EP0424232B1 - Procédé de préparation de l'acide - Google Patents

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EP0424232B1
EP0424232B1 EP90402879A EP90402879A EP0424232B1 EP 0424232 B1 EP0424232 B1 EP 0424232B1 EP 90402879 A EP90402879 A EP 90402879A EP 90402879 A EP90402879 A EP 90402879A EP 0424232 B1 EP0424232 B1 EP 0424232B1
Authority
EP
European Patent Office
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formula
stage
acid
compound
water
Prior art date
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Expired - Lifetime
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EP90402879A
Other languages
German (de)
English (en)
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EP0424232A2 (fr
EP0424232A3 (en
Inventor
Roberto Arosio
Vittorio Rossetti
Stefano Beratto
Armando Talamona
Emilio Crisafulli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elf Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Publication date
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Priority claimed from FR8913569A external-priority patent/FR2653126B1/fr
Priority claimed from FR8913571A external-priority patent/FR2653128B1/fr
Priority claimed from FR8913570A external-priority patent/FR2653127B1/fr
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of EP0424232A2 publication Critical patent/EP0424232A2/fr
Publication of EP0424232A3 publication Critical patent/EP0424232A3/fr
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Publication of EP0424232B1 publication Critical patent/EP0424232B1/fr
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Definitions

  • the present invention relates to an improved process for the preparation of chenodeoxycholic acid (or 3 ⁇ , 7 ⁇ -dihydroxy-5 ⁇ -cholanic acid).
  • step a it is well known that the esters of cholic acid can be diacetylated in positions 3 and 7, to obtain the corresponding esters of 3 ⁇ , 7 ⁇ -diacetoxy-12 ⁇ acid. -hydroxycholanic.
  • this diacetylation is carried out in particular by esterification with acetic anhydride in pyridine, using an excess of both acetic anhydride and pyridine and, in particular, using the latter two products as reaction solvents.
  • step (b) The oxidation of hydroxycholanates provided for in step (b), generally carried out using an alkaline hypochlorite and acetic acid, is also well known in the literature, this reaction being carried out using an excess of acetic acid.
  • the main drawback of this reaction is that of the release of chlorine, including, among other things, control problems to avoid ecological damage.
  • this reaction does not give good yields in the final product and the main reason is due to the fact that, according to conventional methods, the reaction must be carried out or completed at very high temperature, which causes the formation of quantities not negligible by-products.
  • step (a) With regard to the diacetylation in 3 and 7 of cholic acid esters, provided for in step (a), it has now been found that, in general, the diacetylation in 3 and 7 is carried out better if the starting ester does not contain traces of the alcohol esterifying the alkyl cholate and that the alcohol can be removed by washing with water of an alkyl cholate solution and azeotropic distillation.
  • the amount of catalyst can vary from 0.3 to 1.5% by weight relative to the product (VI).
  • organic solvent there may be used an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, a halogenated solvent, such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane, an ether, such as methyl isobutyl ether or 1,2 -dimethoxyethane, a ketone, such as acetone or methyl isobutyl ketone, an ester such as ethyl acetate or a mixture of two of these solvents.
  • a second solvent is added to complete the solubilization of the reactants without using excessively large volumes.
  • the acetylation reaction is preferably carried out in a toluene / acetone mixture, or in ethyl acetate.
  • the tertiary amine is used in amounts which can vary between 20 and 50% by weight relative to the compound (VI).
  • Preferred amines are aliphatic amines such as trimethylamine or triethylamine, but heterocyclic amines such as 1-methylpiperidine or 1-methylmorpholine or aromatic amines such as pyridine can also be used.
  • This acetylation is carried out at a temperature of 0-5 ° C, as in all cases of this type of acetylation.
  • the final product is isolated according to conventional techniques and can optionally be crystallized from toluene or from methanol.
  • the starting product which must be subjected to acetylation is dry, in particular that it does not contain the alcohol used for the prior esterification.
  • a starting methyl, ethyl or n-propyl cholate which contains 5 to 30% of the esterifying alcohol.
  • said alcohol can be eliminated by dissolving the starting product in a mixture formed by an organic solvent having a boiling point at ambient pressure greater than 100 ° C., preferably the same solvent which will be used for the reaction acetylation, and water and by removing water first and then, azeotropically, from the solvent / water mixture.
  • the water can first be removed and then the mixture of water and alcohol still optionally present by azeotropic distillation at a temperature above 100 ° C.
  • toluene as a solvent having a boiling point at ambient pressure greater than 100 ° C.
  • step (b) the oxidation reaction of the alkyl esters of 3 ⁇ , 7 ⁇ -diacetoxy-12 ⁇ -hydroxy-5 ⁇ -cholanic acid (I), can be carried out so effective and without control problem by slowly adding an essentially stoichiometric amount of an alkaline hypochlorite to a solution of the 12 ⁇ -hydroxy derivative of formula (I) and acetic acid in stoichiometric amount, in the presence of an alkali bromide, to a temperature below 40 ° C, and preferably below 10 ° C.
  • the methyl ester of 3 ⁇ , 7 ⁇ -diacetoxy-12 ⁇ -hydroxy-5 ⁇ -cholanic acid is used.
  • This reaction can be carried out in an organic or organic-aqueous solvent, the organic solvent being a halogenated hydrocarbon, for example methylene chloride or 1,1,2-dichloroethane, ethyl acetate or an ether, for example dimethoxyethane or tetrahydrofuran.
