.
b) Se repitió el Ejemplo 1a. Sin embargo, el
benzoato enólico en la posición 3 que se formó, no se extrajo ni se
aisló. A la mezcla de reacción obtenida en el Ejemplo 1a se
añadieron lenta y directamente, en cuatro porciones, 44,5 g de
cristales de Selectfluor®. Cuando se determinó que el contenido del
material de partida era inferior al 1%, la mezcla de reacción se
vertió en 100 ml de agua que contenía 1,2 g de metabisulfito
sódico. Se ajustó el pH a un valor entre 7 y 7,5, se agitó la
solución durante 30 minutos y se filtró y se lavó el precipitado
que se obtuvo. El producto obtenido de este modo se lavó
suspendiéndole en 150 ml de metanol, con agitación. Después de
agitar durante 30 minutos, el producto se filtró y se secó a una
temperatura entre 40-45ºC obteniendo 46 g del
21-acetato de
9,11\beta-epoxi-6\alpha-fluoro-17\alpha,21-dihidroxi-1,4-dieno-3,20-diona
con una pureza de 91,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
36 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se
disolvieron en 360 ml de un complejo de fluoruro de hidrógeno y
N,N'-dimetilformamida (\sim 64% p/p), en atmósfera
inerte y a una temperatura de 20ºC \pm 3ºC. Después de agitar
durante tres horas a esta temperatura se vertió, con agitación, en
una mezcla de 3000 ml de agua, 1000 ml de hielo y 800 ml de
amoniaco (25%) manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC durante
todo el procedo de precipitación. Se ajustó el pH a un valor entre
4,5 y 5 con solución de amoniaco y se continuó la agitación durante
una hora. Al cabo de este tiempo, se filtró el precipitado y se lavó
con agua hasta conseguir pH neutro. Se secó el compuesto, después
de lo cual se disolvió en una mezcla de 333 ml de diclorometano y
148 ml de metanol. Se concentró la solución hasta un volumen de 89
ml y cristalizó el compuesto deseado. Después de filtrar, este
compuesto se secó a una temperatura entre 40 y 45ºC obteniendo 29,2
g del 21-acetato de
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha,21-trihidroxi-16\alpha-metil-pregna-1,4-dieno-3,20-diona
con una pureza de 95% según el área, determinada por HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió hidróxido de potasio, 1,4 g, en 140
ml de metanol desgasificado, en atmósfera inerte, y la solución se
enfrió a una temperatura entre 0ºC y -5ºC. Seguidamente, se añadió
la solución, con agitación, a una suspensión de 28 g del compuesto
obtenido en el ejemplo anterior, a 700 ml de metanol desgasificado.
Se agitó la mezcla de reacción durante una a dos horas a una
temperatura de -10ºC \pm 2ºC. Una vez terminada la reacción, lo
que se determino por HPLC, se añadió ácido acético hasta conseguir
pH 7. Se redujo el volumen de la mezcla de reacción en vacío hasta
\sim 224 ml. Después se enfrió a 10ºC y se añadieron 140 ml de
agua fría. Después de agitar durante una hora a una temperatura de
entre 5ºC y 10ºC, se filtró el compuesto, se lavó con agua y se
secó a 45ºC, obteniendo 22,4 g del compuesto del epígrafe con una
pureza de 96% según el área, determinada por HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
2 g de hidróxido potásico se disolvieron en una
mezcla de 100 ml de metanol y 100 ml de agua, en atmósfera inerte.
Seguidamente se añadieron 10 ml de una solución acuosa de peróxido
de hidrógeno (130 volúmenes) y la mezcla de reacción se enfrió a
10ºC \pm 2ºC., después de lo cual se añadieron 5 g de
21-acetato de flumetasona. La mezcla de reacción se
agitó durante la noche a esta temperatura y una vez terminada la
reacción se ajustó el pH a 2 con ácido clorhídrico. Se filtró el
precipitado obtenido, se lavó con agua hasta pH neutro y se secó a
45ºC. El rendimiento del compuesto del epígrafe fue 80% p/p, lo que
corresponde a un rendimiento estequiométrico de 91,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
22 g de flumetasona, alcohol libre, tal como se
obtuvo en el Ejemplo 3, se suspendieron en 110 ml de
tetrahidrofurano, en atmósfera inerte, y se enfrió a 20ºC \pm
2ºC. Se añadieron lentamente, con agitación, 17,6 g de ácido
peryódico en el seno de 70 ml de agua. Después de agitar a esta
temperatura se determinó el final de la reacción mediante HPLC. Se
encontró, en general, que la reacción era completa al cabo de dos
horas, Seguidamente, la mezcla de reacción se vertió en una
solución de 33 g de metabisulfito sódico en 770 ml de agua y 330 ml
de hielo. Se filtró el producto que precipitó, se lavó con agua
hasta pH neutro y se secó a una temperatura de 40ºC a 45ºC
obteniendo 21 g del compuesto del epígrafe con una pureza de 96%
según el área, determinada por HPLC.
Después de recristalizar en etanol el compuesto
obtenido de este modo, se obtuvo la
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-17\beta-carboxi-androsta-1,4-dien-3-ona
con alta pureza y que tenía los valores analíticos que siguen:
- -
- rotación óptica = +64,4º (c = 1%, en DMF)
- -
- KF = 0,09%
- -
- pureza por HPLC = 99,2% según el área
- -
- Picos de absorción principales en el infrarrojo en 1698 cm^{-1}, 1660 cm^{-1}. 1614 cm^{-1} y 1603 cm^{-1}.
Claims (8)
1. Un procedimiento de preparación de
flumetasona
(6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha,21-trihidroxi-16\alpha-metil-pregna-1,4-dieno-3,20-diona),
21-acetato de flumetasona, o su análogo
17-carboxil-androsteno de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cuyo procedimiento
comprende:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- con cloruro de benzoilo para formar un éster 3-enólico de la fórmula (IIIa)
\newpage
- (b)
- hacer reaccionar el benzoato enólico (IIIa) con un agente de fluoración electrófilo para introducir flúor en la posición C6 formando una compuesto de fórmula (IIIb):
- (c)
- desproteger el compuesto (IIIb) en C3 para formar un compuesto de fórmula (IV):
- (d)
- fluorar el grupo 9,11-epoxi del compuesto IV haciéndole reaccionar con ácido fluorhídrico obteniendo el 21-acetato de flumetasona; y, opcionalmente
- (e)
- hidrolizar el 21-acetato de flumetasona en presencia o ausencia de un agente oxidante para obtener el compuesto (I) o la flumetasona, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (e), el 21-acetato de
flumetasona es hidrolizado con solución metanólica de hidróxido
potásico.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que, en la etapa (e), el agente oxidante es una solución
acuosa de peróxido de hidrógeno.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, 2
ó 3, en el que el agente de fluoración electrófilo es el
bis(tetrafluoroborato) de
1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano.
5. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que, en la etapa (c), la desprotección
de la posición C3 se lleva a cabo empleando una solución acuosa de
metabisulfito sódico y amoniaco.
6. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que, en la etapa (a), el medio de
reacción es N,N'-dimetilacetamida y piridina; y, en
la etapa (b), el medio de reacción es acetonitrilo en presencia de
agua.
7. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la temperatura de reacción en la
etapa (a), es desde 80 a 85ºC, y en la etapa (b), es -5ºC \pm
2ºC.
8. Un compuesto de la fórmula (V)
en la que X es hidrógeno o
flúor.
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