CN108884047A - 用于合成被芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物的中间体及其制备方法 - Google Patents

用于合成被芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物的中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下式(VI)结构的化合物，其中，Ar是选自萘环、吡啶环、噻吩环、呋喃环和取代苯环的芳香环或芳杂环；R3为氢或C1‑3烷基。本发明也涉及该化合物的制备方法。所述化合物是用于制备抑制HIF脯氨酸羟化酶的被芳基或杂芳基取代的5‑羟基‑1,7‑萘啶化合物的中间体。

Description

用于合成被芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物的中间体及其制备方法 技术领域
本发明涉及合成领域，具体来说，本发明涉及用于制备抑制HIF脯氨酸羟化酶的被芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物的中间体及其制备方法。
背景技术
HIF的重要作用之一是激活生物体内促红细胞生成素(EPO)的表达。在正常生理状况下，EPO主要由肾脏组织合成并释放，因此肾衰竭的病人因为体内不能正常的合成EPO而饱受缺血之苦。在20世纪八十年代后期，Amgen公司首次成功的将EPO工业化生产，并逐渐将EPO用于慢性肾衰竭、艾滋病、癌症及化疗导致贫血的病人。但是随着EPO的生产及应用得到了巨大的发展，外源性给以EPO仍然面临几个问题：1，EPO的使用费用较高，尤其对于需要长期使用的病患是很大的负担。2，作为一种大分子糖蛋白，EPO同样具有生物利用度低，在生物体内半衰期短，易被胃肠道内的酶体水解等特点，因此EPO必须频繁的注射给药，限制了病人自己用药的可能，给病人来了很大的不便。3，工业化合成的EPO仍然不能避免免疫原性问题，产品存在一定的用药风险。
由于外源性大分子EPO在使用中存在的这些问题，开发小分子HIF脯氨酸羟化酶抑制剂，抑制HIF-α的降解，从而刺激人体生成内源性EPO，将很有希望替代外源性EPO，给病人更多的选择。
由本申请人提交的CN 201510141555.2提供了具有下式(I)结构、用于抑制HIF脯氨酸羟化酶的芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物或其盐：
其中，R1，R2各自独立为氢；R3为氢或C1-3烷基；Ar是选自萘环、吡啶环、噻吩环、呋喃环和取代苯环的芳香环或芳杂环。
需要开发出多种合成途径来合成该抑制剂HIF药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供用于合成抑制HIF脯氨酸羟化酶的芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物或其盐的中间体。
本发明另一个目的是提供制备所述中间体化合物的方法。
本发明的目的是通过下列构思来实现的：一种具有下式(VI)结构的化合物：
其中，Ar是选自萘环、吡啶环、噻吩环、呋喃环和取代苯环的芳香环或芳杂环；
R3为氢或C1-3烷基。
在优选的技术方案中，Ar是萘基。
最为优选的化合物是下式(HIF117-04)化合物：
本发明另一方面提供了结构式(VI)化合物的制备方法，它可按合成方案1进行合成：
合成方案1
具体来说，本发明涉及一种制备下式(VI)化合物的方法，
包括：
步骤1：使下式化合物
与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛加热回流进行缩合反应，生成下式(III)化合物
步骤2：将步骤1得到的中间体(III)与具有下式结构的R3-取代的酰基乙酸甲酯缩合，
形成中间体(IV)
步骤3：使步骤2所得的中间体(IV)的甲基或亚甲基进行溴代，制得溴代物中间体(V)
步骤4：将步骤3所得的中间体(V)用甲苯磺酰甘氨酸甲酯进行取代，制得对甲苯磺酰中间体(VI)
上述步骤2是将3‐二甲氨基‐1‐(4‐甲氧基‐苯基)‐丙烯酮(III)与乙酰乙酸甲酯在铵盐及催化剂存在下，加热缩合形成6‐(4‐氯‐苯基)‐2‐甲基‐烟酸甲酯(IV)。优选的铵盐包括碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵、醋酸铵等，优选的催化剂包括氯化铈(III)、Sn(IV)Cl4、Ti(IV)Cl4、Zn(II)Cl2、Al(III)Cl3、三氟化硼乙醚等路易斯酸，优选的路易酸增强剂为碘化钠，优选的反应溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇等，反应在回流下进行。
上述步骤3是将6‐(4‐氯‐苯基)‐2‐甲基‐烟酸甲酯(IV)上吡啶2‐位甲基进行自由基溴代。溴代试剂优选N‐溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴化铜(II)、液溴等，溴代反应的引发剂优选偶氮二异腈(AIBN)、过氧化苯甲酰等，溴代反应的溶剂优选四氯化碳、二氯甲烷及氯仿。反应在回流下进行，制得溴代中间体2‐溴甲基‐6‐(4‐氯‐苯基)‐烟酸甲酯(V)。
上述步骤4是将2‐溴甲基‐6‐(4‐氯‐苯基)‐烟酸甲酯(V)在碱的催化下被对甲苯磺酰甘氨酸甲酯取代，制得6‐(4‐氯‐苯基)‐2‐{[甲氧基羰基甲基‐(4‐甲基苯基磺酰基)‐氨基]‐甲基}‐烟酸甲酯(VI)。优选的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，优选的反应溶剂是N，N‐二甲基甲酰胺，N‐甲基吡咯烷酮，N，N‐二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等，优选的反应温度为20～80℃。
本发明再一方面提供了式(HIF117‐04)化合物的制备方法，它可按合成方案2进行合成：
合成方案2
具体来说，一种制备式(HIF117-04)化合物的方法
包括：
i)使萘乙酮与二甲苯反应得到3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮(HIF117-01)；
ii)在醋酸铵和乙酸的存在下使步骤i)得到的3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮(HIF117-01)与乙酰乙酸甲酯反应，得到2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(HIF117-02)；
iii)在N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、偶氮二异丁腈(AIBN)和任选的溶剂存在下回流步骤iii)得到的2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(HIF117-02)，得到2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(HIF117-03)和2-双溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯的混合物；
iii’)向步骤iii)所得的混合物中加入亚磷酸二乙酯和N，N-二异丙基乙胺在氮气保护和室温下进行反应，得到2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(HIF117-03)；
iv)向步骤iii’)得到的2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(HIF117-03)中加入对甲苯磺酸甘氨酸甲酯、无水碳酸钾、碘化钠在任选的溶剂中反应，得到2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-1-基-烟酸甲酯(HIF117-04)。
在一个技术方案中，步骤iii)中所用的溶剂为四氯化碳；步骤iv)中所用的溶剂是二甲基甲酰胺。
本发明的中间体可用于制备抑制HIF脯氨酸羟化酶的下式(I)化合物：
其中，R1，R2各自独立为氢；R3为氢或C1-3烷基；Ar是选自萘环、吡啶环、噻吩环、呋喃环和取代苯环的芳香环或芳杂环。其制备流程如下列合成方案3所示：
合成方案3
具体来说，该合成方案包括下列步骤：
A)将本发明的中间体(VI)在碱性条件下先在亚甲基上脱质子形成碳负离子，之后碳负离子进行分子内进攻吡啶环上甲酯基形成酮，并在碱性条件下快速脱去对甲苯磺酰基由此形成5-羟基-1，7-萘啶甲酸甲酯中间体(VII)
B)将步骤A)所得的中间体(VII)的甲酸甲酯与甘氨酸进行交换反应直接制得式(I)化合物。
