JPS5842878B2 - １２−オキソコラン酸トシルヒドラゾン化合物、その製法ならびに利用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、後記式（ｆ）で表わされる１２−オキソコラ
ン酸トシルヒドラゾン化合物から後記式（ｍ）で表わさ
れる公知化合物ケノデオキシコール酸を製造する方法に
関する。

該式（ＩＩＩ）化合物は胆石溶解作用などの優れた生理
活性を有するほか、利胆剤として有用なウルソデオキシ
コール酸の製造の中間体としても有用な公知化合物であ
る。

上記式（Ｉｎ）化合物の製造原料として用いられる１２
−オキソコラン酸トシルヒドラゾン化合物は、下記式で
表わすことができる。

但し式中、Ｒ１及びＲ２は、同一もしくは異って、アシ
ル基を示し、Ｔｓはトシル基を示し、Ｒ３はアルキル基
を示す。

上記式（Ｉ）化合物は、下記式（ＩＩ） 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）について述べたと
同義、 テ表わされる１２−オキソコラン酸化合物と、−トルエ
ンスルホン酸ヒドラジドを接触させることにより、好収
率、好純度で容易に製造すること゛ができる。

本発明方法によれば、上述のようにして得ることのでき
る式（Ｉ）１２−オキソコラン酸トシルヒドラゾン化合
物を、有機酸溶媒中で還元し、形成される下記式（■／
） 但し式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）について述べ
たと同義、 で表わされる還元生成物を加水分解処理することによっ
て、下記式（［１） で表わされるケノデオキシコール酸に、煩雑且つ不利益
な精製手段を要求されることなしに、好収率、好純度で
容易に転化することができる。

従来、式（ｍ）ケノデオキシコール酸の製造に関しては
多（の研究発表がなされてきた。

しかしながら、どの発表提案の手法も工業的実施には不
適な多くのトラブルを伴う手法であった。

このような提案の一つの方式として、前記式（ｎ）化合
物に包含される下記式 で表わされる３α・７α−ジアセトオキシ−１２ケトコ
ラン酸メチルエステルを、ヒドラジン及びアルカリを用
いて還元と同時に加水分解する方式の方法が記載されて
いる〔例えば、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ ０．７２．５５３０（１９５０）、
Ｌ。

Ｆ、Ｆｉｅｓｅｒ及びＳ 、 Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ
； Ｎａｔｕｒｅ 。

１６９．６２１（１９５２）、Ｉ 、 Ｇ 、Ａｎｄｅ
ｒｓｏｎ等；日本化学雑誌、７６．２９７（１９５５）
、金沢ら：Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ１．４３．１
５９５ （１９６０）、Ｅ 、Ｈａｕｓｅｒ等： Ａｃ
ｔａ 、 Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ 、 、１ヱ、１７３
（１９６３）、Ａ、Ｆ、ＨＯｆｍａｎｎ等〕。

しかしながら、この反応方式により生成する生成物はケ
ノデオキシコール酸〔式（ＩＩＩ））のほかに、多種の
副生物を多量に含み、結晶化させることが困難で、高純
度のケノデオキシコール酸を取得するためには、得られ
た粗結晶物を再びアセチル化及びメチル化工程に賦して
下記式 で表わされる３α・７α−ジアセトオキシコラン酸メチ
ルエステルに転化し、これを例えばアルミナを充填剤と
したカラムクロマトグラフィーによって精製した後、得
られた精製物を改めて加水分解処理してケノデオキシコ
ール酸とする必要があり、操作及び工程上極めて煩雑で
且つそれに伴って収率も低く、工業的実施には不適当で
ある。

他の提案として、□Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ０、聾、１３
６７（１９５，９）、佐原ら、には、前記の３α・７α
−ジアセトキシオキシ−１２−ケトコラン酸メチルエス
テルを、下記式 で表わされる１２−チオケタール誘導体に一旦転化し、
該誘導体を脱硫反応に賦し、更にケン化（加水分解）処
理して、式（■）ケノデオキシコール酸に転化させる方
法が開示されている。