  • organic solvent being a halogenated hydrocarbon, for example methylene chloride or 1,1,2-dichloroethane, ethyl acetate or an ether, for example dimethoxyethane or tetrahydrofuran.
  • the alkali bromide is preferably used in an amount of 0.30-1.15 mole per mole of starting hydroxycholanate, the cation preferably being that of the hypochlorite used.
  • the hypochlorite preferably sodium hypochlorite and sodium bromide are used.
  • the reaction temperature must be less than 40 ° C to avoid the release of chlorine, but it is advantageous to conduct the oxidation below 10 ° C and preferably below 0 ° C.
  • reaction is terminated after 16-24 hours at a temperature between -10 and 0 ° C and the product of formula (II) is isolated according to conventional techniques.
  • the product thus obtained can be isolated in crystalline form by pouring the reaction mixture into water, preferably in the presence of an alkali sulfite which serves to destroy the excess of oxidizing agent still present, by eliminating the phase aqueous and evaporating the solvent.
  • the 12-oxo-cholanate thus obtained can also be purified by crystallizing it from a suitable solvent or solvent system, such as acetone or acetone-water mixtures.
  • step (c) With regard to the reduction of a compound (II) to obtain chenodeoxycholic acid (III) (step (c)), it has now been found that, if the Wolff-Kishner reaction is carried out in an aqueous-organic solvent by slowly removing the water and part of the solvent by azeotropic distillation, the progress of the reduction is easily controlled and the chenodeoxycholic acid is obtained in the pure state with a practically quantitative yield.
  • chenodeoxycholic acid can be obtained with good yield and substantially free of impurities, in particular lithocholic acid, by treating 3 ⁇ , 7 ⁇ -dihydroxy-12-oxo-5 ⁇ -cholanic acid. or one of its esters of formula (II) in which R 'and R "represent, hydrogen or R''represents an acetyl group and R' has the same meaning as R above, with hydrazine and an inorganic base in a mixture of water and d '' a hydroxylated organic solvent which has a boiling point at ambient pressure higher than 100 ° C and forms an azeotrope with water, at a temperature of 85-110 ° C, then the water and part of the solvent are distilled increasing the temperature of the reaction mixture to 115-145 ° C and the reaction is allowed to terminate at this temperature.
  • hydroxylated organic solvent means an organic solvent chosen from alkanols and lower alkyl ethers of ethylene or propylene glycol.
  • Suitable organic solvents include 2-methoxyethanol (trade name: METHYL CELLOSOLVE) 2-ethoxyethanol, 2-butoxyethanol, 2-methoxy-propanol, 1-butanol and 2-pentanol, 2-methoxyethanol and 1-butanol being preferred.
  • 2-methoxyethanol trade name: METHYL CELLOSOLVE
  • 2-ethoxyethanol 2-butoxyethanol
  • 2-methoxy-propanol 1-butanol and 2-pentanol
  • 2-methoxyethanol and 1-butanol being preferred.
  • the amount of water present in the reaction mixture with the hydroxylated organic solvent can vary between 10% and 30% by volume and is preferably present in a percentage of about 20% by volume relative to the organic solvent.
  • the desired end product is chenodeoxycholic acid (III)
  • the amount of mineral base must be calculated so as to cause the saponification of all the esters possibly present.
  • potassium hydroxide 80-85%
  • hydrazine is also used, in the form of the base, in 80-85% aqueous solution.
  • the reaction is started slowly by heating to the temperature of 85-110 ° C in about 45-75 minutes, then the reaction mixture is left at the same temperature for a variable period of time between 1 and 5 hours.
  • reaction mixture is distilled by slowly increasing the temperature of the mixture to 115-145 ° C, then the mixture is allowed to react at the same temperature.
  • aqueous phase is eliminated, washed with a sodium bicarbonate solution until neutral, and 1.1 volumes of water are added per volume of methyl 3 ⁇ , 7 ⁇ -diacetoxy-12 ⁇ -hydroxy-5 ⁇ -cholanate. Distillation is carried out at 100 ° C., and the suspension is cooled to a temperature below 50 ° C. 3.1 volumes of acetone are added thereto and the mixture is heated under reflux for one hour until a solution is obtained. Cool and allow to crystallize. We lower the temperature to 0-5 ° C for 4 hours and centrifuge by washing the crystallized product with an ice-cold water-acetone mixture 1: 1.
  • Step (c) Reduction of a compound (II) into chenodeoxycholic acid
  • a mixture of 50 g of methyl ester of 3 ⁇ , 7 ⁇ -diacetoxy-12-oxo-5 ⁇ -cholanic acid, 250 ml of n-butyl alcohol and 25 g of 80% hydrazine hydrate at 103 is heated. ° C and heating is continued at the same temperature for 2 hours. Then the reaction mixture is distilled down to the temperature of 117-122 ° C, 50 g of 88% potassium hydroxide are added and the reaction mixture is distilled down to the temperature of 138-142 ° C. Heating is continued at the same temperature for 24 hours.
  • Example 6 The procedure is substantially as described in Example 6 using methyl cellosolve instead of n-butyl alcohol. It is heated for 10 hours instead of 24 and the chenodeoxycholic acid is isolated according to the method described in example 5. 38.1 g of pure chenodeoxycholic acid is obtained, having a titer of 98.5%, the major impurity. being water.

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Description

  • La présente invention concerne un procédé amélioré de préparation de l'acide chénodésoxycholique (ou acide 3α, 7α-dihydroxy-5β-cholanique).
