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T.a présente'invention est ,relative à dès perfectionnements à des c'omposés organiques et plus spécialement aux 6-méthyl 3-oxo-' A 1'-stér9ïdes'.' '- :, : : - ¯,' . : .' . , Un but. de la présente'.invention est de procurer un nouveau procédé de conversion de3-oxô- 1-stérodes ayant la formule générale I ci-après en 5c( -hydroxy-.6 -mëthyl-3-oxo-sté-
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roides ayant la formule générale V ci-après et ensuite én 6-mé-
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thyl-3-oxq- A ''-stéroïdes ayant la formule générale VI, qui sont
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des produits de valeur en ce qui concerne leurs propriétés biolo giques ou comme intermédiaires dans la préparation de composés ayant des propriétés biologiques utiles.
En particulier, les
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5Cv -hydroxy-6 {3 -méthyl-3-oxo-stéroides et 6-méthyi-3-oxo- Ô- stéroïdes suivants, ayant les formules générales V et VI sont in téressants du fait de leurs propriétés biologiques ou comme intermédiaires dans la préparation de composés ayant des propriétés biologiques utiles.
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La 5 .1(, ,17 -dihydroxy-6 , ,17 eL -diméthylandrostan- 3-one est intéressante comme intermédiaire dans la préparation de 17 j3 -hydroxy-6 , l'7 OC -diméthylandrost.-l.-én-3-one . Celle-ci est intéressante du fait de son rapport anabolique/androgène plus favorable par rapport au propionate de testostérone (pour les animaux).
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La 17 -acétoxy-5 OG -hydroxy-6f3-méthylandrostan-3-one est intéressante comme intermédiaire dans la préparation de 6 /U méthyltestostérone et de 6 ,-méthyltestostérone. Les 6 - et 6 ±L-méthyltestostéronoemontrent un rapport anabolique/androgène plus favorable par rapport au propionate de testostérone (animaux La 5 .-hydroxy-b -méthylalloprégnane-3,0-âione est intéressante comme intermédiaire dans la préparation de 6 6L - et 6 e-méthylprogestérones. La 6 -mëthylprogestérone est de valeu comme agent progestationnel (pour les animaux) et comme intermédiaire dans la préparation de 6 d-méthyiprogestérone. La 6 ce - méthylprogestérone est de valeur comme agent progestationnel plus puissant que la progestérone (pour lee animaux).
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La 5 a -hydroxy-6 -méthylcholestan-3-orre est de valeur comme intermédiaire dans la préparation de 6 p( -méthylcl101est-I.- èn-3-one. Celle-ci est intéressante du fait de sa propriété d'altérer le niveau de cholestérol du sang.
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La 5 o(.,17 -dihydroxy-17 0( -éthinyl-6 f3 -méthylandros . tan-3-one est de valeur comme intermédiaire dans la préparation de 6 oL -méthyléthistérone. Celle-ci est intéressante car on a trouvé par des essais cliniques quelle est un agent progesta-
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tionnel buccal plus'puissant que ltéthistérone.
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La 5 0(- )Il .-dihydroxy-6 J3-méthylallOprégnane-3,20dione, la Il et -hydroxy-6 -méthyl-pro7estérone, la 5 ,11 13 17 ,1-tétrahydroxy-6 /J -méthylalloprégnane.-3,2(7-dione et la 6 ss -méthylhydrocortisone sont de valeur comme intermédiaires dans la préparation de 6-méthyl corticoïdes, tels que, par exem-
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ple, la 1-hydro-6 -méthylhydrocortisone qui est un glucocorti- colde puissant.
