CN101470103B - 甾体化合物分析方法 - Google Patents
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Abstract
一种甾体化合物的分析方法，涉及卤甲松系列化合物以及其合成涉及的一些中间体的分析方法，提供了一个全新的卤甲松液相分析方法，该方法能够系统分析卤甲松系列化合物以及其合成过程中间体。
Description
技术领域
本发明涉及卤甲松系列化合物以及其合成涉及的一些中间体的分析方法。
背景技术
卤甲松是一个含卤基的强效外用糖皮质类固醇药物，具有快速抗炎、抗过敏、止痒、血管收缩、抗渗出及抗增生作用，它活性强作用快，广泛应用于不同类型的炎症性皮肤病，能迅速地减轻和消除如瘙痒等症状。
关于卤甲松的文章报道的已经很多，但是关于其分析方法的相关报道，主要是涉及其制剂的分析方法只有一篇，简单介绍如下：
文献Cesko-Slovenska Farmacie (1986)，35(6)，265-9.提到了利用微分脉冲极谱(differential pulse polarography；DPP)方法，对卤甲松软膏，乳膏和片剂中卤甲松的含量进行测定。
该文献报道的方法虽然可以用来分析卤甲松，但是适用性范围比较窄，微分脉冲极谱应用起来不够方便。为了了解卤甲松工艺路线中各个中间体的含量和变化过程，监控反应过程，需要一种适用性很广泛的分析方法，比如普通的高压液相法，能对合成路线上涉及到的中间体以及成品进行系统得分析比较，以便于分析最终产品中产生的杂质的来源及其含量，可以通过优选反应条件，减少反应过程产生的杂质。然而，目前未见文献报道解决该问题。
发明内容
针对卤甲松以及合成涉及的一些中间体的系统分析方法问题，本发明提供了一个全新的卤甲松液相分析方法，该方法能够系统分析卤甲松系列化合物以及其合成过程中间体。色谱法参照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
本发明提到的液相方法，测试样品为：卤甲松系列化合物以及其合成过程中间体，即式(I)化合物，其结构式为：
其中1，2位上的为单键或双键，R＝H或COR3，其中R3＝5个碳以下的烷基；R1＝H或卤素，R2＝H或卤素。其分析方法如下：
a色谱柱选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱
b以乙腈和水为流动相，
c检测波长为235-255nm
d取测试样品适量，精密称定，加乙腈溶解并用乙腈稀释制成一定浓度Ca的溶液，摇匀，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
本发明提到的分析方法得到的色谱图是测试样品的归一法液相色谱图，得到了测试样品的归一法液相含量，使用同样的分析方法，可以得到测试的对照品的归一法液相含量，然后通过公式计算，可以得到测试样品的外标法的液相含量。即本发明提到的分析方法可以用于测定测试样品的外标法液相含量，其具体过程是：分别测定测试样品和测试的对照品的归一法液相含量，按外标法以峰面积计算，即得到该样品的液相含量C％；
C％＝Aa/As×Cs/Ca×100％
其中Aa为测试样品液相主峰面积；As为测试的对照品液相主峰面积；
Ca为测试样品浓度；Cs为测试的对照品浓度。
本发明提到分析方法中测试的对照品为对应测试样品精制得到的含量为99.5％以上的标准品或工作标准品。
本发明提到的分析方法中，式(I)化合物优选1，2位为双键。
本发明提到的分析方法中，卤甲松系列化合物以及其合成过程中间体优选：R＝H或COCH3，R1＝H或Cl，R2＝H或Cl。
本发明提到的分析方法中，卤甲松系列化合物以及其合成过程中间体优选：1，2位上为双键，R＝H或OCOR3，其中R3＝5个碳以下的烷基；更优选R1＝卤素，R2＝H；1，2位上为双键，R＝H或COCH3，R1＝卤素，R2＝H。最优选1，2位上为双键，R＝H或COCH3，R1＝Cl，R2＝H；以及1，2位上为单键，R＝H或COCH3，R1＝Cl，R2＝Cl。
本发明提到的分析方法不仅适用于分析卤甲松系列化合物以及其合成过程中间体，也适合于分析卤甲松制剂中的卤甲松含量。
本发明提到的分析方法，流动相乙腈和水的体积配比选自：乙腈∶水＝35∶75～50∶50；优选体积配比：乙腈∶水＝40∶60～45∶55；最优选乙腈∶水＝43∶57。本方法涉及的测试样品浓度Ca和测试样品的对照品浓度Cs可在0.1～10mg/ml范围内，优选1～8mg/ml，最优选0.2～1mg/ml。
卤甲松系列化合物以及其合成过程中间体，其紫外吸收最大峰波长在235-255nm之间；本发明提供的检测方法使用检测波长选自是238-245nm，优选为240nm。理论塔板数按主峰计算应以不低于2000为佳。
本发明提到的分析方法，其流动相中还可以加入一定量的醋酸，可以减少个别峰的脱尾现象。
本发明提到的分析方法，其流动相中还可以加入醋酸的体积配比是流动相乙腈和水的总体积的0.01％-10％，优选0.1％。
卤甲松制备过程路线以及涉及的中间体如下过程示意图：以双氟米松醋酸酯为起始物，得到双氯物和单氯物混和物，再得到单氯物，最后得到卤甲松的过程。
该过程涉及的双氟米松醋酸酯、双氯物和单氯物混和物、单氯物和卤甲松均能使用本发明提供的分析方法，系统适应性较好。
本发明提供的分析方法，进行了精密度、检测限等测定手段，均符合中国药典2005年版的相应规定。此外，根据中国药典2005年版，目前已经做完了方法学验证，包括系统适用性试验、线性试验、回收试验以及专属性试验。经过这些验证，本发明提供的分析方法实用可靠，稳定性较好。