  • Des nombreuses synthèses des acides chénodésoxycholique et ursodésoxycholique ont été décrites dans la littérature. On peut citer, par exemple, les synthèses décrites dans les brevets américains US 3891681, US 3945562 et US 4425273, les demandes de brevet Japonais non examinées J50088856 (Derwent 11665W9), J54079260 (Derwent 57301B), et J59039900 (Derwent 84-092393), les demandes de brevet Japonais examinées J75012434 (Derwent 38598W) , J81014120 (Derwent 71422A), et J87054439 (Derwent 38484E), les brevets tchécoslovaques CS-186067 (Chem. Abst. 100, 175130c), et CS-233418 (Chem. Abst. 106, 102613b), les brevets anglais GB-2202850 et GB-2076823, le brevet français FR-1372109, la demande de brevet hollandais NL-7908972, les brevets espagnols ES-489661 (Chem. Abst. 96, 20375m) et ES-499525 (Chem. Abst. 97, 145149t), et les brevets européens EP-63106 et EP-88637.
  • En effet tous les procédés qui sont utilisés aujourd'hui au niveau industriel pour la préparation de l'acide chénodésoxycholique se placent dans le même schema réactionnel qui comprend substantiellement les étapes suivantes :
    • étape (a) préparation d'un ester alkylique de l'acide 3α,7α-diacétoxy-12α-hydroxy-5β-cholanique de formule (I)
      Figure imgb0001
       dans laquelle R est méthyle, éthyle, ou n-propyle,
    • étape (b) conversion d'un composé de formule (I) en un dérivé 12-oxo de formule (II)
      Figure imgb0002
       dans laquelle R' et R'' représentent l'hydrogène ou bien R'' représente un groupe acétyle et R' a la même signification que R ci-dessus, et
    • étape (c) réduction d'un composé de formule (II) en acide chénodésoxycholique de formule (III)
      Figure imgb0003
  • Chacun de ces passages est bien connu mais, dans les formes de réalisation décrites en littérature, présente des inconvenients qui posent des problèmes serieux du point de vue industriel.
  • Plus particulièrement, en ce qui concerne l'étape a), il est bien connu que les esters de l'acide cholique peuvent être diacétylés en positions 3 et 7, pour obtenir les esters correspondants de l'acide 3α,7α-diacétoxy-12α-hydroxycholanique.
  • Selon les méthodes classiques, cette diacétylation est conduite notamment par estérification avec l'anhydride acétique dans la pyridine, en utilisant un excès tant d'anhydride acétique que de pyridine et, notamment, en utilisant ces deux derniers produits en tant que solvants de réaction.
  • Ces méthodes comportent l'utilisation de quantités de réactifs très importantes et la formation d'une quantité non négligeable de sous-produit tri-acétoxylé. Pour éviter la formation de quantités trop importantes de ce sous-produit, il est nécessaire de surveiller le déroulement de la réaction en tenant sous contrôle soit la température,soit la durée de la réaction pour l'arrêter au moment opportun.
  • L'oxydation d'hydroxycholanates prévue à l'étape (b), généralement réalisée au moyen d'un hypochlorite alcalin et de l'acide acétique, est également bien connue dans la littérature, cette réaction étant conduite en utilisant un excès d'acide acétique. L'inconvenient principal de cette réaction est celui de la libération du chlore comportant, entre autres, des problèmes de contrôle pour éviter des dommages écologiques.
  • La réduction du composé de formule (II) en acide chénodésoxycholique (III), bien connue comme réduction de Wolff-Kishner modifiée par Huang-Minlon, a été décrite, dans le cadre de la préparation de l'acide chénodésoxycholique, par L.F. Fieser et al., J. Am. Chem. Soc. 1950, 72 , 5530-5536 et par E. Hauser et al., Helv. Chim. Acta 1960, 43, 1595-1600 et est la méthode couramment utilisée dans le cadre de la fabrication de l'acide chénodésoxycholique.
  • De toute façon, cette réaction ne donne pas de bons rendements en produit final et la raison principale est due au fait que, selon les méthodes classiques, la réaction doit être conduite ou complétée à température très élevée, ce qui provoque la formation de quantités non négligeables de sous-produits.
  • On a maintenant trouvé qu'on peut améliorer chacune de ces étapes, en surmontant les problèmes posés par les méthodes connues.
  • En ce qui concerne la diacétylation en 3 et en 7 d'esters de l'acide cholique, prévue à l'étape (a), on a maintenant trouvé que, de façon générale, la diacétylation en 3 et 7 s'effectue mieux si l'ester de départ ne contient pas de traces de l'alcool estérifiant le cholate d'alkyle et que l'élimination de l'alcool peut être faite par lavage à l'eau d'une solution de cholate d'alkyle et distillation azéotropique.
  • On a également trouvé qu'on peut effectuer une diacétylation sélective des esters de l'acide cholique en utilisant une quantité stoechiométrique d'anhydride acétique si l'on opère en présence de quantités catalytiques d'une N,N-dialkylaniline ou d'une 4-dialkylaminopyridine et d'une quantité d'amine tertiaire inférieure à une mole d'amine par mole de produit de départ.