Suivant la présente invention, on prévoit un procédé de
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préparation de 6-méthyi-3-oxo- à4-stéroides ayant la formule générale VI ci-après en partant d'un 3,3éthyiènedioxy- ±15- stéroïde ayant la formule générale
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Ce procédé comprenant la conversion du 3,3-éthylènedioxy- #- stéroïde en un 5Ó, 6 Ó-époxyde ayant la formule générale
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la réaction du 5Ó ,6Ó -époxyde avec un réactif organo-métalli-
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que méthylé pour former un 3,3-substitué 5% -hydroxy-6 -mé- thyl stéroïde ayant la formule générale
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la régénération du groupe 3-oxo en partant du 3,3-substitué
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5 0(. -hydroxy-6 f:
> -méthyl' stéroïde pour former un 5 c, -hydroxy- 6 {b-méthyl-3-oxo-stéroïde ayant la formule générale
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et la conversion du 5 .-hydroxy-6 lâ-méthyl-3-oxo-stérolde en le 6-méthyl-3-oxo- à4-stéroiâe ayant la formule, générale
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Le 3,'3-éthylènedioxy- -stéroide peut être préparé en partant du 3-oxo- #4-stéroêde correspondant ayant la formule générale
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par réaction du 3-oxo- #4-stéroYde avec un agent cétalisant par toute méthode convenable connue des spécialistes.en ce domaine.
Ltagent cétalisant peut dériver d'un Ó-ss-glycol aliphatique ou alicyclique contenant entre 2 et 8 atomes de carbone ou d'un Ó -glycol aliphatique contenant entre 3 et 9 atomes de carbone. C'est ainsi, par exemple, qu'une conversion du 3-oxo-
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.4 4-stéroïde (I) en 3,3-cétal- 5-stérode (cf.II) peut être réalisée en traitant le composé (I) avec du glycol éthylénique
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en présence d'un catalyseur acide, tel que de l'acide toluene p-sulfonique.
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Une e'ohversion du 3,3-e,hylènedioxy- L% 5-stéroïde (IÏ) enle 5 Ó ,6Ó -époxyde peut être. convenablement réalisée en fai-
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sant réagir le A 5-stéro!de avec un peracide organique, tel que de l'acide perphtalique ou perbenzo5:que.
En général, on obtiendra un mélange de 5 a , 6 - et 5 , 6 -époxydes, à partir des- @ quels 1' Ó -époxyde requis peut être isolé par des processus standards, tels que, par exemple, une cristallisation fractionnée ou une chromatographie sur de l'alumine.
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Une conversion du 3,3'-substitué 5 ç:(, -6 .-époxy stéro5:de (III) en le 3,3-substi.iué 5 -hydroxy-6! -méthyl stéroïde (IV) peut être convenablement réalisée en utilisant le réactif de Grignard, halogénure de méthyl magnésium. La réaction est mise en oeuvre d'une manière bien connue aux spécialistes en ce demain- ne. Il est recommandable, cependant, de maintenir la température de la réaction dans le voisinage de la température ambiante.
Une régénération du 3-oxo-stéroïde (V) en partant du
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3,3-substitué 5 -hydroxy-6 fi -méthyl stéroïde (IV) peut être réalisée par des méthodes appropriées au substituant en 3 et bien connue des spécialistes. C'est ainsi', par exemple, que le
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groupe 3,3-éthylènedioxy peut être'enlevé et le groupe 3-oxo peut être régénéré pour produire le :5. '-hydroxy-6 ' -rnéthyl-3- oxo stéroïde (V) par. un traitement soigneux avec un acide dilué dans un solvant, tel que, par exemple de-1'.acide 'acétique.
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Une conversion du 5 # -hYd:;'XY--'6, -méthyl-3-oxo-stéroide ( Jj en le 6-.méthyl-3-oxo-- ¯''-stéroide (VI) peut être réalisée en utilisant des réactifs capables d'éliminer les éléments d'eau, soit du composé 5 Ó-hydroxy lui-même, soit d'un dérivé du composé 5 Ó-hydroxy, dont le groupe 3-oxo a été condensé avec un réactif carbonylé qui est une hydrazine substituée et est obtenu comme décrit ci-après.
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Leséactifs employés pour réaliser la'déshydratation du composé 5 Ó -hydroxy (V) peuvent être, par exemple, des agents déshydratants alcalins, tels que les alcoolates d'aluminium, sous les conditions expérimentales de l'oxydation d'Uppenauer, ou peuvent être aussi des solutions alcooliques aqueuses très diluées d'un hydrate ou d'un carbonate de métal alcalin. Des agents déshydratants acides peuvent également être utilisés, par exemple, du chlorure de thionyle dans de la pyridine, de l'acide chlorhydrique dans un solvant organique, tel que du chloroforme, et des solutions très diluées d'acide chlorhydrique dans un alcool aliphatique inférieur sous les conditions de reflux.