本发明提供的卤甲松以及其合成涉及的一些中间体的高效液相方法，具有如下优点：
(1)使用普通的液相色谱仪即可，设备要求不高。
(2)流动相选用的两个介质普通易得，可行性高。
(3)操作过程较为简单方便。
(4)适用性好，可以广泛应用于卤甲松以及其合成涉及的一些中间体。
附图说明
图1：样品1的HPLC图谱 图2：样品2的HPLC图谱
图3：样品3的HPLC图谱 图4：样品4的HPLC图谱
图5：样品5的HPLC图谱 图6：样品6的HPLC图谱
图7：样品7的HPLC图谱 图8：样品8的HPLC图谱
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一
色谱条件：
色谱柱：C18；5μm；4.6mm×250mm。
流动相：乙腈∶水＝43∶57(体积比)
进样量：50μl
检测波长：240nm
流速：1.0ml/min
操作：取样品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含0.4mg的溶液，摇匀，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图，即得样品的归一法液相含量。
样品：为同一批号(060501)的卤甲松以及其合成涉及的中间体，液相结果见附图1-5。
| 样品 | 样品名 | 含量(％) | 保留时间(min) | |
| 1 | 卤甲松成品 | 99.12 | 14.15 | |
| 2 | 双氟米松醋酸酯 | 98.27 | 19.327 | |
| 3 | 单氯物和双氯物混和物 | 35.4458.20 | 41.18871.435 | |
| 4 | 单氯物 | 94.17 | 41.405 | |
| 5 | 卤甲松样品与各中间体混样 | 卤甲松 | 26.60 | 13.857 |
| 双氟米松醋酸酯 | 37.10 | 20.273 | ||
| 双氯物 | 10.73 | 72.107 | ||
| 单氯物 | 25.57 | 41.440 | ||
实施例二
色谱条件：
色谱柱：C18；5um；4.6mm×250mm。
流动相：乙腈-水(4∶6)
进样量：50μl
检测波长：240nm
流速：1.0ml/min
操作：取卤甲松样品6适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含0.8mg的溶液，摇匀，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；即得归一法液相含量。
样品6和样品1为同一批卤甲松，得到的液相含量：98.96％，保留时间(min)：17.732，得到HPLC图见附图6。
实施例三
色谱条件：
色谱柱：C18；5μm；4.6mm×250mm。
流动相：乙腈-水(48∶52)
进样量：50μl
检测波长：245nm
流速：1.0ml/min
操作：取卤甲松样品7适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，摇匀，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；即得归一法液相含量。
样品7和样品1为同一批卤甲松，得到的液相含量：99.06％，保留时间(min)：9.107，得到HPLC图见附图7。
实施例四
色谱条件：
色谱柱：C18；5μm；4.6mm×250mm。
流动相：乙腈-水-醋酸(40∶60∶0.1)
进样量：50μl
检测波长：245nm
流速：1.0ml/min
操作：取卤甲松样品8适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，摇匀，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；即得归一法液相含量。。
样品8和样品1为同一批卤甲松，得到的液相含量：99.21％，保留时间(min)：20.432，得到HPLC图见附图8。
Claims (4)
1.一种涉及卤甲松系列化合物以及其合成过程中间体即式(I)化合物的分析方法：
其中1，2位上为双键，R＝COCH3，R1＝H，R2＝H；
或1，2位上为双键，R＝H或COCH3，R1＝Cl，R2＝H；
或1，2位上为单键，R＝COCH3，R1＝Cl，R2＝Cl；
a色谱柱选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱
b流动相为乙腈和水43∶57或40∶60或48∶52，或乙腈-水-醋酸40∶60∶0.1
c检测波长为240nm
d取测试样品适量，精密称定，加乙腈溶解并用乙腈稀释制成一定浓度的溶液，摇匀，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
2.如权利要求1所述的分析方法，其特征在于提到的液相方法，提到的测试样品浓度选自0.1～10mg/ml。
3.如权利要求1所述的分析方法，其特征在于提到的液相方法，提到的测试样品浓度选自1～8mg/ml。
4.如权利要求1所述的分析方法，其特征在于提到的液相方法，流动相乙腈和水的体积配比选自乙腈∶水溶液＝43∶57；提到的测试样品浓度选自0.2～1mg/ml；检测波长选自240nm；理论塔板数按主峰计算应不低于2000。
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