CN105353062A - 一种测定米诺环素及其有关物质的hplc分析方法 - Google Patents

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周智勇
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Abstract

本发明公开一种测定米诺环素及其有关物质的HPLC分析方法，该方法采用色谱柱Zorbax？Extend？C18(250mm×4.6mm，5μm)，以甲醇-乙腈-醋酸盐缓冲液作为流动相，在适当的紫外检测波长和流速下，通过外标法测定米诺环素的含量，通过主成分自身对照法测定米诺环素的有关物质含量。该方法能够使有关物质很好地达到基线分离，能够准确测定米诺环素及其有关物质的含量，该方法简单，专属性强，检测时间较短，精密度高，重现性好，为米诺环素质量标准的制定建立了基础。

Description

一种测定米诺环素及其有关物质的HPLC分析方法
技术领域
本发明涉及一种测定米诺环素及其有关物质的HPLC分析方法。
背景技术
米诺环素(minocycline)，化学名：4,7-双(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-并四苯甲酰胺，又称二甲胺四环素，是一种广谱抗菌的四环素类抗生素，它比同类四环素类药物具有更广的抗菌谱、抑菌活性和较高的脂溶性，在许多抗生素难以透入的组织和体液中，均可达到较高的浓度，并能维持较长的时间，而且口服效果良好，因此，米诺环索是目前临床使用最广的一种四环素类抗生素。化学结构式为：
目前，虽然有一些文献报道过关于米诺环素有关物质的分析方法，但是其中存在一些缺陷，具体如下：WengNaidong等研究者(Journalofpharmaceuticalandbiomedicalanalysis,1995,13(7):905-910)使用了薄层色谱法测定了米诺环素药物中的杂质含量，采用10％M/V的EDTA-2Na溶液(pH＝9.0)处理过的硅胶板，展开剂为二氯甲烷-甲醇-水(57:35:8，v/v/v)，结果4-差向米诺环素和米诺环素得到了良好的分析效果，而其他有关杂质没有得到检出，更重要该方法灵敏度低且分析范围窄。N.H.Zawilla等研究者(Journalofpharmaceuticalandbiomedicalanalysis,2006,40(4):815-821)使用了HPLC对米诺环素药物的有关物质进行了分析，采用了UV检测器，检测波长为280nm，色谱柱为XTerraRP-18(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈-0.02mol/L的四丁基硫酸氢铵(pH＝6.5)-0.2mol/L的EDTA(pH＝6.5)-水(20:20:20:40，v/v/v/v)，流速为1mL/min，柱温为35℃，进样量为20μL。结果该分析方法虽成功实现了对米诺环素有关物质的分析，但是存在的问题是作为流动相的四丁基硫酸氢铵与EDTA对于pH值很敏感，很容易析出堵塞色谱柱，另外该分析方法分离度不是很高。高燕霞等(华西药学杂志,2006,20(6):531-534)使用了HPLC测定盐酸米诺环素胶囊和片剂的含量及有关物质，采用了UV检测器，检测波长为280nm，色谱柱为KromasilC8(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为0.2mol/L醋酸铵-N，N-二甲基甲酰胺-四氢呋喃(600∶398∶2，内含0.01mol/L乙二胺四乙酸二钠)，进样量为10μL。结果该分析方法虽成功实现了对米诺环素有关物质的分析，但是存在的问题是作为流动相的N，N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃毒性比较大，极易对分析人员造成一定损害，而且分析时间过长，分析时间为30min。此外，虽然还有不少文献报道多关于米诺环素的分析，但都是关于米诺环素在复杂体系中(生物样品)的分析，对原料药米诺环素的分析意义不大。综上所述，由于目前分析方法存在不少缺陷，因此迫切需要开发一种能够分析米诺环素的HPLC方法。
本发明通过对流动相和一些操作条件进行优化，建立了米诺环素及其有关物质的液相色谱条件，提供了一种米诺环素及其有关物质的检测方法。本发明所述的方法，灵敏度和准确度高，并且去掉非挥发性的盐就可以用来后续的LC-MS测定，为米诺环素后续的一些研究工作开展创造了有利条件。