Ou bien, le 5Ó -hydroxy- 6ss -méthyl-3-oxo-stéroïde (V) peut être condensé avec un réactif carbonylé qui est un hydrogène substitué, telle que le semicarbazide ou un réactif de Girard, et l'hydrazone résultante chauffée avec une solution organique contenant des ions hydrogène, tels que provenant, par exemple, d'acide acétique ou d'acide chlorhydrique très dilué, dans un alcool aliphatique inférieur; une déhydratation se produit alors facilement pour donner le dérivé d'hydrazone du 6-méthyl-3-oxo- A 4-stéroïde, à partir duquel le 3-oxo-stéroïde (VI) libre peut être régénéré par des méthodes standards bien connues aux spécialistes en ce domaine.
Le produit de la déshydratation du 5Ó -hydroxy-6ssméthyl-3-oxo stéroïde (V) par les méthodes-décrites ci-avant peut consister en les 6ss -méthyl- ou 6Ó -méthyl-3-oxo-# 4-stéroïdes (VI) ou un mélange de ceux-ci suivant la nature du cétoalcool et le procédé de déshydratation employé. Dans les cas où le 6ss -méthyl-3-oxo- 4-stéroïde (VI) est obtenu, il peut être ensuite converti en le 6Ó -méthyl-3-oxo- # 4-stéroïde (VI) par isomérisation avec des réactifs acides ou alcalins.
Le procédé de l'invention peut être appliqué à une série
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de 3-oxo- ,4-stérodes..;En 'particulier, le procédé de l'invention peut' être appliatzé: aux-=3-oxo-.x-stêroï:des de ta série de l'androstane et duprégnane, peuvent dé plus être 'substitués par de l'éthginyle, par exemple en CI?' de l'hydroxyle par exemple en C11' CI? et C21' et des groupes oxo, par exemple en CI? et C20, La présence de ces groupes supplémentaires n'entrave en rien l'application de l'invention, connue le verront les spécialistes en ce domaine.
On peut mentionner, cependant, que les groupes oxo qui peuvent réagir avec le réactif.organo-métallique, devraient en général être convenablement protégés, par exemple par une formation de cétal, avant réaction avec le réactif
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organo-mëtallique:méthylé, et ensuite régénéré. On peut s'atten- dre à ce que les 'groupes acyloxy présents dans le composé III subissent une conversion en groupes hydroxyles libres durant cette phase du procédé, ce dont tiendront compte les spécialistes en ce domaine.
Ci-après est donnée, à titre d'exemple, une description de méthodes de mise en peuvre de l'invention.
EXEMPLE l
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17 {)-HVdroxy-6 <3( .17 -diméthylandrost-lF-èn-3-one (VII; R = OH; R' = 1-le)
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y , -XCéto, -étr lènediox -ï7 -méthylandrost-5 -ène (cf.II)- Du 17 -acétoxy-l7 c,-méthylandrost-k-èn-3-one (cf.I) (13-gr) dans du benzène (300 ml) et du glycol éthylénique (20 ml) était libéré des traces d'humidité en enlevant par distilla= tion quelques millilitres de solvant et est ensuite traité avec
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de l'acide toluène p-sulfonique monohydraté (300 mgr) sous reflu: pendant 4 heures .et demie avec enlèvement continu d'eau formée dans la réaction, grâce à un appareil Dean-Stark.
La solution de benzène résiduaire était lavée avec une solution de bicarbona te de soude et avec de l'eau,puis séchée et le solvant était enlevé. Le .résidu cristallin jaune était purifié en partant de
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pyridine/méthanol (1/50) pour produire le 17 r" -acéto.xy-3t3'- éthylènedioxy-l'7 -méthyJ.androst-5-ène, en aiguilles, ayant un point.de'-fusion de 179 à ICI OC et un fo(,]23 de -35 (ci 0,77 dans du chloroforme).-
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17 -Acéto -éth lèr.edioh - 6 é o -1 -méth rlan-- d drostane (cf.III). Le composé ci-avant (19,3 gr) dans du chlorof( me'(200 ml) était traité avec de l'acide monoperphtalique (13,6 gr) dans de l'éther (340 ml).