  • Ainsi, la préparation de 3α,7α-diacétoxy-12α-hydroxy-5β-cholanates d'alkyle de formule (I)
    Figure imgb0004
     dans laquelle R représente méthyle, éthyle ou n-propyle, est convenablement effectuée par acétylation des esters correspondants de l'acide cholique de formule (VI)
    Figure imgb0005
     dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec la quantité stoechiométrique d'anhydride acétique dans un solvant organique en présence d'une quantité catalytique d'un composé de formule (VII)
    Figure imgb0006
     dans laquelle Y' et Y'' représentent indépendemment un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou bien, ensemble, forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino et Z représente un atome d'azote ou un groupe
    Figure imgb0007
    et d'une amine tertiaire en quantité inférieure à une mole d'amine par mole de produit de départ.
  • Le produit de départ préféré est le cholate de méthyle (formule VI, R = méthyle).
  • Comme catalyseur préféré on utilise la 4-diméthylaminopyridine, ci-après indiquée "4-DMAP" (formule VII, Y' = Y" = méthyle, Z =
    Figure imgb0008
    ), mais la N,N-diméthylaniline (formule VII, Y' = Y '' = méthyle, Z =
    Figure imgb0009
    ) peut être avantageusement utilisée. La quantité de catalyseur peut varier de 0,3 à 1,5% en poids par rapport au produit (VI).
  • Comme solvant organique on peut utiliser un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, un solvant halogéné, tel que le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichloroéthane, un éther, tel que le méthyl-isobutyl éther ou le 1,2-diméthoxyéthane, une cétone, telle que l'acétone ou la méthylisobutyl cétone, un ester tel que l'acetate d'éthyle ou bien un mélange de deux de ces solvants. Notamment, on ajoute un deuxième solvant pour compléter la solubilisation des réactifs sans utiliser des volumes trop importants.
  • La réaction d'acétylation est conduite de préférence dans un mélange toluène/acétone, ou dans l'acétate d'éthyle.
  • L'amine tertiaire est utilisée en quantités qui peuvent varier entre 20 et 50% en poids par rapport au composé (VI). Les amines préférées sont les amines aliphatiques comme la triméthylamine ou la triéthylamine, mais des amines hétérocycliques comme la 1-méthylpipéridine ou la 1-méthylmorpholine ou des amines aromatiques comme la pyridine peuvent également être utilisées.
  • Cette acétylation est conduite à une température de 0-5°C, comme dans tous les cas de ce type d'acétylation.
  • En général, après 10-12 heures à cette température, la réaction est complète, mais sa durée n'est pas critique au delà de 12 heures car, même laissant le mélange réactionnel à 0-5°C pendant 24 heures, on n'observe aucune formation ultérieure de sous-produits. Cela constitue l'avantage principal par rapport aux procédés classiques.
  • Le produit final est isolé selon les techniques conventionnelles et peut être éventuellement cristallisé dans le toluène ou dans le méthanol.
  • Pour obtenir de bons rendements en produit (I), il est souhaitable que le produit de départ qui doit être soumis à l'acétylation soit sec, notamment qu'il ne contienne pas l'alcool utilisé pour l'estérification préalable.
  • On peut cependant utiliser, selon un autre aspect de la présente invention, un cholate de méthyle, d'éthyle ou de n-propyle de départ qui contient 5 à 30% de l'alcool estérifiant. Dans ce cas, on peut éliminer ledit alcool par dissolution du produit de départ dans un mélange formé par un solvant organique ayant un point d'ébullition à la pression ambiante supérieur à 100°C, de préférence le même solvant qui sera utilisé pour la réaction d'acétylation, et de l'eau et par élimination d'abord de l'eau et ensuite, azéotropiquement, du mélange solvant/eau.
  • Il est préférable de dissoudre le produit de départ dans le solvant qui sera utilisé pour la réaction d'acétylation et d'utiliser une quantité d'eau de 10 à 25% en volume par rapport à la quantité de solvant organique utilisé.
  • On peut éliminer d'abord l'eau et ensuite le mélange de l'eau et de l'alcool encore éventuellement présent par distillation azéotropique à une température supérieure à 100°C.
  • Selon cet aspect de la présente invention, il est donc avantageux d'utiliser le toluène comme solvant ayant un point d'ébullition à la pression ambiante supérieur à 100°C.
  • On a ainsi trouvé que, en ce qui concerne l'étape (b) la réaction d'oxydation des esters alkyliques de l'acide 3α, 7α-diacétoxy-12α-hydroxy-5β-cholanique (I), peut être effectuée de façon efficace et sans problème de contrôle en ajoutant lentement une quantité essentiellement stoechiométrique d'un hypochlorite alcalin à une solution du dérivé 12α-hydroxy de formule (I) et d'acide acétique en quantité stoéchiométrique, en présence d'un bromure alcalin, à une température inférieure à 40°C, et de préférence, inférieure à 10°C.
  • Ainsi, la préparation du 12-oxocholanate de formule (II)
    Figure imgb0010
     dans laquelle les deux R'' et R' représentent l'hydrogène ou bien les deux R'' représentent un groupe acétyle et R' a la même signification que R ci-dessus est plus convenablement realisée en ajoutant lentement un hypochlorite alcalin à une solution d'un 12α-hydroxy-cholanate de formule (I)
    Figure imgb0011
     dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, contenant de l'acide acétique en quantité stoechiométrique et un bromure alcalin, à une température inférieure à 40°C, et en saponifiant éventuellement le produit ainsi obtenu, pour préparer le composé de formule (II) dans laquelle R' et R'' représentent l'hydrogène.
  • Comme hydroxycholanate de départ préféré on utilise l'ester méthylique de l'acide 3α,7α-diacétoxy-12α-hydroxy-5β-cholanique.