发明内容
本发明的目的在于提供一种测定米诺环素及其有关物质的HPLC分析方法。
申请人发现，以宽pH值范围的C18柱作为色谱柱，以甲醇-乙腈-醋酸盐缓冲溶液作为流动相，在适当的检测波长和流速下可以将米诺环素中的有关物质进行有效色谱分离，同时对于四环素类药物，由于与金属离子有很强螯合作用，分析过程会引起色谱峰拖尾，影响峰面积积分准确性，无法正确分离分析米诺环素的有关物质，加入EDTA-2Na能够显著改善这一状况。
本发明采用的检测波280nm±5nm时，其中检测波长为280nm时，紫外吸收强度适中，故检测波长优先选择280nm。
本发明采用的缓冲盐溶pH值范围7-9，使用pH值为7.0时，分离度最高，故选择pH值为7.0。
本发明的方法的流动相中，甲醇-乙腈-醋酸缓冲盐混合溶液中甲醇的体积分数是7％-7.5％，选择甲醇体积分数为7.5％，原因在于保证达到基线分离的前提下，使用甲醇体积分数7.5％的流动相进行样品测试可以使分析时间最短，提高分析效率。
本发明的方法的流动相中，甲醇-乙腈-醋酸缓冲盐混合溶液中乙腈的体积分数是17％-17.5％，选择乙腈体积分数为17.5％，原因在于保证达到基线分离的前提下，使用乙腈体积分数17.5％的流动相进行样品测试可以使分析时间最短，提高分析效率。
本发明的方法的流动相中，甲醇-乙腈-醋酸缓冲盐混合溶液中的醋酸盐缓冲溶液的组成为醋酸铵-EDTA2Na-三乙胺，选择EDTA-2Na与三乙胺，原因在于米诺环素具有很强的金属螯合作用，使用EDTA-2Na与三乙胺进行样品测试可以保证基线清晰分离，消除拖尾现象，提高分析效率。
本发明的方法的流动相中，甲醇-乙腈-醋酸缓冲盐混合溶液中的醋酸盐缓冲溶液的组成为醋酸铵-EDTA2Na-三乙胺，选择醋酸铵的浓度为0.25mol/L，体积分数为100/148，EDTA-2Na的浓度为0.1mol/L，体积分数为10/148，原因在于保证消除拖尾现象的前提下，使用醋酸铵的浓度为0.25mol/L，体积分数为100/148，EDTA-2Na的浓度为0.1mol/L，体积分数为10/148的流动相进行样品测试可以得到更高的分离度，提高分析效率。
本发明所述的分离分析方法，可按照以下方法实现：
(1)待测样品溶液的制备
i称取标准品米诺环素，用去离子水配制成浓度12.528-208.8μg/mL的溶液，通过色谱分析，得到米诺环素的浓度随面积的变化关系；
ii称取样品米诺环素，用去离子水配制成浓度0.1mg/mL的溶液，通过色谱分析，得到谱图并进行分析，通过对样品溶液进行分析得到样品中米诺环素的峰面积；
iii取米诺环素用去离子水稀释成浓度为1μg/mL的对照溶液；
(2)样品检测
采用C18色谱柱，流动相为甲醇-乙腈-醋酸盐缓冲液，流速为0.9-1.1mL/min，检测波长为275-285nm，柱温为30-40℃，取步骤(1)制备好的待测样品溶液i、ii、iii分别注入HPLC，检测后得到谱图并进行分析，通过外标法得到样品中米诺环素的含量，通过自身对照法得到样品中有关物质的含量。
进一步，所述的甲醇的体积分数为7.5％。
进一步，所述的乙腈的体积分数为17.5％。
进一步，所述的醋酸盐缓冲液的组成为醋酸铵-EDTA2Na-三乙胺。
进一步，步骤(2)使用甲醇-乙腈-醋酸盐缓冲液的pH值范围为7-9。
进一步，步骤(2)所述的pH值是采用醋酸调节的。
进一步，甲醇-乙腈-醋酸盐缓冲液的pH值为7.0。
进一步，步骤(2)所述的流动相的流速为1mL/min。
进一步，步骤(2)所述的检测波长为280nm。
进一步，步骤(2)所述的柱温为35℃。
其中：
HPLC仪：岛津：输液单元为LC-20AT，检测器为SPD-20A，脱气机为DGU-A5s
色谱柱：ZorbaxExtendC18(Agilent，250mm×4.6mm，5μm)
流动相：醋酸铵缓冲盐溶液(0.25mol/L的醋酸铵、0.1mol/L的乙二胺四乙酸二钠和三
乙胺，三者比例为100:10:1)-乙腈-甲醇(75:17.5:7.5)
检测波长：280nm
流速：1mL/min
柱温：35℃
由上述技术方案可知，本发明采用以ZorbaxExtendC18(Agilent，250mm×4.6mm，5μm)为色谱柱，能够有效的分析米诺环素；以甲醇-乙腈-醋酸盐缓冲液作为流动相，在适当的紫外检测波长和流速下，通过主成分自身对照法测定米诺环素的有关物质与含量。该方法能够使有关物质很好地达到基线分离，能够准确测定米诺环素的浓度，该方法简单、快速、准确、有效，度高，重现性好，为米诺环素质量标准的制定建立了基础。