この方法でも副生物及び未反応原料の混入が回避できず
、精製手段が必要であり、そのような精製手段を施して
も結晶化が困難で、前記提案におけると同様にメチル化
工程に賦し、クロマトグラフィー精製処理及び加水分解
処理するという操作及び工程上きわめて煩雑で且つそれ
に伴って収率も低い難点がある。

更に、他の提案として、チェコスロバキア特許第１８６
０６７号には、前記式（Ｉ）化合物及び該式（Ｉ）化合
物におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子である化合物
を包含する原料１２−オキソコラン酸トシルヒドラゾン
誘導体を、水素化ホウ素ナトリウムもしくはジボラン誘
導体で還元し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子以外の基
である化合物の場合には加水分解してケノデオキシコー
ル酸を製造する方法が開示されている。

この提案においては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３力水素原子で
ある化合物を原料とするのが好ましいことが記載されて
いる。

更に、この提案においては、上記還元反応における溶媒
として、エタノール或はクロロホルムとテトラヒドロフ
ランの混合溶媒の使用が開示されている。

しかしながら、上記中性溶媒中での還元反応生成物は該
チェコスロバキア特許の実施例に記載されているように
油状生成物として得られ、工業的に有利且つ容易な再結
晶手段で高融点を示す高純度目的物として収率よく得る
ことは困難である。

式（ＩＩＩ）目的物ケノデオキシコール酸の融点は、１
７２℃（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 、等７３
巻、２９１頁、１９７７：西独特許公開公報第２６１３
３４６号）であり、但しツルベート形成性溶媒たとえば
酢酸エチル／ヘプタン混合溶媒で再結晶した場合には、
ヘプタンがソールベートとして結合して１１９℃の融点
を示すことが知られている（ Ｌａｎｃｅｔ 、 １
１１頁、１９７４年）。

上記チェコスロバキア特許によれば、ツルベートを形成
しない水性エタノール溶媒で角結晶した融点として１４
０〜１４３℃であったことが記載されている。

更に又、前記式（Ｉ）化合物の合成に用いる前記式（ｎ
）化合物は、通常、工業的には下記式で表わされる３α
・７α・１２α−トリヒドロキシ−５β−コラン酸（コ
ール酸）のカルボキシル基をエステル化し、３及び７位
の水酸基をアシル化して、夫々、保護したのち、１２α
位の水酸基を酸化して製造される。

従って、上記酸化反応で得られる式（ｎ）化合物は、Ｒ
１及びＲ２がアシル基で、Ｒ３がアルキル基の化合物で
あり、上記提案が推奨するＲ１．Ｒ２及びＲ３が水素原
子である式（Ｉ）化合物を得るためには、例えば、上記
酸化反応で得られる化合物を更に加水分解処理したのち
ｐ−）ルエンスルホン酸ヒドラジドと反応させるという
追加の加水分解工程を要する不利益があるのに加えて、
その加水分解工程の収率は通常約８０＝８５％であって
原料として不利益である。

更に、式（ｍ）目的物は、例えば胆石溶解剤として有用
であり、このような用途に際して、式（ｍ）目的物の製
造過程に副成する不純物の存在は、屡屡、肝疾患などの
不都合な副作用を伴うおそれがあり、とくに高純度の式
（ＩＩＩ）目的物を工業的に有利に且つ容易に製造でき
る方法の開発が望まれている。

本発明者等は、上述の如き従来提案の欠陥を克服でき、
高純度式（Ｉｎ）目的物を容易に且つ工業的実施に適し
た方法で製造できる新しい製造方式を開発すべく研究を
行ってきた。

その結果、式（Ｉ）で示されるＲ１．Ｒ２１，Ｒ３が水
素原子以外の基である工業的に有利な原料化合物を用い
且つ該式（Ｉ）化合物の還元反応溶媒として有機酸溶媒
を用いることによって、非油状物質の状態で還元生成物
が容易に得られ、その加水分解生成物は、例えば再結晶
法という工業的に有利且つ容易な手段で高純度式（Ｉｎ
）目的物として取得できることを発見した。