  • Cette réaction peut être conduite dans un solvant organique ou organique-aqueux, le solvant organique étant un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène ou 1'1,2-dichloroéthane, l'acétate d'éthyle ou un éther, par exemple le diméthoxyéthane ou le tétrahydrofuranne.
  • Le bromure alcalin est de préférence utilisé à raison de 0,30-1,15 mole par mole d'hydroxycholanate de départ, le cation étant de préférence celui de l'hypochlorite utilisé. De préférence, on utilise hypochlorite de sodium et bromure de sodium.
  • La température de réaction doit être inférieure à 40°C pour éviter la libération de chlore, mais il est avantageux de conduire l'oxydation au dessous de 10°C et, de préférence, au dessous de 0°C.
  • En général, selon un mode opératoire préférentiel, la réaction est terminée après 16-24 heures à une température entre -10 et 0°C et le produit de formule (II) est isolé selon les techniques conventionelles.
  • Par exemple, le produit ainsi obtenu peut être isolé sous forme cristalline en versant le mélange réactionnel dans l'eau, de préférence en présence d'un sulfite alcalin qui sert à détruire l'excès d'agent oxydant encore présent, en éliminant la phase aqueuse et en évaporant le solvant.
    Le 12-oxo-cholanate ainsi obtenu peut aussi être purifié en le cristallisant à partir d'un solvant ou système solvant approprié, tel que l'acétone ou les mélanges acétone-eau.
  • On obtient ainsi un ester de l'acide 3α,7α-diacétoxy-12-oxo-5β-cholanique qui peut être saponifié en utilisant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour isoler l'acide 3α,7α-dihydroxy-12-oxo-5β-cholanique.
  • En ce qui concerne la réduction d'un composé (II) pour obtenir l'acide chénodésoxycholique (III) (étape (c)), on a maintenant trouvé que, si on conduit la réaction de Wolff-Kishner dans un solvant aqueux-organique en éliminant lentement l'eau et une partie du solvant par distillation azéotropique, le déroulement de la réduction est facilement contrôlé et l'acide chénodésoxycholique est obtenu à l'état pur avec un rendement pratiquement quantitatif.
  • Plus particulièrement, on a trouvé que l'acide chénodésoxycholique peut être obtenu avec un bon rendement et substantiellement dépourvu d'impuretés, en particulier d'acide lithocholique, en traitant l'acide 3α,7α-dihydroxy-12-oxo-5β-cholanique ou un de ses esters de formule (II)
    Figure imgb0012
     dans laquelle R' et R" représentent, l'hydrogène ou R'' représente un groupe acétyle et R' a la même signification que R ci-dessus, avec de l'hydrazine et une base minérale dans un mélange d'eau et d'un solvant organique hydroxylé qui a un point d'ébullition à pression ambiante superieur à 100°C et forme un azéotrope avec l'eau, à une température de 85-110°C, puis on distille l'eau et une partie du solvant en augmentant la température du mélange réactionnel jusqu'à 115-145°C et on laisse se terminer la réaction à cette température.
  • Par le terme "solvant organique hydroxylé" on entend un solvant organique choisi entre les alcanols et les éthers alkyliques inférieurs du glycol éthylénique ou propylénique.
  • Des solvants organiques appropriés comprennent le 2-méthoxyéthanol (nom commercial: METHYL CELLOSOLVE) le 2-éthoxyéthanol, le 2-butoxyéthanol, le 2-méthoxy-propanol, le 1-butanol et le 2-pentanol, le 2-méthoxyéthanol et le 1-butanol étant préférés.
  • La quantité d'eau présente dans le mélange réactionnel avec le solvant organique hydroxylé peut varier entre 10% et 30% en volume et est de préférence présente dans un pourcentage d'environ 20% en volume par rapport au solvant organique.
  • L'utilisation de ce système solvant permet, aux conditions prévues pour cette réaction, l'élimination lente et en même temps complète de l'eau par distillation azéotropique en permettant ainsi de poursuivre la réaction jusqu'au bout.
  • Le composé de départ préféré est celui de formule (II) ci-dessus, où R' = R" = H, mais 1' ester méthylique du diacétate (formule (II), R' = méthyle, R" = acétyle) convient également,
  • Comme, de toute façon, le produit final souhaité est l'acide chénodésoxycholique (III), la quantité de base minérale doit être calculée de façon à provoquer la saponification de tous les esters éventuellement présents.
  • Comme base minérale on utilise de préférence l'hydroxyde de potassium (80-85%), et l'hydrazine est également utilisée, sous forme de base, en solution aqueuse à 80-85%.
  • La réaction est amorcée lentement par chauffage jusqu'à la température de 85-110°C en environ 45-75 minutes, puis le mélange réactionnel est laissé à la même température pour une période de temps variable entre 1 et 5 heures.
  • Pour compléter la réaction, on distille le mélange réactionnel en augmentant lentement la température du mélange jusqu'à 115-145°C, puis on laisse le mélange réagir à la même temperature.
  • Normalement, après 5-10 heures de chauffage, la réaction est terminée et l'acide chénodésoxycholique (III) est isolé par simple acidification et filtration.