上述步骤A)是将6‐(4‐氯‐苯基)‐2‐{[甲氧基羰基甲基‐(4‐甲基苯基磺酰基)‐氨基]‐甲基}‐烟酸甲酯(VI)在碱性条件下发生分子内环合，同时脱去对甲苯磺酰基，形成2‐(4‐氯‐苯基)‐5‐羟基‐[1，7]萘啶‐6‐羧酸甲酯(VII)。优选的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠；优选的反应溶剂为N，N‐二甲基甲酰胺，N‐甲基吡咯烷酮，N，N‐二甲基乙酰胺，二甲基亚砜、甲醇、乙醇、四氢呋喃等；优选的反应温度为0～40℃；优选的反应时间为0.5～3小时。
上述步骤B)是将2‐(4‐氯‐苯基)‐5‐羟基‐[1，7]萘啶‐6‐羧酸甲酯(VII)在密闭加热体系中，在碱性条件下与甘氨酸进行交换，直接将2‐(4‐氯‐苯基)‐5‐羟基‐[1，7]萘啶‐6‐羧酸甲酯中 羧酸甲酯置换成羧甲酰氨基乙酸，形成抑制HIF脯氨酸羟化酶的特定目标产物：2‐{5‐羟基‐[2‐(4‐氯)‐苯基]‐1，7‐萘啶‐6‐甲酰氨基}乙酸。优选的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等；优选的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；优选的反应温度为80～140℃。
具体的实施方案
本发明给出的实施例仅用于解释目的，而不是限制本发明，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明作出适当的改变。
实施例1
i)4-氯苯乙酮10.0克(64.7毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(23.1克,194.1毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮黄色固体7.5克，55.5％。
ii)将3.85克步骤i)得到的3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮(20.0毫摩尔，1.0当量)，2.79克丙酰乙酸甲酯(24.0毫摩尔，1.2当量)，3.08克醋酸铵(40.0毫摩尔，2.0当量)，1.5克七水氯化铈(III)(4.0毫摩尔，0.2当量)，600毫克碘化钠(4.0毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.8克6-(4-氯-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯淡黄色晶体，58.3％。
iii)3.2克步骤ii)得到的6-(4-氯-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯(12.2毫摩尔，1.0当量)，2.3毫克N-溴代丁二酰亚胺(12.8毫摩尔，1.05当量)，200.1毫克偶氮二异丁腈(1.22毫摩尔，0.1当量)及15ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反 应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.5克2-(1－溴乙基)-6-(4-氯-苯基)-烟酸甲酯白色固体，60.2％。
(iv)1.5克步骤iii)得到的2-(1-溴乙基)-6-(4-氯-苯基)-烟酸甲酯(4.4毫摩尔，1.0当量)，1.0克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(4.18毫摩尔，0.95当量)，1.22克碳酸钾(8.81毫摩尔，2.0当量)，67毫克碘化钠(0.44毫摩尔，0.1当量)，8ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.5克6-(4-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯白色固体，67.6％。
实施例2
i)15克4-甲氧基苯乙酮(99.0毫摩尔，1.0当量)，35.4克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(297毫摩尔，3.0当量)，100ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得16.0克3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮黄色固体，78.8％。
ii)将3.0克步骤i)得到的3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮(15.9毫摩尔，1.0当量)，2.2克乙酰乙酸甲酯(19.0毫摩尔，1.2当量)，2.45克醋酸铵(31.8毫摩尔，2.0当量)，1.2克七水氯化铈(III)(3.2毫摩尔，0.2当量)，480毫克碘化钠(3.2毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.0克6-(4-甲氧 基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯白色固体，53.1％。
iii)1.3克步骤ii)得到的6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯(4.78毫摩尔，1.0当量)，894毫克N-溴代丁二酰亚胺(5.02毫摩尔，1.05当量)，78.6毫克偶氮二异丁腈(0.48毫摩尔，0.1当量)及10ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.14克2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯黄色固体，67.4％。
iv)1.1克步骤iii)得到的2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯(3.27毫摩尔，1.0当量)，753毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(3.11毫摩尔，0.95当量)，902.5毫克碳酸钾(6.54毫摩尔，2.0当量)，49.5毫克碘化钠(0.33毫摩尔，0.1当量)，8mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得500毫克2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯黄色油状物，31.6％。
实施例3
i)15克4-甲氧基苯乙酮(99.0毫摩尔，1.0当量)，35.4克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(297毫摩尔，3.0当量)，100ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得16.0克3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮黄色固体，78.8％。
ii)将3.78克步骤i)得到的3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮(20.0毫摩 尔，1.0当量)，3.12克丙酰乙酸甲酯(24.0毫摩尔，1.2当量)，3.08克醋酸铵(40.0毫摩尔，2.0当量)，900毫克七水氯化铈(III)(2.4毫摩尔，0.2当量)，360毫克碘化钠(2.4毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.0克2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯白色固体，55.4％。
iii)500毫克步骤ii)得到的2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯(1.85毫摩尔，1.0当量)，345毫克N-溴代丁二酰亚胺(1.94毫摩尔，1.05当量)，30.4毫克偶氮二异丁腈(0.18毫摩尔，0.1当量)及10ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得470毫克2-(1-溴-乙基)-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯白色固体，72.7％。
iv)470毫克步骤iii)得到的2-(1-溴-乙基)-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯(1.34毫摩尔，1.0当量)，308毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(1.27毫摩尔，0.95当量)，370毫克碳酸钾(2.68毫摩尔，2.0当量)，20毫克碘化钠(0.13毫摩尔，0.1当量)，8ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得350毫克2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯淡黄色油状物，51％。