Après repos pendant une nuit à 0 C, le mélange était dilué avec un volume égal d'éther, et la solution était lavée avec du ca@@@sonate de potassium aqueux et de l'eau jusqu'à neutralité, puis séchée. Le résidu laissé lors de l'enlèvement du solvant était cristallisé à partir d'acétone/
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pyridine (100/1) pour produire du 17 it3-acétoxv-3.3-éthylènedioxy-5 p6,6 oG-époxv-17 oC-méthylandrost8ne sous forme de parallè-- 23 logrammes plats; , point de fusion de 2020 à 203 C; 23- 67 (c: 1,03 dans du chloroforme).
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5 0(.,17 -dihvdro 1'7 oC...diméthvlandros'të.n -3-one (cf.V).
M-6 P, G(-dir:,ét .
A une solution éthérée d'iodure de méthyl rtiagnésium (préparé à partir de tournures de magnésium (5,4 gr) et d'ioaure de mé-chyle (15 ml) j, on ajoutait du 17 t.-ac- toxy-3, 3-écYylëneâioxy-5 c( 6 Ó-époxy-17 oC-méthyl androstane (8,7 gr) dans du benzène
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( 3CU ml) et de l'éther ( 1GC ml). Après agitation à la teupéra- ture ambiante pendant 5 heures, le mélange était laissé à la tem-
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pérature ambiante pendant 2 jours et àier;1¯, reiroi ai dans de la n
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glace et débmposé par addition de chlorure d'art!monium aqueux.
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Le produit était isolé avec de,7:téther et purifié en partant dual cide acétique aqueux (avec une régénération concomitante du groupe 3-oxo ) pour produire de la, 5 17 -dihydroxy-.6 ,17 0 .. diméthylandrostan -3-one en plaques ; de fusion : 253 C; [Ó]25 [Ó]D- 28 (c:0,4 dans du-chloroforme).
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17¯ hydroxy-6 G ,17 OC -dîmétnlandro st -ip-èn-3 -one Le produit ci-avant f2,12 gr) dans de l'éthanol (140 ml) était chauffé sous reflux avec:de l'acide chlorhydrique concentré (0,35 ml) pendant 30 'minutes. Après dilution avec de l'eau (1 litre), le mélange était laissé pendant une nuit à 0 C et les cris-, taux précipités étaient recueillis et purifiés à partir d'acéto-
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ne/hexane .
La '17 3 -hydroxy-6 . Ù 17 C -diméthylandrost-4-èn-3one formait des-prismes ayant un point de fusion de 136 à 137 ( et un LA 26 de. +. '66 (c: 0,88 dans du'chloroforme).
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La'conversion de la 5C6 ,17ï.-dihydroxy-6 ,17oC -diméthylandrostan-3-one en-17 -hydroxy-6 C ,17 et; -diméthylandrostan-lr- èn-3-one était également réalisée comme suit : De la .5 ct 17 ft -dihYdrO-6 f3 1706 -diméthylandrostan'r 3-one (1,1 gr) était ajoutée à du chlohydrate de semicarbazide (830 mgr) et de l'acétate de sodium anhydre (660 mgr) dans du méthanol (55 ml) et le mélange était bouilli sous reflux pendant 90 minutes.
Après évaporation jusqu'à la moitié de la masse, le mélange était versé dans de l'eau et la semicarbazone précipitée était recueillie.
La semicarbazone brute ci-avant (910 mgr) dans de l'éthanol (45 ml) était chauffée avec de l'acide acétique glacial (5ml) sous reflux pendant deux heures et demie. Lors d'un déversement dans de l'eau, la semicarbazone brute de 17ss -hydroxy
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6 ,17 -diméthylandrost-4-èn-3-one se séparait. Elle était
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dissoute dans de l'acide acétique glacial (20 ml) et la solution
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était traitée avec du p=hyd.roxy-benzaldéhyde (3,2 gr)-dans de l'eau (12 ml).L'air se trouvant dans l'appareil était déplacé par du CO2 et le mélange était laissé à la température ambiante pendant 24 heures.