  • Un premier objet de la présente invention est donc un procédé de préparation de l'acide chénodésoxycholique se déroulant essentiellement selon les étapes suivantes:
    • étape (a) - 3,7-diacétylation du cholate de méthyle, éthyle ou n-propyle pour obtenir l'ester correspondant de formule (I)
      Figure imgb0013
       dans laquelle R est méthyle, éthyle, ou n-propyle,
    • étape (b) - oxydation d'un composé de formule (I) en dérivé 12-oxo de formule (II)
      Figure imgb0014
       dans laquelle R' et R'' représentent l'hydrogène ou bien R'' représente un groupe acétyle et R' a la même signification que R ci-dessus, et
    • étape (c) - réduction d'un composé de formule (II) en acide chénodésoxycholique de formule (III)
      Figure imgb0015
       caractérisé en ce que
      • (a) : on prépare un composé de formule (I) en traitant un ester de l'acide cholique de fomule (VI)
        Figure imgb0016
         dans laquelle R est méthyle, éthyle ou n-propyle, avec la quantité stoechiométrique d'anhydride acétique dans un solvant organique en présence d'une quantité catalytique d'un composé de formule (VII)
        Figure imgb0017
         dans laquelle Y' et Y'' représentent indépendamment un groupe (C₁ - C₄) alkyle ou bien, ensemble, forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino et Z représente un atome d'azote ou un groupe
        Figure imgb0009
        , et d'une amine tertiaire en quantité inférieure à une mole d'amine par mole de produit de départ;
      • (b): on oxyde un composé de formule (I) en dérivé 12-oxo de formule (II) en ajoutant lentement un hypochlorite alcalin en quantité essentiellement stoechiométrique à une solution d'un 12α-hydroxycholanate de formule (I) dans laquelle R est tel que defini ci-dessus et d'acide acétique en quantité stoechiométrique, en présence d'un bromure alcalin, à une température inferieure à 40°C, et en saponifiant éventuellement le produit ainsi obtenu pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle R' et R'' sont l'hydrogène; et
      • (c): on réduit un composé de formule (II) en acide chénodésoxycholique (III) en traitant ledit composé de formule (II) dans laquelle R' et R'' sont tels que definis ci-dessus, avec de l'hydrazine et une base minérale dans un mélange formé par de l'eau et un solvant organique hydroxylé ayant un point d'ébullition à pression ambiante supérieur à 100°C et formant un azéotrope avec l'eau, à une température de 85-110°C, puis on distille l'eau et une partie du solvant en augmentant la température du mélange réactionnel jusqu'à 115-145°C et on laisse terminer la réaction à cette température.
  • Il est entendu que toutes les indications concernant les conditions de réaction encore plus avantageuses qui ont été mentionnées ci-dessus pour chaque étape, s'appliquent également au procédé global de préparation de l'acide chénodésoxycholique et représentent des formes de réalisation préférés dudit procédé.
  • Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
    • Etape (a) - Préparation des esters alkyliques de l'acide 3α,7α-diacétoxy-l2α-hydroxy-5β-cholanique (I) Exemple 1
  • On chauffe à 40°C une mélange de 105 kg de cholate de méthyle provenant directement de l'estérification de l'acide cholique avec le méthanol et contenant 15% de méthanol, 580 l de toluène et 90 l d'eau; puis on sépare la phase aqueuse, on chauffe la phase organique au reflux et on élimine l'eau azéotropiquement jusqu'à 110°C. On refroidit, on ajoute 135 l d'acétone et, à une température inférieure à 20°C, on ajoute d'abord 0,78 kg de 4-DMAP et 35 kg de triéthylamine et ensuite, lentement, 44 kg d'anhydride acétique. On porte la température à 0-5°C et on laisse le mélange réactionnel à cette température jusqu'à ce que la réaction est complète. Ensuite, on lave avec 180 l d'eau et on concentre la phase organique jusqu'à une concentration de 1:2. On amorce la cristallisation à 60°C, on isole le produit à 0-5°C par centrifugation et on le lave avec du toluène et de l'eau. Après une cristallisation dans le toluène, on obtient le 3α,7α-diacétoxy-12α-hydroxy-5β-cholanate de méthyle, identique à un échantillon authentique, ayant un titre supérieur à 99% mesuré par chromatographie en phase gazeuse. Rendement en produit cristallisé: 76% sur 90 kg estimés de produit de départ sec.
    • Exemple 2
  • En opérant comme décrit dans l'Exemple 1, mais en remplaçant les 35 kg de triéthylamine par 35 kg de pyridine on obtient le 3α,7α-diacétoxy-12α-hydroxy-5β-cholanate de méthyle ayant le même dégré de pureté et avec le même rendement.
    • Etape (b) Oxydation d'un composé (I) en derivé 12-oxo (II) Exemple 3
  • A une solution de 17 kg de 3α,7α-diacétoxy-12α-hydroxy-5β-cholanate de méthyle et 1,04 kg de bromure de sodium dans 46 kg d'acétate d'éthyle, 3,6 kg d'acide acétique et 3,4 kg d'eau, refroidie à -10°C-0°C, on ajoute en 5 heures 18,48 l d'une solution à 14,9 % poids/volume d'hypochlorite de sodium. On laisse le mélange réactionnel 16 heures à la même température, puis on ajoute 17 kg d'une solution de sulfite de sodium à 10% et on chauffe à 40°C. On élimine la phase aqueuse, on lave à une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité, et on ajoute 1,1 volumes d'eau par volume de 3α,7α-diacétoxy-12α-hydroxy-5β-cholanate de méthyle. On distille à 100°C, et on refroidit la suspension à une température inférieure à 50°C. On y ajoute 3,1 volumes d'acetone et on chauffe au reflux pendant une heure jusqu'à l'obtention d'une solution. On refroidit et on laisse cristalliser. On abaisse la température jusqu'à 0-5°C pendant 4 heures et on centrifuge en lavant le produit cristallisé avec un mélange glacé eau-acétone 1:1. On obtient 15,57 kg de 3α,7α-diacétoxy-12-oxo-5β-cholanate de méthyle ayant un titre supérieur à 99% par rapport à un échantillon authentique. On peut aussi, après neutralisation de la solution du produit dans l'acétate d'éthyle, évaporer le solvant sur un bain d'eau, refroidir et filtrer en obtenant le3α,7α-diacétoxy-12-oxo-5β-cholanate de méthyle avec un rendement quantitatif.