实施例4
i)3-甲氧基苯乙酮10.0克(66.6毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛23.8克(199.8毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得10.0克3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮红棕色油，73.2％。
ii)将3.78克步骤i)得到的3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮(20.0毫摩尔，1.0当量)，3.12克丙酰乙酸甲酯(24.0毫摩尔，1.2当量)，3.08克醋酸铵(40.0毫摩尔，2.0当量)，1.5克七水氯化铈(III)(4.0毫摩尔，0.2当量)，600毫克碘化钠(4.0毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3克2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯黄色液体，55.3％。
iii)2.0克步骤ii)得到的2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯(8.23毫摩尔，1.0当量)，1.54克N-溴代丁二酰亚胺(8.64毫摩尔，1.05当量)，135毫克偶氮二异丁腈(0.82毫摩尔，0.1当量)及15ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.5克6-(1-溴乙基)-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯淡黄色色固体，57.0％。
iv)1.1克步骤iii)得到的6-(1-溴乙基)-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯(3.43毫摩尔，1.0当量)，790毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(3.26毫摩尔，0.95当量)，946.7毫克碳酸钾(6.86毫摩尔，2.0当量)，51毫克碘化钠(0.34毫摩尔，0.1当量)，8mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得450毫克6-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯黄色固体，27.2％。
实施例5
i)10克4-叔丁基苯乙酮(56.7毫摩尔，1.0当量)，20.3克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(170毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得7.0克1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮淡黄色固体，53.4％。
ii)将3.0克步骤i)得到的1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(12.9毫摩尔，1.0当量)，2.0克丙酰乙酸甲酯(15.4毫摩尔，1.2当量)，2.0克醋酸铵(25.8毫摩尔，2.0当量)，483毫克七水氯化铈(III)(1.29毫摩尔，0.2当量)，194毫克碘化钠(1.29毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.0克6-(4-叔丁基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯黄色液体，52.2％。
iii)1.8克步骤ii)得到的6-(4-叔丁基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯(6.06毫摩尔，1.0当量)，1.13克N-溴代丁二酰亚胺(6.36毫摩尔，1.05当量)，100毫克偶氮二异丁腈(0.6毫摩尔，0.1当量)及10ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.5克2-(1-溴-乙基)-6-(4-叔丁基-苯基)-烟酸甲酯黄色液体，66.8％。
iv)1.5克步骤iii)得到的2-(1-溴-乙基)-6-(4-叔丁基-苯基)-烟酸甲酯(4.0毫摩尔，1.0当量)，919毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(3.78毫摩尔，0.95当量)，1.1克碳酸钾(8.0毫摩尔，2.0当量)，60毫克碘化钠(0.4毫摩尔，0.1当量)，10ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监监控原料基本反应完全。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得600毫克6-(4-叔丁基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯黄色油状物，27.9％。
实施例6
i)10克3-乙酰基吡啶(82毫摩尔，1.0当量)，29.3克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(246毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得12.0克3-二甲氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮黄色固体，83.3％。
ii)将4.83克步骤i)得到的3-二甲氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(30.0毫摩尔，1.0当量)，4.68克丙酰乙酸甲酯(36.0毫摩尔，1.2当量)，4.62克醋酸铵(60.0毫摩尔，2.0当量)，2.25克七水氯化铈(III)(6.0毫摩尔，0.2当量)，900毫克碘化钠(6.0毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得4.5克6-乙基-[2，3']双吡啶基-5-羧酸甲酯黄色固体，61.9％。
iii)3.0克步骤ii)得到的6-乙基-[2，3']双吡啶基-5-羧酸甲酯(11.1毫摩尔，1.0当量)，2.07克N-溴代丁二酰亚胺(11.66毫摩尔，1.05当量)，182毫克偶氮二异丁腈(1.12毫摩尔，0.1当量)及四氯化碳15ml混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.5克6-(1-溴乙基)-[2,3’]双吡啶基-5-羧酸甲酯黄色液体，64.6％。
iv)2.5克步骤iii)得到的6-(1-溴乙基)-[2,3’]双吡啶基-5-羧酸甲酯(7.16毫摩尔，1.0当量)，1.65克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(6.8毫摩尔，0.95当量)，1.98克碳酸钾(14.3毫摩尔，2.0当量)，108毫克碘化钠(0.72毫摩尔，0.1当量)，15ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.0克6-(1-(N-(2-甲氧-2-氧代乙基)-4-甲基苯磺酰氨基)丙烷-2-基)-[2,3’]双吡啶基-5-羧酸甲酯黄色油状物，27.3％。
实施例7
i)10.0克3-溴苯乙酮(50.2毫摩尔，1.0当量)，18.0克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(150.7毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得7.0克1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黄色固体，55.1％。
ii)将2.6克步骤i)得到的1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(10.2毫摩尔，1.0当量)，1.59克乙酰乙酸甲酯(12.2毫摩尔，1.2当量)，1.57克醋酸铵(20.4毫摩尔，2.0当量)，765毫克七水氯化铈(III)(2.04毫摩尔，0.2当量)，306毫克碘化钠(2.04毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.2克6-(3-溴-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯黄色液体，67.7％。