Le produit était isolé avec de l'éther et, lors d'une purification à l'acétone/hexane, il produisait de la
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17 -h,,rdroxy-6 , ,17 -dixnéthylandrost.lèn.-3-one, identique à un échantillon préparé comme décrit ci-avant.
EXEMPLE 2
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Acétate de 6 méthyltestostérone et 6'(- -méthyltestostérone.
Du 3,â-éthylènedioxv-5 OC 6 OC-époxyandrostan- -ol (cf.III). Du 3,3-éthylènedioxyandrost-5-èn-17 -ol (1è,8 gr) (cf.II) dans du chloroforme (60 ml) était traité avec de l'acide monoperphtalique (4 gr) dans de l'éther (46 ml) pendant 12 heu-
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res à 0 C, pour produire du .3-.éthylènedioxY-5 , cC'-époxyandrostan-17 /-'-ol en aiguilles plates (en partant d'acétone contenant une trace de pyridine); point de fusion : 199 à 200 C; [Ó[D21- 68,5 (c: 0,51F dans du chloroforme).
D
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Du -éth lènedio -6 -méth ?androstane- 1 diol (cf.IV), préparé en partant de 3,3-éthylènedioxy-5 CÉ ,6 Cé - époxyandrostan-17 P-ol en utilisant de l'iodure de méthyl ma- gnésium comme décrit à l'exemple 41, formait des prismes (contenant du méthanol de cristallisation); point de fusion : 103 C
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(transsudation à 93 (%); [c{,) 26 - 28 (c: 0,72 dans du chloro-
D forme), après cristallisation avec du méthanol/pyridine (50/1).
L'acétylation avec ae l'anhydride acétique/pyridine pendant 1 heure à 100 C donnait l'acétate en fines aiguilles;
22
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point de fusion : 169 à iJ0 C; rot ]22 - 30 (c: 0,99 dans du chloroforme). D
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17 -acétox - -droxy-6 /$-méthylandrostan-3-one (ci. V)
Le produit ci-avant (cf.IV) (1 gr) dans de l'acide acétique était traité avec quelques gouttes d'eau et la solution était chauffée au bain-marie bouillant pendant 40 minutes. Après dilution avec de l'eau et repos pendant une nuit,'les solides précipités étaient recueillis, séchés, acétylés (20 ml Ac2O/pyri-
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dine; 1/1) et purifiés avec de l'éthanol.
Le 1 -ac6toxy-5 hy roxv-6 ;m6tl -vlandrostan-3-one formait des prismes hexàgo- ' 58 vaux d'un point de fusion de 216 à 217'01 }oCj - 11 (c:. ut
D dansduchloroforme).
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Acétate dé 6 L3-méthvltestostérone (VII; R = OAc; RI'= H)
Le composé ci-avant (200 mgr) dans de la pyridine sèche 2,5ml) était traité en des.sous de 0 C avec du¯ chlorure de thionyle (0,12.ml) ajouté goutte à goutte avec agitation. Après une nouvelle période de 10 minutes, le mélange était précipité avec de l'eau (20 ml) et les solides séparés étaient recueillis, bien lavés avec de l'eau et purifiés à partir d'éthanol aqueux.
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L'acétate de 6 -méthyltestostêrone formait des cristaux; point de fusion : 157 à 1580u; fou 27 + 49 ' (c: 0,65 dans du chloro-
D forme).
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6 i4µ-Î"iéthyltestostéronç (VII; R = OH; R' = H ) . Le produit ci- avant (100 mgr) dans du méthanol (36 ml) était chauffé avec de l'hydrate de potassium (400 mgr) sous reflùx dans un 'courant d'azote'pendant 20 heures. Après dilution avec de l'eau et acidification.'avec de l'acide acétique, le produit était extrait avec de l'éther. L'enlèvement.de l'éther laissait un résidu cistallin qui-'était purifié à partir d'éthanol pour donner de la 26
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6 .-méthyltestostérone; point de fusion : 151F à- 155 C;
D 90 (c: 0,34 dans du chloroforme).
De la 6Ó -méthyltestostérone était similairement ob-
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tenue par chauffage d'acétate de 6 il -.méthyltestostérone avec une solution aqueuse/alcoolique de carbonate de potassium.