    • Exemple 4
  • On opère comme décrit ci-dessus jusqu'à la cristallisation du 3α,7α-diacétoxy-12-oxo-5β-cholanate de méthyle, puis on ajoute 4 équivalents d'hydroxyde de sodium à 40% et on chauffe au reflux jusqu'à ce que la saponification soit complète. Par acidification avec de l'acide chlorhydrique, on obtient l'acide 3α,7α-dihydroxy-12-oxo-5β-cholanique ayant un titre supérieur à 99% par rapport à un échantillon authentique.
    • Etape (c) Réduction d'un composé (II) en acide chénodésoxy-cholique Exemple 5
  • A un mélange de 40 g d'acide 3α,7α-dihydroxy-12-oxo-5β-cholanique, 80 ml de METHYL CELLOSOLVE et 17 ml d'eau, on ajoute 40 g d'hydroxyde de potassium à 85% et, ensuite, 13 ml d'hydrazine à 80%. On porte la température à 110°C et on continue le chauffage à la même température pendant 4 heures. Ensuite, on distille le mélange réactionnel jusqu'à la température de 135-138°C et on le laisse à la même température pendant 8 heures. On refroidit, on ajoute 120 ml d'eau, puis on verse la solution dans 160 ml d'eau contenant 40 ml d'acide sulfurique 50 B à une température inférieure à 20°C en ajustant le pH à environ 2. On filtre et on lave jusqu'à neutralité. On obtient ainsi 40 g d'acide chénodésoxycholique pur ayant un titre de 86,5 %, les impuretés majeures étant l'eau et le sulfate de potassium. La quantité d'acide lithocholique, évaluée par chromatographie sur couche mince est << 0.05%
    • Exemple 6
  • On chauffe un mélange de 50g d'ester méthylique de l'acide 3α,7α-diacétoxy-12-oxo-5β-cholanique, 250 ml d'alcool n-butylique et 25 g d'hydrate d'hydrazine à 80% à 103°C et on continue le chauffage à la même température pendant 2 heures. Ensuite on distille le mélange réactionnel jusqu'à la température de 117-122°C, on ajoute 50 g d'hydroxyde de potassium à 88% et on distille le mélange réactionnel jusqu'à la température de 138-142°C. On continue le chauffage à la même température pendant 24 heures. On refroidit, on ajoute 200 ml d'eau, on distille le mélange jusqu'à l'élimination totale de l'alcool n-butylique, on refroidit, on ajoute 130 ml d'eau et d'acide formique à 60% jusqu'à pH 7-8, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et d'acide formique jusqu'à pH 4-5. On separe la phase organique qui est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité, on separe la phase organique; le produit est extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.
    La phase aqueuse est séparée et on distille jusqu'à l'élimination totale de l'acétate d'éthyle.
    On refroidit et on verse la solution dans une quantité d'acide sulfurique 20% pour obtenir un pH final d'environ 2, on filtre et on lave jusqu'à neutralité. On obtient ainsi 36,8 g d'acide chénodésoxycholique pur ayant un titre de 97,2%, l'impureté majeure étant l'eau.
    • Exemple 7
  • On opère substantiellement comme décrit dans l'exemple 6 en utilisant le méthyl cellosolve au lieu de l'alcool n-butylique. On chauffe pendant 10 heures au lieu de 24 et on isole l'acide chénodésoxycholique selon la méthode décrite dans l'exemple 5. On obtient 38,1 g d'acide chénodésoxycholique pur ayant un titre de 98,5%, l'impureté majeure étant l'eau.