斯くて、従来提案におけるような操作及び工程上煩雑な
手法を要することなしに、容易に高純度の式（Ｉｎ）ケ
ノデオキシコール酸が得られることを発見した。

又更に、該ケノデオキシコール酸は一挙に結晶として得
ることができ、所望により再結晶処理することによって
容易により高純度の式（ｍ）化合物とすることが可能で
、前記提案におけるような一旦他の化合物に転化し、カ
ラムクロマトグラフィー処理したのち、更に加水分解処
理するといった工業的に不利益な手法を全く必要とせず
に、式（ＩＩＩ）化合物を高純度、高収率で製造できる
ことを発見した。

この新しい手法による一例について〔式（ＩＩ）化合物
に包含される前記３α・７α−ジアセトオキシ−１２−
ケトコラン酸メチルエステルから３α・７α−ジアセト
オキシ−１２−オキソコラン酸メチルエステル・トシル
ヒドラゾンを経て、ケノデオキシコール酸の製法〕、本
発明者等によりＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４６．２７８６
〜２７８８（１９８１）（１９８１年６月１９日発行〕
に発表されている。

従って、本発明の目的は前記式（Ｉ）化合物から高純度
の前記式（ｍ）ケノデオキシコール酸を工業的に有利且
つ容易に製造できる方法を提供するにある。

本発明の上記諸目的及び更に多くの他の目的ならびに利
点は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。

前記式（Ｉ）原料化合物は、例えば、前記式（ｎ）で表
わされる公知化合物１２−オキソコラン酸化合物とｐ−
）ルエンスルホン酸ヒドラジドを接触させることにより
、容易に好収率で製造することができる。

上記反応成分を接触させることにより、容易に縮合して
式（Ｉ）化合物が形成できる。

反応は室温でも進行するので、とくに加熱もしくは冷却
する必要はないが、例えば、約り℃〜約８０℃、より好
ましくは約り℃〜約５０℃の如き反応温度を例示するこ
とができる。

反応時間も適宜に選択できるが、例えば、約３〜約２４
時間の如き反応時間、より好ましくは約１０〜約１４時
間程度の反応時間を例示することができる。

反応は溶媒中で行うのがよく、例えば、酢酸、プロピオ
ン酸などの如き有機酸類、塩酸、硫酸などの如き鉱酸類
、メタノール、エタノールなどのアルコール類及びこれ
らの適当な組み合せを例示することができる。

これらの反応溶媒の中でも有機酸類、とくには酢酸溶媒
の利用が好ましい。

式（ＩＩ ）化合物とｐ−）ルエンスルホン酸ヒドラジ
ドとの反応モル比は適宜に選択することができる。

たとえば、式（Ｉ［）化合物１モルに対してｐ−）ルエ
ンスルホン酸ヒドラジド約１〜約３モルの如きモル比を
例示することができる。

反応終了後、反応生成物系を減圧下もしくは大気圧下に
蒸留して反応溶媒を留去するか、或は例えばジエチレン
クロライドの如き溶媒で反応生成物系を抽出したのち、
抽出液から抽出溶媒を留去して、粗穴（Ｉ）化合物を得
ることができる。

更に、該粗穴（Ｉ）化合物を例えばメタノールの如きア
ルコール類を用いて再結晶して、容易に精製式（Ｉ）化
合物を得ることができ、とくにカラムクロマトグラフィ
一手段で精製する必要はない。

通常、たとえば約７０〜約８５％程度の収率で式（Ｉ）
化合物を得ることができる。

本発明方法によれば、上述のようにして得ることのでき
る式（Ｉ）化合物を還元し、還元生成物を加水分解処理
することによって、高純度の前記式（ｍ）ケノデオキシ
コール酸を容易に得ることができる。

油状物質の状態で式（Ｉｎ）化合物が形成されるトラブ
ルはない。

還元は、たとえば水素化ホウ素ナトリウムの如き金属水
素錯化合物を用いて容易に行うことができ、この際、酢
酸、プロピオン酸の如き有機酸類、を単独で或は複数種
併用して利用する。