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EXEMPLE 3
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6 - et 6 Iéthylproestérones Du 0 20-biséth' lènëdio l,6 -cC -épQxyalloprégnane était préparé'en "partant de biséthylènediôxy prégn-5-ène et formait des lames ténues; point de fusion : 186 à 187 C; [Ó]20- 51 (c: 0,73 dans du chloroforme), après cristalli-
D sation en partant d'acétone/hexane.
EMI12.2
Du ,, 3 LO, 0-biséthylànediox.h-5 -.ydrox - -méthyl- alloprégnane était préparé en traitant le produit ci-avant avec de l'iodure de méthyl magnésium et formait des proies; point de 28 fusion : 136 C; 23,5 (c: 0,48 dans du chloroforme)
D après cristallisation en partant de méthanol/pyridine (50/1).
EMI12.3
De la' 5 -hdroxY-6 -mëth. Zallopré;nane-3 L'2U-dione (cf.V) préparée par hydrolyse du produit précédent avec de l'acide acétique aqueux pendant 50 minutes à [Ó]4- se séparait de l'éthanol aqueux en aiguilles plates ; de fusion ; 100 C à
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250 C (décomposition); [Ç(-] ,30 a- 73 (c: 0,49 dans du chlorofor-
D me).
EMI12.5
La 6 , -méthylroestérone préparée par déshydratation du composé ci-avant avec du chlorure de thionyle dans de la pyridine formait des aiguilles plates; point de fusion : 166 G;
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14 24 1430 ( c : 1, 008 dans -du chloroforme).
Riéthylprogestérone (VII; R"= C#'le; R' H ) a) Le produit précédent {b00'mr)-dns,du méthanol (25ml) était chauffé avec de l'hydrate de potassium (500 mgr) dans de l'eau (5ml) sous reflux dans un courant d'azote pendant 16 heures. Le produit était isolé avec del'éther et produisait de la 6 @- méthylprogestérone sous forme d'aiguilles floconneuses ; point de fusion : 122 à 123 C; [[alpha]]27D + 177 (c:
1,05 dans du chloro- forme) après cristallisation en partant de mézhanol aqueux.
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b) Une solution de 5 -hydroxy-6 -méthylalloprégnane-3,20-
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dione (500 mgr) dans d.e, l'éthanol (40ml) était traitée avec 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré, et le mélange était
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soumis'.à'reflux pendant 30 minutes.
Une concentration de la solution, suivie par addition d'eau et refroidissement, donnait de la 6 '-méthylprogestérone, d'un point de fusion : 121=à 12300 après recristallisation à partir de méthanol aqueux, EXEMPLE 4
EMI13.2
6 -Tléthlcholest-tén3-one (VII; R = C8H17; R' = H) ,,-éthylènedioxy5 . 6 -épox.Ycholestane (cf.III) Du 3,3-éthylènedioxycholest-5-ène (15 gr) dans du chloroforme (140 ml) était traité avec de l'acide monoperphtalique (10 gr) dans une solution éthérée (140 ml). Le mélange était laissé au repos à 0 C pendant 4 jours et demi, un volume égal d'éther était ajouté et la solution était lavée avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et,de lteau, et séchée sur du sulfate de sodium.
Après enlèvement du solvant, le résidu était fractionné à partir de méthanol chaud (500 ml) pour donner du 3,3-éthylè-
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nedioxY-5 06 6 0(, -époxycholestane en lames= soyeuses; point de fusion: 1181 à 12010; s 5 - 33 (c: 0,87 dans du chloroforme).
3 ,3-Ethylèneàioxy'5 -h drox -6 -méthylcholestane (cf.IV). Le composé ci-avant (1 gr) dans de l'éther (45 ml) était traité avec une solution éthérée d'iodure de méthyl magnésium ( préparé en partant de tournures de magnésium (600 mgr) et dtiodure de méthyle (3,5 gr) ). Après agitation à la température ambiante pendant 5 heures et repos pendant une nuit, le.mélange était décomposé avec une solution de chlorure d'ammonium, et le produit était isolé avec de l'éther. Une purification donnait
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des aiguilles de 3 éthylènedioxy- -hydroxv-6 f3 -méthylcholestane; point de fusion : 86 à 87 C; 1063 24 -1.,So ('c."0>83
D dans du dioxane) à partir de -méthanol--froid.