iii)2.0克步骤ii)得到的6-(3-溴-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯(6.25毫摩尔，1.0当量)，1.17克N-溴代丁二酰亚胺(6.56毫摩尔，1.05当量)，103毫克偶氮二异丁腈(0.62毫摩尔，0.1当量)及10ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.8克2-溴甲基-6-(3-溴-苯基)-烟酸甲酯黄色液体，72.6％。
iv)2.0克步骤iii)得到的2-溴甲基-6-(3-溴-苯基)-烟酸甲酯(5.0毫摩尔，1.0当量)，1.15毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(4.75毫摩尔，0.95当量)，1.38克碳酸钾(10.0毫摩尔，2.0当量)，75毫克碘化钠(0.5毫摩尔，0.1当量)，10ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.0克6-(3-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯黄色油状物，35.7％。
实施例8
i)10.0克3-氯苯乙酮(64.7毫摩尔，1.0当量)，23.1克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(194.1毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得12克1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黄色固体，88.7％。
ii)将4.5克步骤i)得到的1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(21.5毫摩尔，1.0当量)，3.36克乙酰乙酸甲酯(25.8毫摩尔，1.2当量)，3.31克醋酸铵(43.0毫摩尔，2.0当量)，1.61克七水氯化铈(III)(4.3毫摩尔，0.2当量)，645毫克碘化钠(4.3毫摩尔，0.2当量)及40ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.9克6-(3-氯-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯淡黄色固体，49.1％。
iii)2.9克步骤ii)得到的6-(3-氯-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯(10.7毫摩尔，1.0当量)，2.0克N-溴代丁二酰亚胺(11.24毫摩尔，1.05当量)，180.6毫克偶氮二异丁腈(1.1毫摩尔，0.1当量)及15ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.8克2-溴甲基-6-(3-氯-苯基)-烟酸甲酯黄色液体，74.1％。
iv)2.8克步骤iii)得到的2-溴甲基-6-(3-氯-苯基)-烟酸甲酯(7.91毫摩尔，1.0当量)，1.82克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(7.51毫摩尔，0.95当量)，2.18克碳酸钾(15.82毫摩尔，2.0当量)，118.5毫克碘化钠(0.79毫摩尔，0.1当量)，15ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.3克6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯黄色油状物，31.9％。
实施例9
i)10.0克3-溴苯乙酮(50.2毫摩尔，1.0当量)，18.0克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(150.7毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得7.0克1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黄色固体，55.1％。
ii)将4.2克步骤i)得到的1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(20.1毫摩尔，1.0当量)，2.75克丙酰乙酸甲酯(24.1毫摩尔，1.2当量)，3.1克醋酸铵(40.2毫摩尔，2.0当量)，1.51毫克七水氯化铈(III)(4.02毫摩尔，0.2当量)，603毫克碘化钠(4.02毫摩尔，0.2当量)及40ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.7克6-(3-溴-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯黄色液体，60.4％。
iii)4.0克步骤ii)得到的6-(3-溴-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯(13.3毫摩尔，1.0当量)，2.48克N-溴代丁二酰亚胺(14.0毫摩尔，1.05当量)，220毫克偶氮二异丁腈(1.34毫摩尔，0.1当量)及20ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.9克2-(1-溴乙基)-6-(3-溴-苯基)-烟酸甲酯淡黄色固体，72.6％。
iv)1.9克步骤iii)得到的2-(1-溴乙基)-6-(3-溴-苯基)-烟酸甲酯(5.0毫摩尔，1.0当量)，1.15毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(4.75毫摩尔，0.95当量)，1.38克碳酸钾(10.0毫摩尔，2.0当量)，75毫克碘化钠(0.5毫摩尔，0.1当量)，10ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2.5克6-(3-溴-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯黄色油状物，91.6％。
实施例10
i)10.0克3-氯苯乙酮(64.7毫摩尔，1.0当量)，23.1克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(194.1毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得12克1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黄色固体，88.7％。
ii)将4.3克1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(16.9毫摩尔，1.0当量)，2.31克丙酰乙酸甲酯(20.2毫摩尔，1.2当量)，2.6克醋酸铵(33.8毫摩尔，2.0当量)，1.27克七水氯化铈(III)(3.38毫摩尔，0.2当量)，507毫克碘化钠(3.38毫摩尔，0.2当量)及40ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.5克6-(3-氯-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯淡黄色固体，79.5％。
iii)3.5克6-(3-氯-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯(13.6毫摩尔，1.0当量)，2.54克N-溴代丁二酰亚胺(14.3毫摩尔，1.05当量)，223.5毫克偶氮二异丁腈(1.36毫摩尔，0.1当量)及15ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.4克2-(1-溴乙基)-6-(3-氯-苯基)-烟酸甲酯黄色液体，85％。
iv)3.4克2-(1-溴乙基)-6-(3-氯-苯基)-烟酸甲酯(10.1毫摩尔，1.0当量)，2.32克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(9.6毫摩尔，0.95当量)，2.79克碳酸钾(20.2毫摩尔，2.0当量)，151.5毫克碘化钠(1.01毫摩尔，0.1当量)，15ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2.4克6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯黄色固体，31.9％。
实施例11
i)10克4-叔丁基苯乙酮(56.7毫摩尔，1.0当量)，20.3克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(170毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得7.0克1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮淡黄色固体，53.4％。