これらの中でも酢酸溶媒の利用がより好ましい。

還元反応は室温で行うことができ、その温度は適宜に選
択できるが、例えば約２０°〜約６０℃の如き温度を例
示することができる。

還元剤の使用量は適宜に選択できるが、好ましくは、式
（Ｉ）化合物１モルに対して還元剤約５〜約１５モルの
如き使用量を例示することができる。

反応終了後、必要に応じ、たとえば水の如き稀釈剤で反
応生成物液を稀釈し、所望により冷却し、析出する結晶
を沢取して前記式（■り化合物を得ることができる。

得られた前記式（■′）化合物は、たとえば稀メタノー
ルなどで再結晶して容易に精製することができとくにカ
ラムクロマトグラフィ一手段で精製する必要はない。

通常、たとえば約５０〜６５％程度の収率で該式（■り
化合物を得ることができる。

上述のようにして還元処理して得られる還元生成物を加
水分解処理することによって、高純度の式（Ｉｎ）化合
物を製造することができる。

加水分解処理は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどの如きアルカリの水性溶液或はアルコール性溶
液たとえばメタノール溶液やエタノール溶液などの如き
アルコール性溶液中で還元生成物を加熱することにより
行うことができる。

加熱温度としては、例えば約６０°〜約１１０℃の如き
温度を例示することができる。

上述のようにして得られた式（ｍｌ）ケノデオキシコー
ル酸は、例えば、酢酸エチルとへキサンとの混合溶媒或
はアセトニトリルなどを用いて再結晶法により更に精製
することができる。

このようにして、本発明方法によれば、式（Ｉ）化合物
から高純度の式（ＩＩＩ）化合物を、従来法におけるよ
うな煩雑且つ不利益な操作及び処理工程を要することな
しに、再結晶法のみによって、容易に且つ好収率で製造
することが可能となる。

式（ＩＩ）１２−オキソコラン酸化合物からの収率は、
従来法によれば、本発明方法によって得られる式（ｍ）
ケノデオキシコール酸を収得するには煩雑且つ不利益な
操作及び処理工程を経る不利益を伴つて、高々、約１０
〜約１５％程度であったのに対して、本発明方法によれ
ば約３５〜約５２％の顕著に改善された収率をもって、
且つ上記従来法の不利益を伴うことなしに容易に取得す
ることができる。

本発明式（Ｉ）化合物のＲ１及びＲ２のアシル基の例と
しては、例えば、アセチル基、プロピオニル基の如きＣ
２〜Ｃ３のアシル基を例示できる。

又、Ｒ３のアルキル基の例としてはＣ１〜Ｃ３のアルキ
ル基を例示することができる。

これら化合物のうち本発明の目的物である式（ｍ）ケノ
デオキシコール酸の製造法における製造原料としてはＲ
１およびＲ２がアセチル基であり、Ｒ３がメチル基であ
る式（Ｉ）化合物を用いるのが好ましい。

以下、実施例により、本発明の数例について更に詳しく
説明する。

参考例 １ ３α・７α−ジアセトキシ−１２−オキソ−５β−コラ
ン酸メチルエステル１０．１Ｓ’（０，０２モル）を２
００−の酢酸に溶かした液に攪拌しながら、ｐ−トルエ
ンスルホニルヒドラシト７．５５’（０，０４モル）を
徐々に加えた。

室温で１２時間反応したのち、反応混合物を水で稀釈し
、塩化メチレンで２回抽出した。

塩化メチレン抽出液を合し、５％炭酸水素ナトリウム液
で洗い、次いで中性になるまで水洗し、ドライライトで
乾燥した。

溶媒を減圧下５０℃で留去し、得られた油状物を少量の
メタノールと処理して結晶化させた。

これをメタノールから再結晶して３α・７α−ジアセト
キシ−１２−オキソ−５β−コラン酸メチルエステルト
シルヒドラゾンの針状結晶９．７ｆ（７２％）を得た。

融点１４６°−１４７℃ １Ｒ（Ｋ１３ｒ）； ５．８０（ｃ＝ｏ）、３．１５．
６．１５．６．３０．７．５２．８．６５（８）、１２
．３１μｍ（トシルヒドラゾン） ＮＭＲδ（ＣＤＣＨ３）； ｏ、ｓ １（３旦、ｓ、Ｃ
−１８ＣＨ，）、０．９６（３旦、ｓ ５Ｃ−１９ＣＨ
ａ ）。