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De la -hydroxY-6 I- -méthylcholestan-3-one ( cf.V) préparée par dissolution du composé ci-avant (158 mgr) dans du méthanol et évaporation de la.;olution jusqu'à ce qu'une cris- tallisation commence formait des plaques; point de fusion : 228 à 229 C (décomposition);[Ó]24 +18,7 (c:0,51 dans du D dioxane) après purification à partir de méthanol.
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6 oC -Méthvlcholest--èn-3-one (VII; R = CgHI7; Rut = H) Le produit précédent (2 gr) dans de l'éthanol (150 ml) était traité avec de l'acide chlorhydrique concentré (3 gouttes) et le mélange était chauffé sous reflux pendant 30 minutes. Après concentration jusqu'à une masse faible, on ajoutait de l'eau pour
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amorcer une cristallisation pour donner de la 6 of -méthylcholest 4-èn-3-one en fines aiguilles, d'un point de fusion de 125 à 128 C. Le même produit était obtenu par traitement du composé ciavant dans une solution de chloroforme avec de l'acide chlorhydri que pendant une heure et dmie.
EXEMPLE 5
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6 <?( -Méthyléthistérone (VII; R = OH; R' = C CH) De la 17/3 -acétoxy-17r -éth3.nylandrost-lr-èn-3-one (point de fusion de 164 à 165 U) était traitée avec du glycol éthylénique, du benzène et de l'acide toluène p-sulfonique sous les conditions employées pour la préparation des dérivés 3,3- éthylènedioxy décrits dans les exemples précédents. L'éthylène cétal cyclique résultant (cf.II) était traité avec un léger excès par rapport à la quantité molaire d'acide monoperphtaliqu
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éthéré pour donner un mélange des 5o(--!6o(- et 5 /3 6 -épo- xydes correspondants, qui étaient séparés par fractionnement.
Une réaction entre le 5Ó 60( -époxyde (ef,III) et l'iodure de méthyl magnésium dans de l'éther/benzène à la température ambian-
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te fournissait le 3,3-éthylènedioxy-5 )17/ -dihydroxy- 17 - éthinyl-6 -méthylandrostane (cf.IV) à partir duquel on obte-
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nait la 5 rlvJ 17/3 -dihydroxy-170C -éthinYl-6j3 -méthylandrostan- 3-one (cf.V) par-traitement avec de.l'acide acétique aqueux. Elle formait des aiguilles plates d!un .point de fusion-de 243 à 244 C
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et de [[alpha]]23D - 42 (chloroforme), après cristallisation à par- tir d'éthanol aqueux.
Une solution de la cétone ci-avant (cf.V) (8,5 gr) dans de l'éthanol (250 ml) était traitée avec 6 gouttes d'acide chlorh drique concentré et le mélange était soumis à reflux pendant 30 minutes. Le produit était repris dans.de l'éther (1,5 litre) et la solution était lavée, séchée et concentrée jusqu'à une masse
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faible.
De la 6 -méthyléthistérone fV!I; R = OH;' Rt = C CH) se séparait en cristaux denses .d'un point de fusion de '195 à 197 C.
EXEMPLE 6
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11 .-Hydroxy6 (4-méthylproestérone- (VII'; :,R ,=0(; -OH; R hn ' H)
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De. la .J. -hydroxyprogeséroné était. traitée avec du glycol éthylénique, du benzène- et de' 1.'acide .toluène p-sulfonique sous les conditions employées pour.la préparation des dérivés
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3,3-éthy-lènediôxy décrits, dans les exemples ci-avant.
On obtenait du ,3 U,O-biséthvlènedioxyprën-5-èn-11 -ol, qui se séparait à partir de chlorure de méthylène/acétone sous forme d'un
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Bolide. microcristallin; point de fusion ; 2llpO à .?l7 C; oc - 39 (c: 0,26 dans du chloroforme).