ii)将5.5克1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(23.8毫摩尔，1.0当量)，3.25克乙酰乙酸甲酯(28.6毫摩尔，1.2当量)，3.67克醋酸铵(47.6毫摩尔，2.0当量)，1.78克七水氯化铈(III)(4.76毫摩尔，0.2当量)，714毫克碘化钠(4.76毫摩尔，0.2当量)及50ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得5.4克6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯黄色液体，80.0％。
iii)5.4克6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯(19.1毫摩尔，1.0当量)，3.56克N-溴代丁二酰亚胺(20.0毫摩尔，1.05当量)，312毫克偶氮二异丁腈(1.9毫摩尔，0.1当量)及20ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得4.0克2-溴甲基-6-(4-叔丁基-苯基)-烟酸甲酯黄色油，58％。
iv)4.0克2-溴甲基-6-(4-叔丁基-苯基)-烟酸甲酯(11.1毫摩尔，1.0当量)，2.55克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(10.5毫摩尔，0.95当量)，3.06克碳酸钾(22.2毫摩尔，2.0当量)，166.5毫克碘化钠(1.11毫摩尔，0.1当量)，15ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得4克6-(4-叔丁基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯黄色油，68.7％。
实施例12
i)10.0克4-溴苯乙酮(50.2毫摩尔，1.0当量)，18.0克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(150.7毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得10.4克1-(4-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黄色固体，82.2％。
ii)将5.0克1-(4-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(19.6毫摩尔，1.0当量)，2.68克乙酰乙酸甲酯(23.5毫摩尔，1.2当量)，3.02克醋酸铵(39.2毫摩尔，2.0当量)，881毫克七水氯化铈(III)(2.35毫摩尔，0.2当量)，352毫克碘化钠(2.35毫摩尔，0.2当量)及40ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得4.7克6-(4-溴-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯黄色固体，78.33％。
iii)4.6克6-(4-溴-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯(15.3毫摩尔，1.0当量)，2.86克N-溴代丁二酰亚胺(16.06毫摩尔，1.05当量)，251.2毫克偶氮二异丁腈(1.53毫摩尔，0.1当量)及20ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.0克2-溴甲基-6-(4-溴-苯基)-烟酸甲酯黄色液体，51.3％。
iv)3.0克2-溴甲基-6-(4-溴-苯基)-烟酸甲酯(7.89毫摩尔，1.0当量)，1.81毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(7.50毫摩尔，0.95当量)，2.12克碳酸钾(15.78毫摩尔，2.0当量)，118.5毫克碘化钠(0.79毫摩尔，0.1当量)，15ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.1克6-(4-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯黄色油状物，25.5％。
实施例13
i)10.0克1-乙酰萘(58.8毫摩尔，1.0当量)，21.0克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(176.2毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得10.0克3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮红棕色油，79.2％。
ii)将7.5克3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮(33.3毫摩尔，1.0当量)，4.6克乙酰乙酸甲酯(40.0毫摩尔，1.2当量)，5.13克醋酸铵(66.6毫摩尔，2.0当量)，2.5克七水氯化铈(III)(6.66毫摩尔，0.2当量)，999毫克碘化钠(6.66毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得7.0克2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯红棕色液体，75.8％。
iii)4.0克2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(14.4毫摩尔，1.0当量)，2.69克N-溴代丁二酰亚胺(15.1毫摩尔，1.05当量)，236.2毫克偶氮二异丁腈(1.44毫摩尔，0.1当量)及30ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.0克2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯黄色液体，58.7％。
iv)3.0克2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(9.8毫摩尔，1.0当量)，2.25克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(9.31毫摩尔，0.95当量)，2.70克碳酸钾(19.6毫摩尔，2.0当量)，147毫克碘化钠(0.98毫摩尔，0.1当量)，15ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.2克2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-1-基-烟酸甲酯白色固体，23.6％。
实施例14
i)3-甲氧基苯乙酮10.0克(66.6毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛23.8克(199.8毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮红棕色油10.0克，73.2％。
ii)将3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮6.1克(29.3毫摩尔，1.0当量)，乙酰乙酸甲酯4.1克(35.1毫摩尔，1.2当量)，醋酸铵4.52克(58.6毫摩尔，2.0当量)，七水氯化铈(III)2.2克(5.86毫摩尔，0.2当量)，碘化钠879毫克(5.86毫摩尔，0.2当量)及异丙醇40ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯棕黄色液体6.0克，80.0％。
iii)6-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯6.0克(23.3毫摩尔，1.0当量)，N-溴代丁二酰亚胺4.36克(24.5毫摩尔，1.05当量)，偶氮二异丁腈382.6毫克(2.33毫摩尔，0.1当量)及四氯化碳30ml混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯黄色液体5.5克，70.5％。
