CN100429221C - 皮质激素的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种皮质激素的合成方法，特别是用于氟米松，氟替卡松等含6α-氟的皮质激素的合成方法，已知的含6α氟的甾体皮质激素的合成有两种方法：一种以3β，17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-5-烯做原料，另一种使用9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯或其类似物作起始原料，本发明提供了一种合成新方法，使用此前从未提到过的一种原料化合物1做起始物，整体工艺优化，成本降低。

Description

皮质激素的合成方法
技术领域：
本发明是一种皮质激素的合成方法，特别是用于氟米松，氟替卡松等含6α-氟的皮质激素的合成方法，属于药物化学的技术领域。
技术背景：已知的含6α-氟的甾体皮质激素的合成有两种方法：一种以3β，17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-5-烯为原料进行合成(美国专利US4898693)，另一种使用9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯或其类似物作起始原料合成，国内比较有代表性的就是专利公报公开的CN 1531544A和CN 1590401A合成氟米松，国外专利见US6528666和US6794503；以3β，17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-5-烯为原料的第一种方法，工艺路线太长，操作复杂；若采用第二条路线，合成路线虽然简单，但起始原料的成本很高、市场难于承受。
发明内容：
本发明目的在于提供一种经济合理且工艺稳定的氟米松，氟替卡松等含6α-氟的皮质激素的合成方法，本发明提供的起始原料价格便宜，合成路线提高了整体收率和产物质量；可以解决现有技术存在的问题。
本发明的技术方案是这样实现的：用具有下式结构的甾体激素作为合成的起始物料，
Figure C20051020066000041
其中：连接R1的单键可以为α或β构型，R1可以是H，OH或包含1～4个碳原子的直链烷基；A与B可通过β氧桥连接，直接连接成双键或各自连接氢原子；
合成路线如下：
Figure C20051020066000051
其中，酰化保护基R2可以是乙酰基CH3CO或苯甲酰基PhCO。所用的氟化试剂具有以下结构特征：
Figure C20051020066000052
其中R＝CH3，CH2Cl；X＝CF3SO3，BF4，PF6；R与X可以相互组合。
酰化反应用苯甲酰氯酰化2-3小时，酰化温度85-95℃；氟化反应温度是0～+10℃。
在惰性气体中，化合物I加入吡啶和DMA，并在搅拌下将反应混合物加热至80℃，接着，加入苯甲酰氯，避光，在90～95℃下反应2～3小时，当反应结束时，将其冷却至40℃以下。随后，加入甲醇，在40℃以下再搅拌反应30分钟，接着将反应混合物冷却至20～25℃。随后，向反应混合物中加入含有盐酸的二氯甲烷萃取。随后，有机相用水和氢氧化钠水溶液洗涤。将这样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发至干，得到油状物，将其用冷却至0℃的乙睛吸收，加至氟化试剂在含有少量水的乙睛中的悬浮液中，进行氟化反应。
氟化反应结束后，即将反应混合物倒入水、焦亚硫酸钠、25％氨和二氯甲烷的溶液中。将该溶液的PH值调至7～8，并搅拌30min，随后分离各相，有机相用12.5％的氨洗涤。接着，将有机相真空蒸发至干，并用甲醇替换。随后过滤所需化合物结晶，并在40～45℃下干燥，得到化合物III。
本发明中酰化反应还可以用醋酸异丙烯酯酰化1-1.5小时，酰化温度80～90℃。方法是：将化合物I投入含对甲苯磺酸的醋酸异丙烯酯溶液中，醋酸异丙烯酯用量为化合物I的5～10倍。反应12小时得化合物2，减压浓缩至油状物。在适当溶剂中，如DMF、乙睛等溶剂，在-20～+50℃，最好是-5～+5℃之间，采用亲电氟化试剂氟化后得到产物，氟化试剂用量相对每摩尔化合物I为1～2摩尔，最好为1～1.5摩尔。反应结束后过滤，水洗至中性，并在40～45℃下干燥，同样得到化合物III。
与现有技术相比：本发明提供的起始原料价格便宜，合成路线提高了整体收率和产物质量；实际上本发明是在现有技术中的第二种方法基础上作了优化，直接使用非常廉价的化合物作为起始物料，使生产成本降低，整体工艺优化。
本申请人进行了一系列实验，通过实验证明：将置换放在后端的工艺路线比现有技术中将置换放在前端的工艺路线收率约提升3-5％，且由于6α-氟反应中6β-氟异构体杂质的存在，将6α-氟反应放在第一步比放在第二步最终带入氟米松的杂质要少。
采用CN 1531544A和CN 1590401A合成氟米松的实际工艺路线：
Figure C20051020066000061
采用本发明合成氟米松的工艺路线：
Figure C20051020066000071
从两条工艺路线的比较来看，区别在于各步反应的顺序组合不同导致整体收率和产物质量不同。在其他反应步骤收率不变的情况下，本发明设计将置换放在后端的工艺路线比现有技术中两个专利申请将置换放在前端的工艺路线收率约提升了3-5％，且由于6α-氟反应中6β-氟异构体杂质的存在，将6α-氟反应放在第一步比放在第二步最终带入氟米松的杂质要少，实现了本发明的发明目的。
两种方法的实验结果对比：
Figure C20051020066000072
实验表明，如果反应温度在-10℃以下，则反应48小时也无法完成，如果在35℃保持2小时以上，即产生较大杂质，这两种情况都会降低质量和收率。补充实验数据：
Figure C20051020066000073
Figure C20051020066000081
由本发明方法合成的6-F物熔点、红外、核磁、质谱数据。
1H-NMR(CD3COCD3 300MHz)：δ6.51(d，J＝10.2Hz，1H)6.44(s，1H)5.44(ddd，J＝2.1，11.1，49.5Hz，1H)3.32(s，1H)2.23(s，1H)1.41(s，3H)，0.99(s，3H)0.88(d，J＝6.9Hz，3H)
EIMS：m/e 311(M+-CH3-CO-HF，1.72)293(M+-CH3-CO-HF-H2O，2.76)43(100)
IR(KBr)：3385，2981，2947，1708，1669，1630
mp：218-222℃
本发明的具体实施方式：
实施例1：
在惰性气体中，将50g9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮加至三口瓶，加入吡啶和DMA，并在搅拌下将反应混合物加热至80℃，加入苯甲酰氯，避光，在85～95℃，下继续搅拌2～3小时，当反应结束时，将其冷却至40℃。随后，加入甲醇，在40℃下再搅拌反应30min，接着将反应混合物冷却至20℃以下。随后，向反应混合物中加入含有57.5g盐酸和1000ml水，用240ml二氯甲烷分三次萃取。随后，有机相用水和氢氧化钠水溶液洗涤。将这样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发至干，得到油状物，将其用冷却至0℃的250ml乙睛吸收，缓缓滴加至预先冷却至0℃的含55g1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMI)的250ml乙腈悬浮液中，反应1小时。
氟化反应结束后，即将反应混合物倒入100ml水、1g焦亚硫酸钠和200ml二氯甲烷的溶液中。用25％氨将该溶液的PH值调至7～8，并搅拌20min，随后分离各相，有机相用12.5％的氨洗涤。接着，将有机相真空蒸发至干，并用甲醇替换。随后过滤所需化合物结晶，并在40～45℃下干燥，得到6α-氟-9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，HPLC纯度90％，收率80％.
实施例2：将2g对甲苯磺酸溶于400ml醋酸异丙烯酯中，升温至55℃，加入50g9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，再升温至80～90℃，反应1小时，TLC指示反应完毕后，减压浓缩至小体积，加250ml乙睛溶解，降温至0℃以下，缓缓滴入预先冷却至0℃的含50g1-甲基-4-氟-1，4-重氮双环「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMII)的250ml乙腈悬浮液中，0～5℃反应12小时，过滤，滤饼用500ml水化开，加25％氨水调节PH7，过滤，水洗，40～45℃下干燥得到42g 6α-氟-9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，经HPLC分析其纯度91.5％，收率84％。
实施例3：将2g对甲苯磺酸溶于200ml醋酸异丙烯酯和200ml醋酸乙酯的混合掖中，升温至55℃，加入50g9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，再升温至80～90℃，反应1小时，TLC指示反应完毕后，减压浓缩至小体积，加250ml乙睛溶解1，降温至0℃以下，缓缓滴入预先冷却至0℃的含55g1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMI)的250ml乙腈悬浮液中，0～5℃反应12小时，过滤，滤饼用500ml水化开，加25％氨水调节PH7，过滤，水洗，40～45℃下干燥得到41g 6α-氟-9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，经HPLC分析其纯度91.5％，收率82％。
实施例4：
在惰性气体中，将50g9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮加至三口瓶，加入吡啶和DMA，并在搅拌下将反应混合物加热至80℃，加入苯甲酰氯，避光，在85～95℃，下继续搅拌2～3小时，当反应结束时，将其冷却至40℃。随后，加入甲醇，在40℃下再搅拌反应30min，接着将反应混合物冷却至20℃以下。随后，向反应混合物中加入含有57.5g盐酸和1000ml水，用240ml二氯甲烷分三次萃取。随后，有机相用水和氢氧化钠水溶液洗涤。将这样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发至干，得到油状物，将其用冷却至0℃的250ml乙睛吸收，缓缓滴加至预先冷却至0℃的含50g1-甲基-4-氟-1，4-重氮双环「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMI)的250ml乙腈悬浮液中，反应1小时。
氟化反应结束后，即将反应混合物倒入100ml水、1g焦亚硫酸钠和200ml二氯甲烷的溶液中。用25％氨将该溶液的PH值调至7～8，并搅拌20min，随后分离各相，有机相用12.5％的氨洗涤。接着，将有机相真空蒸发至干，并用100ml甲醇替换。随后过滤所需化合物结晶，并在40～45℃下干燥，得到6α-氟-9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，HPLC纯度90％，收率83.2％。