附图说明
图1，实例1，醋酸铵缓冲盐溶液(50mmol/L醋酸铵、0.1mol/L的乙二胺四乙酸二钠和三乙胺，三者比例为100:10:1)-乙腈(75:25，pH＝9.00)的HPLC图。
图2，实例2，醋酸铵缓冲盐溶液(250mmol/L的醋酸铵、0.1mol/L的乙二胺四乙酸二钠和三乙胺，三者比例为100:10:1)-乙腈(75:25，pH＝9.00)的HPLC图。
图3，实例3，醋酸铵缓冲盐溶液(250mmol/L的醋酸铵、0.1mol/L的乙二胺四乙酸二钠和三乙胺，三者比例为100:10:1)-乙腈-甲醇(75:15:10，pH＝9.00)的HPLC图。
图4，实例4，醋酸铵缓冲盐溶液(250mmol/L的醋酸铵、0.1mol/L的乙二胺四乙酸二钠和三乙胺，三者比例为100:10:1)-乙腈-甲醇(75:17.5:7.5，pH＝7.00)的HPLC图。
图5，按照实施例4的色谱条件进行检测，空白溶剂的HPLC图。
具体实施方式
以下通过具体实例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护内容不局限于以下实施实例。
以下实施实例中所使用的仪器和药品如下：
HPLC仪为岛津LC-20AT，紫外检测器SPD-20A，LC-solution色谱工作站，色谱柱为ZorbaxExtendC18(Agilent，250mm×4.6mm，5μm)，电子分析天平(美国OHAUS(奥豪斯)公司，十万分之一)，数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，超纯水系统(美国PALLCorporation)，米诺环素，醋酸铵，冰醋酸，色谱甲醇，色谱乙腈，三乙胺，EDTA-2Na。
实施例1
配制0.1mg/mL的米诺环素的水溶液，用0.45μm的微孔滤膜过滤。
采用ZorbaxExtendC18(Agilent，250mm×4.6mm，5μm)为色谱柱，流动相为醋酸铵缓冲盐溶液(50mmol/L醋酸铵、0.1mol/L的乙二胺四乙酸二钠和三乙胺，三者比例为100:10:1)-乙腈(醋酸铵缓冲盐溶液：乙腈体积比为75:25)，用冰醋酸调节pH＝9.00；检测波长为280nm，流速为1mL/min，进样量为20μL，柱温为35℃。得到样品分析谱图。结果虽然达到基线分离，峰形良好，但是米诺环素的有关物质的分离度不高。
实施例2
配制0.1mg/mL的米诺环素的水溶液，用0.45μm的微孔滤膜过滤。
采用ZorbaxExtendC18(Agilent，250mm×4.6mm，5μm)为色谱柱，流动相为醋酸铵缓冲盐溶液(250mmol/L的醋酸铵、0.1mol/L的乙二胺四乙酸二钠和三乙胺，三者体积比例为100:10:1，以下同)-乙腈(醋酸铵缓冲盐溶液：乙腈体积比为75:25)，用冰醋酸调节pH＝9.00；检测波长为280nm，流速为1mL/min，进样量为20μL，柱温为35℃。得到样品分析谱图。结果虽然达到基线分离，峰形良好，但是米诺环素的有关物质的分离度不高。
实施例3
配制0.1mg/mL的米诺环素的水溶液，用0.45μm的微孔滤膜过滤。
采用ZorbaxExtendC18(Agilent，250mm×4.6mm，5μm)为色谱柱，醋酸铵缓冲盐溶液(250mmol/L的醋酸铵、0.1mol/L的乙二胺四乙酸二钠和三乙胺，三者体积比例为100:10:1)-乙腈-甲醇(醋酸铵缓冲盐溶液：乙腈：甲醇体积比为75:15:10体积比，以下同)，用冰醋酸调节pH＝9.00；检测波长为280nm，流速为1mL/min，进样量为20μL，柱温为35℃。得到样品分析谱图。结果虽然达到基线分离，峰形良好，米诺环素的有关物质的分离度也基本达到分析标准，但是分析时间过长。
实施例4
配制0.1mg/mL的米诺环素的水溶液，用0.45μm的微孔滤膜过滤。
采用ZorbaxExtendC18(Agilent，250mm×4.6mm，5μm)为色谱柱，流动相为醋酸铵缓冲盐溶液(0.25mol/L的醋酸铵、0.1mol/L的乙二胺四乙酸二钠和三乙胺，三者体积比例为100:10:1)-乙腈-甲醇(醋酸铵缓冲盐溶液：乙腈：甲醇体积比为75:17.5:7.5体积比，以下同)，用冰醋酸调节pH＝7，检测波长为280nm，流速为1mL/min，进样量为20μL，柱温为35℃。得到样品分析谱图。结果米诺环素的有关物质的最小分离度为1.631，达到基线分离，峰形良好，且分析时间适中，实现了米诺环素有关物质的分析。