iv)2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯4.0克(11.7毫摩尔，1.0当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯2.69克(11.1毫摩尔，0.95当量)，碳酸钾3.23克(23.4毫摩尔，2.0当量)，碘化钠160.5毫克(1.17毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺10ml混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-(3-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯黄色油4.8克，82.3％。
实施例15
i)1-乙酰基噻吩12.8克(100.0毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛35.8克(300.0毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21h)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-噻吩-2-基-丙烯酮棕黄色固体7.0克，38.7％。
ii)将3-二甲氨基-1-噻吩-2-基-丙烯酮5.5克(30.0毫摩尔，1.0当量)，乙酰乙酸甲酯4.10克(36.0毫摩尔，1.2当量)，醋酸铵4.60克(60.0毫摩尔，2.0当量)，七水氯化铈(III)2.25克(6.0毫摩尔，0.2当量)，碘化钠900毫克(6.0毫摩尔，0.2当量)及异丙醇50ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-甲基-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯白色固体2.0克，28.6％。
iii)2-甲基-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯2.0克(8.7毫摩尔，1.0当量)，N-溴代丁二酰亚胺1.63克(9.13毫摩尔，1.05当量)，偶氮二异丁腈285.7毫克(0.87毫摩尔，0.1当量)及四氯化碳15ml混合，回流搅拌反应6h后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯黄色液体2.0克，74.1％。
iv)2-溴甲基-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯2.0克(6.43毫摩尔，1.0当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯1.48克(6.11毫摩尔，0.95当量)，碳酸钾1.77克(12.86毫摩尔，2.0当量)，碘化钠96毫克(0.64毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺10ml混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯黄色固体2克，65.6％。
实施例16
i)2-乙酰萘10.0克(58.8毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛21.0克(176.2毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-萘-2-基-丙烯酮棕黄色固体11.5克，87.1％。
ii)将3-二甲氨基-1-萘-2-基-丙烯酮5.0克(22.1毫摩尔，1.0当量)，乙酰乙酸甲酯3.0克(26.5毫摩尔，1.2当量)，醋酸铵3.4克(44.2毫摩尔，2.0当量)，七水氯化铈(III)1.65克(4.4毫摩尔，0.2当量)，碘化钠660毫克(4.4毫摩尔，0.2当量)及异丙醇30ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-甲基-6-萘-2-基-烟酸甲酯黄色固体2.0克，28.6％。
iii)2-甲基-6-萘-2-基-烟酸甲酯2.0克(7.2毫摩尔，1.0当量)，N-溴代丁二酰亚胺1.35克(7.58毫摩尔，1.05当量)，偶氮二异丁腈118.2毫克(0.72毫摩尔，0.1当量)及四氯化碳15ml混合，回流搅拌反应6h后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-萘-2-基-烟酸甲酯黄色液体2.0克，78.1％。
iv)2-溴甲基-6-萘-2-基-烟酸甲酯2.0克(5.63毫摩尔，1.0当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯1.30克(5.35毫摩尔，0.95当量)，碳酸钾1.55克(11.26毫摩尔，2.0当量)，碘化钠84毫克(0.56毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺10ml混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-2-基-烟酸甲酯黄色固体1.0克，34.2％。
实施例17
i)3-氟苯乙酮10.0克(72.4毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛25.9克(217.2毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21h)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-(3-氟-苯基)-丙烯酮棕黄色固体12.0克，85.7％。
ii)将3-二甲氨基-1-(3-氟-苯基)-丙烯酮5.0克(25.8毫摩尔，1.0当量)，乙酰乙酸甲酯3.52克(30.9毫摩尔，1.2当量)，醋酸铵3.98克(51.6毫摩尔，2.0当量)，七水氯化铈(III)1.93克(5.16毫摩尔，0.2当量)，碘化钠774毫克(5.16毫摩尔，0.2当量)及异丙醇30ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(3-氟-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯白色固体4.8克，75.9％。
iii)6-(3-氟-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯4.7克(19.2毫摩尔，1.0当量)，N-溴代丁二酰亚胺3.58克(20.1毫摩尔，1.05当量)，偶氮二异丁腈315毫克(1.92毫摩尔，0.1当量)及四氯化碳20ml混合，回流搅拌反应6h后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-(3-氟-苯基)-烟酸甲酯黄色固体4.5克，72.6％。
iv)2-溴甲基-6-(3-氟-苯基)-烟酸甲酯4.5克(13.9毫摩尔，1.0当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯3.2克(13.2毫摩尔，0.95当量)，碳酸钾3.84克(27.8毫摩尔，2.0当量)，碘化钠208.5毫克(1.39毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺15ml混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-(3-氟-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯白色固体3.5克，51.8％。
实施例18
i)3-硝基苯乙酮10克(60.6毫摩尔，1当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛35.63克(181毫摩尔，3当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-(3-硝基-苯基)-丙烯酮黄色固体11.34克。
ii)将3-二甲氨基-1-(3-硝基-苯基)-丙烯酮6.31克(28.7毫摩尔，1当量)，丙酰乙酸甲酯4.47克(34.4毫摩尔，1.2当量)，醋酸铵4.42克(57.4毫摩尔，2.0当量)，七水氯化铈(III)2.14克(5.7毫摩尔，0.2当量)，碘化钠860毫克(5.7毫摩尔，0.2当量)及异丙醇35ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(3-硝基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯黄色固体1.55克。
iii)6-(3-硝基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯1.55克(5.4毫摩尔，1当量)，N-溴代丁二酰亚胺1.16克(6.5毫摩尔，1.2当量)，偶氮二异丁腈45毫克(0.27毫摩尔，0.05当量)及四氯化碳40ml混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-(1-溴乙基)-6-(3-硝基-苯基)-烟酸甲酯固体1.51克。