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Du 3,3,G,2U--biséthvlènedioxy¯- .,6'-é o¯ o 11Ó-ol préparéà partir du compsé précédent formant ds pail-
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lettes, d'un point de fusion de 1,,g à 2u1 C et der,;,c) 21 - 650 (c: 0,31 dans du chloroformée après cristallisation à partir d'acétone/hexane.
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Le 5 ,6 -époxyde précédent (3gr) dans un mélange de benzène sec (60 ml) et'd 'éther (100 ml) était ajouté à une solution d'iodure de méthyl magnésium, preparée en partant de magnésium (1,5 gr) et d'iodure de méthyle (3,9 ml) dans de l'éther (20 ml). Le mélange était agité à la température ambiante pendant 6 heures, laissé au repos pendant une nuit, et ensuite versé dans un excès de chlorure d'ammonium aqueux. La couche organique était lavée, séchée et les solvants étaient enlevés. Le résidu dans du méthanol à 90% (60 ml) était traité avec de l'acide oxalique (1 gr) et le mélange était chauffé sous reflux pendant
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30 minutes. Une concentration donnait de la '-',11 -dih¯ydroxy-6 -méthyl-5 --rérnane-3 , 0-dione qui cirstallisait à partir d 'acétate d'éthyle en aiguilles; point de fusion: 2260 à 8 C; t,..
' ,, 3 + . 19 (c: 0,29 dans du chloroforme).
. D
Une solution du composé ci-avant (300 mgr) dans du mé- thanol contenant de l'acide chlorhydrique concentré (0,2 ml) était soumise à reflux pendant 1 heure. Le produit était isolé avec du chlorure de méthylène et cristallisé avec de l'acétone/
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hexane. La ll-hydroxy-6c'-méthylprogestérone se séparait en paillettes; point de fusion : 151 à 153 C ; [[alpha]]23D + 122 (c:
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0,29 dans du chloroforme) ; @max. 241m (log # 4,17) (dans de l'éthanol)
EXEMPLE 7
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6-ré'Ylhydrocortisone (VIII; R =/3 -OH;
R' = H" = OH) De la 3, 3, 0, 20-biséthylènedéioxy-5,, , ,6-époxyprégnan il n ,17.,21-triol (1,6 gr) dans un mélange de tétrahydrofurane
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sec (70 ml) et d'éther (40'ffil) était ajoutée à une solution dvio-. dure de méthyl magnésium,,.préparée en partant de magnésium (1,8 gr), d'iodure de méthyle (7 ml) et d'éther (70 ml). Le mélange était chauffé sous reflux pendant 6 heures, refroidi et traité avec un excès de chlorure d'ammonium aqueux. Le produit était isolé avec du chloroforme et.purifié à partir d'acétone/hexane.
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Le ,0 0-'biséth lènediox -6 /3 -méth 1- '- ré nane-- 11 I ,1',1-tétrol avait un point de fusion de 229 à 232 C et un 06]?3 de -29 (c: 0,83 dans de la pyridine).
D -
Le composé précédent (1,34 gr) dans un mélange de méthanol (72 ml) et d'acide sulfurique dilué (7,2 ml de 8,5% v/v) était chauffé sous reflux pendant 10 minutes. Le produit était isolé avec du-chloroforme et cristallisait à partir d'acétone.
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Le 5c± iio ,.17 ,.1-tétrahydroxy-6, -méthylalloprégnane-3,,203 dione avait un-point de fusion de 224 à ,6 C,- urde + 35 " " . ' "' ,U! D (c: 0,4 dans de.-la pyridine).
Le dicétone saturée ci-avant (200 mgr) dans du méthanol (20 ml) était traitée avec une solution d'hydrate de sodium N/10 (1 ml). Après repos pendant 21.¯heures à la température ambiante, le mélange était acidifié avec de l'aciae chlorhydrique N/10 (1 ml), ensuite dilué avec de leau, et le.produit était isolé avec du chloroforme. Une purification à partir, d'acétone donnait
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de la 6<o( -méthylhydrocortisoned'un point de fusion de 2030 ! 3 C (avec effervescence)... - ....;
Le même composé était obtenu lorsque la dicétone saturée en cause était-déshydratée en la.chauffant sous reflux avec de l'éthanol contenant une trace diacide chlorhydrique sous les conditions décrites à l'exemple 3 (b).
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.