Claims (5)

1.一种含6α-氟的皮质激素的合成方法，其特征在于：用具有下式结构I的甾体激素作为合成的起始物料，
Figure C2005102006600002C1
其中：连接R1的单键为α或β构型，R1是H，OH或包含1～4个碳原子的直链烷基；A与B通过β氧桥连接，直接连接成双键或各自连接氢原子；
合成路线如下：
Figure C2005102006600002C2
其中，酰化保护基R2是乙酰基CH3CO或苯甲酰基PhCO。
2.按照权利要求1所述的含6α-氟的皮质激素的合成方法，其特征在于：所用的氟化试剂具有以下结构特征：
Figure C2005102006600003C1
其中R＝CH3、CH2Cl；X＝CF3SO3、BF4、PF6；R与X可以相互组合。
3.按照权利要求1或2所述的含6α-氟的皮质激素的合成方法，其特征在于：酰化反应用苯甲酰氯酰化2-3小时，酰化温度85-95℃。
4.按照权利要求1或2所述的含6α-氟的皮质激素的合成方法，其特征在于：酰化反应用醋酸异丙烯酯酰化1-1.5小时，酰化温度80～90℃。
5.按照权利要求1或2所述的含6α-氟的皮质激素的合成方法，其特征在于：氟化反应温度是0～+10℃。
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