iv)2-(1-溴乙基)-6-(3-硝基-苯基)-烟酸甲酯1.51克(4.1毫摩尔，1当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯996毫克(4.1毫摩尔，1当量)，碳酸钾1.2克(8.2毫摩尔，2当量)，碘化钠60毫克(0.4毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺30ml混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-(3-硝基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯固体670毫克。
实施例19
i)4-乙酰基苯腈14.5克(100毫摩尔，1当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛35.7克(300毫摩尔，3当量)，二甲苯80ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-(4-氰基苯基)-丙烯酮褐色固体18.36克。
ii)将3-二甲氨基-1-(4-氰基苯基)-丙烯酮18.36克(91.8毫摩尔，1当量)，丙酰乙酸甲酯11.3克(110毫摩尔，1.2当量)，醋酸铵14.1克(183毫摩尔，2当量)，七水氯化铈(III)7.5克(20毫摩尔，0.2当量)，碘化钠3克(20毫摩尔，0.2当量)及异丙醇100ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(4-氰基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯黄色固体800毫克。
iii)6-(4-氰基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯800毫克(3毫摩尔，1当量)，N-溴代丁二酰亚胺640毫克(3.6毫摩尔，1.2当量)，偶氮二异丁腈25毫克(0.15毫摩尔，0.05当量)及四氯化碳30ml混合，回流搅拌反应6h后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-(1-溴乙基)-6-(4-氰基-苯基)-烟酸甲酯黄色固体960毫克。
iv)2-(1-溴乙基)-6-(4-氰基-苯基)-烟酸甲酯960毫克(2.7毫摩尔，1当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯656毫克(2.7毫摩尔，1当量)，碳酸钾759毫克(5.5毫摩尔，2当量)，碘化钠45毫克(0.3毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺20ml混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-(4-氰基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯黄色固体720毫克。
实施例20
i)4-三氟甲基苯乙酮15克(80毫摩尔，1当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛28.6克(240毫摩尔，3当量)，二甲苯60ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮黄色固体12.12克。
ii)将3-二甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮12.1克(50毫摩尔，1当量)，乙酰乙酸甲酯8.7克(75毫摩尔，1.5当量)，醋酸铵7.7克(100毫摩尔，2.0当量)，七水氯化铈(III)3.75克(10毫摩尔，0.2当量)，碘化钠1.5克(10毫摩尔，0.2当量)及异丙醇70ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯固体12.9克。
iii)6-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯12.9克(43.7毫摩尔，1当量)，N-溴代丁二酰亚胺9.34克(52.5毫摩尔，1.2当量)，偶氮二异丁腈358毫克(2.2毫摩尔，0.05当量)及四氯化碳50ml混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯油状物14.47克。
iv)2-溴甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯14.4克(38.8毫摩尔，1当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯9.42克(38.8毫摩尔，1当量)，碳酸钾10.7克(77.6毫摩尔，2当量)，碘化钠578毫克(3.9毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺100ml混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-(4-三氟甲基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯油状物7.87克。
实施例21
i)苯乙酮5克，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛15克，二甲苯60ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-苯基-丙烯酮黄色固体4.5克，62％。
ii)将3-二甲氨基-1-苯基-丙烯酮4.2克，乙酰乙酸甲酯4.68克，醋酸铵4.29克，七水氯化铈(III)1.97克，碘化钠1.0克及异丙醇50ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-苯基-2-乙基-烟酸甲酯固体2.97克，71％。
iii)6-苯基-2-乙基-烟酸甲酯2.9g，N-溴代丁二酰亚胺2克，偶氮二异丁腈1克及四氯化碳100ml混合，回流搅拌反应6小时后，反应液抽滤除去不溶物后滤液浓缩直接用于第4步。
iv)2-(1-溴乙基)-6-苯基-烟酸甲酯粗品，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯2.6克，碳酸钾4.0g，碘化钠320毫克，N，N-二甲基甲酰胺100ml混合后于50℃下反应8小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)监控原料基本反应完全。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-苯基-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯1.0g。
实施例22
i)3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮的制备：
3L三口烧瓶中加入500g萘乙酮(2.94摩尔),1050g N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)(8.81摩尔)和二甲苯500ml，搅拌，加热至回流，约120-125℃下反应24小时。TLC监控原料基本反应完全。停止反应，反应液彻底浓缩至干，得到的粗品待用，约650g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.94(dd,J＝6.6,3.2Hz,2H),7.51(td,J＝5.8,5.2,2.5Hz,5H),5.44(d,J＝12.6Hz,1H),3.01(s,3H),2.84(s,3H)。LC-MS 226[M+H]+
i)2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯的制备：
在3L烧瓶中加入643g 3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮(2.85摩尔)，397.8g乙酰乙酸甲酯(3.42摩尔)，440.9g醋酸铵(5.72摩尔)和乙酸1300ml，加热至回流反应3-5小时，LC-MS监控，原料基本反应完全(小于5％)停止反应。旋去大部分乙酸，残留物加入4L纯化水，使用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，使用大量饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性(有大量气体生成)。分液，有机相干燥后彻底旋干。残留物加入适量甲醇溶解，在室温下，加入饱和HCl的甲醇溶液(4当量)，搅拌使产物成盐。旋干甲醇，残留物加入乙酸乙酯，升温浆洗1小时，冷却后过滤得到淡黄色固体(产物的盐酸盐)；如果产物成盐不彻底，乙酸乙酯母液中残留较多游离态，重复以上成盐步骤。将得到的固体，分散在乙酸乙酯中，使用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，分液，乙酸乙酯层干燥后，旋干，固化后得三取代的吡啶产物，待用。合并收率约50-60％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.16–8.03(m,1H),7.92(dd,J＝8.6,6.8Hz,2H),7.62(dd,J＝7.0,1.3Hz,1H),7.59–7.52(m,1H),7.52–7.37(m,3H),3.97(s,3H),2.97(s,3H)。