实施例5对本发明测定米诺环素有关物质的方法学考察
1.专属性考察
配制0.1mg/L米诺环素的水溶液，用0.45μm的微孔滤膜过滤，按照实施例4的色谱条件进行检测，分别取水、流动相、供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，结果发现水和流动相的溶剂峰均不干扰米诺环素的峰与有关物质的峰，能够达到完全的基线分离。
2.线性关系考察
分别精确配置12.528μg/mL、16.704μg/mL、20.88μg/mL、41.76μg/mL、62.64μg/mL、83.52μg/mL、104.4μg/mL、125.28μg/mL、146.16μg/mL、167.04μg/mL、187.92μg/mL和208.8μg/mL的米诺环素的水溶液，用0.45μm的微孔滤膜过滤，按照实施例4的色谱条件进行检测，进样量为20μL。米诺环素的浓度与峰面积在12.528-208.8μg/mL浓度范围内呈现良好的线性关系，相关度系数为R2＝0.9997。
3.色谱系统度考察
配制0.1mg/mL米诺环素的水溶液，用0.45μm的微孔滤膜过滤，按照实施例4的色谱条件进行检测，进样量为20μL，重复进样6次，测定米诺环素的浓度，计算相对标准偏差分别为1.34％。说明该分析方法度良好。
4.分析方法重现性考察
配制0.1mg/mL米诺环素的水溶液6份，用0.45μm的微孔滤膜过滤，按照实施例4的色谱条件进行检测，进样量为20μL，测定米诺环素的浓度，计算相对标准偏差分别为1.43％。表明该方法重现性良好。
综上所述，本发明方法能够有效的分析，能够准确测定米诺环素的水溶液的浓度，该方法简单、快速、准确、度高、重现性好，可以有效的分析米诺环素的有关物质，为全面检测米诺环素产品中有关物质含量、控制产品质量、保证药品安全性提供了可能。

Claims (7)

1.一种测定米诺环素及其有关物质的HPLC分析方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)待测样品溶液的制备
i将米诺环素用去离子水配制成浓度12.528-208.8μg/mL的溶液，通过色谱分析，得到米诺环素的浓度随面积的变化关系；
ii将米诺环素用去离子水配制成浓度0.1mg/mL的溶液，通过色谱分析，得到谱图并进行分析，通过对样品溶液进行分析得到样品中米诺环素的峰面积；
iii取米诺环素用去离子水稀释成浓度为1μg/mL的对照溶液；
(2)样品检测
采用C18色谱柱，流动相为甲醇-乙腈-醋酸盐缓冲液，其中甲醇的体积分数为7％-7.5％；乙腈的体积分数为17％-17.5％；所述的醋酸盐缓冲液的组成为醋酸铵-EDTA2Na-三乙胺，采用醋酸调节pH值范围至7-9；其中醋酸铵的浓度为0.25mol/L，EDTA-2Na的浓度0.1mol/L，醋酸铵溶液和EDTA2Na溶液以及三乙胺三者的体积比为100:10:1；
流速为0.9-1.1mL/min，检测波长为275-285nm，柱温为30-40℃，取步骤(1)制备好的待测样品溶液i、ii、iii分别注入HPLC，检测后得到谱图并进行分析，通过外标法得到样品中米诺环素的含量，通过自身对照法得到样品中有关物质的含量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的甲醇的体积分数为7.5％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的乙腈的体积分数为17.5％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于甲醇-乙腈-醋酸盐缓冲液的pH值为7.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的流动相的流速为1mL/min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的检测波长为280nm。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的柱温为35℃。
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