２．００と２．０１（それぞれ３ Ｈｌｓ 、 ０ＣＯ
Ｃ旦、）、２．４２（３Ｈ１ｓ、ＡｒＣＨ３）、３．６
５（３旦、ｓ、０ＣＨ３）、４．５１（１旦、ｂｒｍ、
Ｃ３ＣＨＯＣＯＣＨ３）、４．９１（ＩＨｌｍ、Ｃ７Ｃ
旦０ＣＯＣＨ３）、７．３２と７．７６（それぞれ２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＡｒＨ）、 几素分析値 Ｃ３６Ｈ５□Ｎ２０８ＳとしてＣＨ 計算値 ６４．２６％ ７．７９％ 実測値 ６３．９１％ ７．８８％ 実施例 １ 参考例１で得られた３α・７α−ジアセトキシ−１２−
オキソ−５β−メチン酸メチルエステルトシルヒドラゾ
ン４．０４ｆ（０，００６モル）を酢酸８０ＴｒＬｌに
溶かし攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム２．２７ｆ
（０，０６モル）を反応温度が６０℃を超えない様にし
て加えた。

（約１時間を要す。）室温で３時間攪拌を続け、次いで
フラスコを水浴に浸し、氷片を攪拌しながら徐々に加え
た。

生成した沈澱を沢取し、水洗したのち、水性メタノール
から再結晶して３・７−ジアセチルケノデオキシコール
酸メチルエステルの針状晶１．５８ｆ（５３％）を得た
。

融点１３３°〜１３３．５℃ ＩＲ（ＣＨＣＩ３）； ５．８０ （ｃ＝ｏ ）９．３
８．１０．３３μｍ（ｃ＝０） ＮＭＲδ； ０．６４ （３Ｈ，ｓ、 Ｃ−１８ＣＨ３
）、０．９２（３旦、ｓ、 Ｃ−１９ＣＨ３）、２．０
０と２．０２（それぞれ３旦、ｓ、０ＣＯＣ旦、）、３
．６３（３旦、ｓ、Ｃ−１９Ｃ旦、）、４．５６（ＬＨ
，ｂｒｍ、Ｃ−３ＣＨＯＣＯＣ旦、）、４．８８（ＩＨ
，、ｍ、Ｃ−７ＣＨＯＣＯＣＨ３）、元素分析値 Ｃ２
９Ｈ４６ｏ６ として ＣＨ 計算値 ７０．９８％ ９．４５％ 実測値 ７１．３０％ ９．２４％ このようにして得られた３・７−ジアセチルケノデオキ
シコール酸メチルエステル２１を１０％メタノール性水
酸化カリウム４０１ｒＬｌ中で１２時間加熱還元し、次
いで溶媒を留去した。

残渣を水に溶解し、水冷下に３−Ｎ硫酸で酸性にした。

生成する沈澱を水洗し、１００℃で乾燥して、酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶し、ケノデオキシコール酸の針
状晶１．６０ｆ（９６％）を得た。

融点１１９．５°〜１２１℃（酢酸エチル−ヘキサン）
１６７．５°〜１７２．５℃（アセトニトリル）ＩＲ（
ＫＢｒ）； ５．９２（ｃ＝ｏ）、９．３４．１０．２
５μｍ（ｃ＝ｏ）、 薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル−
酢酸４５：４５：１０） Ｒｆ：０．８０（単一スポット）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下言試（Ｉ） 但し式中、Ｒ１及びＲ２は、同一もしくは異って、アシ
   ル基を示し、Ｔｓはトシル基を示し、Ｒ３はアルキル基
   を示す、 で表わされる１２−オキソコラン酸トシルヒドラゾン化
   合物を、有機酸溶媒中で還元し、還元生成物を加水分解
   処理することを特徴とする下記式（） で表わされるケノデオキシコール酸の製法。 ２ 上記還元を金属水素錯化合物を用いて行う特許請求
   の範囲第１項記載の製法。