LC-MS 278[M+H]+
iii)2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯的制备
在烧瓶中加入347.5g 2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(1.25摩尔)、446.6g NBS(2.51摩尔)、41.2g AIBN(0.25摩尔)和1750ml四氯化碳，加热至回流反应。
随着温度升高，引发，开始反应，溶液颜色逐渐变深。反应约2-3小时后，取样，LC-MS监测反应情况。
此时若原料未反应完全，补加0.5eq的NBS和0.05eq的AIBN，反应1-2小时后，再次LC-MS监测，直至原料几乎完全转化为单溴代物和双溴代物(LC-MS监测可以不关注单溴代和双溴代的比例)。
反应完全后，降至室温，过滤体系中的固体，滤饼用四氯化碳洗涤后弃去，滤液旋干，彻底蒸除四氯化碳(影响下步反应)，得粗品待用。
根据LC-MS监控得到的双溴代的比例，将得到的粗品溶于干燥的THF，加入对应量的亚磷酸二乙酯(5.0当量)和DIPEA(5.0当量)。在氮气保护下，室温 下反应约2-2.5小时(时间延长会有杂质产生)，LC-MS监测表明双溴代几乎完全转化为单溴代物。
旋蒸至不出液，残留物加入水，乙酸乙酯，萃取2次后，合并有机相，干燥后旋干，残留物加入5倍量甲醇升温至回流浆洗1-2小时，然后降至室温后过滤得土黄色固体待用；或者柱层析得到淡黄色固体，两种处理方式产率相当，柱层析得到的产物纯度略好。两步反应总收率60％左右。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝8.1Hz,1H),8.19–8.09(m,1H),8.00–7.88(m,2H),7.70–7.45(m,5H),5.16(s,2H),4.03(s,3H)。
LC-MS 355.357[M+H]+
iv)2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-1-基-烟酸甲酯的制备
1.5L烧瓶中加入500g 2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(1.40摩尔)、340g对甲苯磺酸甘氨酸甲酯(1.40摩尔)、138.21g无水碳酸钾(2.80摩尔)和149.89g碘化钠(0.14摩尔)并加入2000mlDMF作为溶剂，升温至55℃反应2-3小时，TLC监控至原料基本反应完全。
降温，过滤，滤饼弃去，滤液加入纯化水，使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相水洗涤三次，饱和食盐水洗涤一次后干燥，浓缩至干。加入乙酸乙酯(按产物重量加，每克产物4毫升)，升温回流至全溶后搅拌1小时，后缓慢降至0-5℃，过滤，滤饼使用冷乙酸乙酯洗涤后，真空45℃干燥。重结晶后产率约50％。TLC监控至原料基本反应完全。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(t,J＝7.4Hz,2H),7.61(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(dd,J＝13.7,7.7Hz,3H),7.50–7.43(m,2H),6.95(d,J＝7.9Hz,2H),5.21(s,2H),4.37(s,2H),3.99(s,3H),3.58(s,3H),2.17(s,3H)。
LC-MS 519[M+H]+
本发明特定的中间体可用于制备CN 201510141555.2申请中的抑制HIF脯氨酸羟化酶的芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物或其盐的实施方案，在此一并并入CN 201510141555.2申请全文，供理解本发明用。

Claims (7)

  1. 一种具有下式(VI)结构的化合物：
    其中，Ar是选自萘环、吡啶环、噻吩环、呋喃环和取代苯环的芳香环或芳杂环；
    R3为氢或C1-3烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中Ar是萘基。
  3. 根据权利要求1所述的化合物，其是下式(HIF117-04)结构：
  4. 一种制备权利要求1所述化合物的方法，包括：
    步骤1：使下式化合物
    与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛加热回流进行缩合反应，生成下式(III)化合物
    步骤2：在铵盐、催化剂及溶剂的存在下，将步骤1得到的中间体(III)与具有下式结构的R3-取代的酰基乙酸甲酯回流缩合，
    形成中间体(IV)
    步骤3：在溴代反应的引发剂和溶剂存在下，使步骤2所得的中间体(IV)的甲基或亚甲基进行溴代，制得溴代物中间体(V)
    步骤4：在碱的催化下，在溶剂存在下，将步骤3所得的中间体(V)用甲苯磺酰甘氨酸甲酯进行取代，制得对甲苯磺酰中间体(VI)
  5. 如权利要求4所述的方法，其中，所述步骤1中使用选自甲苯、二甲苯的溶剂；所述步骤2中的铵盐选自碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵、醋酸铵，所述的催 化剂选自氯化铈(III)、SnCl4、TiCl4、ZnCl2、AlCl3、三氟化硼乙醚，所述的反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇；所述步骤3的溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴化铜(II)、液溴，溴代反应的引发剂选自偶氮二异腈、过氧化苯甲酰，溴代反应的溶剂选自四氯化碳、二氯甲烷及氯仿；所述步骤4中的碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，所述反应溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，反应温度为20～80℃。
  6. 一种制备如权利要求3所述化合物的方法，包括下列步骤：
    i)使萘乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮(HIF117-01)；
    ii)在醋酸铵和乙酸的存在下使步骤i)得到的3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮与乙酰乙酸甲酯反应，得到2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯；
    iii)在N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈存在下回流步骤iii)得到的2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯，得到2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(HIF117-03)和2-双溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯的混合物；
    iii’)向步骤iii’)所得的混合物中加入亚磷酸二乙酯和N，N-二异丙基乙胺在氮气保护和室温下进行反应，得到2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯；
    iv)向步骤iii’)得到的2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯中加入对甲苯磺酸甘氨酸甲酯、无水碳酸钾、碘化钠在任选的溶剂中反应，得到2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-1-基-烟酸甲酯。
  7. 根据权利要求6所述的方法，其中步骤iii)在溶剂中进行，所述溶剂为四氯化碳；步骤iv)在溶剂中进行，所述溶剂是二甲基甲酰胺。
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