Claims (11)

  1. Procédé de préparation de l'acide chénodésoxycholique se déroulant selon les étapes suivantes :
    - étape (a) : 3,7-diacétylation du cholate de méthyle, éthyle ou n-propyle pour obtenir l'ester correspondant de formule (I)
    Figure imgb0019
     dans laquelle R est méthyle, éthyle, ou n-propyle,
    - étape (b) : oxydation d'un composé de formule (I) en dérivé 12-oxo de formule (II)
    Figure imgb0020
     dans laquelle R' et R'' représentent l'hydrogène ou bien R" représente un groupe acétyle et R' a la même signification que R ci-dessus, et
    - étape (c) : réduction d'un composé de formule (II) en acide chénodésoxycholique de formule (III)
    Figure imgb0021
     caractérisé en ce que :
    (a) : on prépare un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus en traitant un ester de l'acide cholique de formule (VI)
    Figure imgb0022
     dans laquelle R est tel que défini ci-dessus avec une quantité stoechiométrique d'anhydride acétique dans un solvant organique en présence d'une quantité catalytique d'un composé de formule (VII)
    Figure imgb0023
     dans laquelle Y' et Y'' représentent indépendamment un groupe (C₁-C₄) alkyle ou bien, ensemble, forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino et Z représente un atome d'azote ou un groupe
    Figure imgb0024
    , et d'une amine tertiaire en quantité inférieure à une mole d'amine par mole de produit de départ;
    (b) : on oxyde un composé de formule (I) en dérivé 12-oxo de formule (II) en ajoutant lentement un hypochlorite alcalin à une solution de 12α-hydroxycholanate de formule (I) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et d'acide acétique en quantité stoechiométrique, en présence d'un bromure alcalin, à une température inférieure à 40°C et en saponifiant éventuellement le produit ainsi obtenu pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle R' et R'' sont l'hydrogène;
    (c) : on réduit un composé de formule (II) en acide chénodésoxycholique (III) en traitant ledit composé de formule (II) dans laquelle R' et R'' sont tels que définis ci-dessus avec de l'hydrazine et une base minérale dans un mélange formé par de l'eau et un solvant organique hydroxylé ayant un point d'ébullition à pression ambiante supérieur à 100°C et formant un azéotrope avec l'eau, à une température de 85-110°C, puis on distille l'eau et une partie du solvant en augmentant la température du mélange réactionnel jusqu'à 115-145°C et on laisse se terminer la réaction à cette température.
  2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme composé de départ dans l'étape (a) on utilise un cholate de méthyle, d'éthyle ou de n-propyle qui contient 5 à 30% de l'alcool estérifiant et qu'on élimine ledit alcool par dissolution dans un mélange formé par un solvant organique ayant un point d'ébullition à la pression ambiante supérieur à 100°C et de l'eau et par élimination d'abord de l'eau et ensuite, azéotropiquement, du mélange solvant/eau.
  3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que comme produit de départ dans l'étape (a) on utilise le cholate de méthyle et comme solvant organique le toluène.
  4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans l'étape (a) on utilise comme catalyseur la 4-diméthylaminopyridine.
  5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 4, caractérisé en ce que l'étape (a) est conduite dans un mélange toluène/acétone, ou dans l'acétate d'éthyle.
  6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape (b) on utilise le 3α,7α-diacétoxy-12α-hydroxy-5β-cholanate de méthyle en tant que produit de départ.
  7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que dans l'étape (b) le bromure alcalin est utilisé à raison de 0,30 - 1, 15 mole par mole d'hydroxycholanate de départ.
  8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que dans l'étape (b) on utilise l'hypochlorite de sodium et le bromure de sodium.
  9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape (c) l'eau est présente dans le mélange réactionnel dans une quantité de 10 à 30% en volume par rapport au solvant organique hydroxylé.
  10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que dans l'étape (c) on utilise le 2-méthoxyéthanol ou le 1-butanol en tant que solvant organique hydroxylé.
  11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, caractérisé en ce que dans l'étape (c) on utilise l'acide 3α, 7α-dihydroxy-12-oxo-5 β-cholanique libre en tant que produit de départ.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017207648A1 (fr) 2016-05-31 2017-12-07 Bionice, S.L.U Procédés et intermédiaires pour la préparation d'acide obéticholique et de dérivés de celui-ci
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2105500A1 (fr) 2008-03-26 2009-09-30 Pharmazell GmbH Nouveaux 12alpha-hydroxystéroïd-déhydrogénases, leur fabrication et leur utilisation
CN101215311B (zh) * 2008-01-10 2010-10-27 辽宁百隆生物工程有限公司 用含量86%的鹅去氧胆酸生产熊去氧胆酸的生产方法
EP2333101A1 (fr) 2009-12-11 2011-06-15 PharmaZell GmbH Système de régénération de cofacteur NAD(P)+ et ses applications
CN102060902A (zh) * 2011-01-21 2011-05-18 郑州大学 一种鹅去氧胆酸的合成方法
ITMI20110534A1 (it) 2011-03-31 2012-10-01 Prodotti Chimici Alimentari "nuovo processo per l'ossidazione selettiva di acidi biliari, loro sali o derivati"

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4360470A (en) * 1980-10-22 1982-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process and intermediates for the synthesis of Vitamin D3 metabolites and chenodeoxycholic acid
IT1137459B (it) * 1981-04-14 1986-09-10 Erregierre Spa Prodesso per la preparazione di acido ursodeossicolico ad alta purezza
IT1167478B (it) * 1981-07-24 1987-05-13 Carlo Scolastico Derivati dell'acido ursodesossicolico
FR2511007A1 (fr) * 1981-08-07 1983-02-11 Roussel Uclaf Procede de preparation de l'acide ursodesoxycholique a partir de l'acide 3a, 7b, 12a-trihydroxycholanique et produit intermediaire utilises
JPS5842878B2 (ja) * 1981-12-02 1983-09-22 名糖産業株式会社 １２−オキソコラン酸トシルヒドラゾン化合物、その製法ならびに利用
JPS58155098A (ja) * 1982-03-09 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd 微生物によるウルソデオキシコ−ル酸の製造法
IT1204429B (it) * 1986-01-09 1989-03-01 Blaschim Spa Riduzione stereoselettiva in acidi biliari

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017207648A1 (fr) 2016-05-31 2017-12-07 Bionice, S.L.U Procédés et intermédiaires pour la préparation d'acide obéticholique et de dérivés de celui-ci
EP3431486A1 (fr) 2017-07-18 2019-01-23 Bionice, S.L.U. Procédé et intermédiaires de synthèse de l'acide obéticholique et leurs dérivés
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